Avanafilis – veiksmingas vaistas erekcijos sutrikimams gydyti tada, kai to reikia

Įvadas

Erekcijos sutrikimai (ES) – tai pastovus arba pa­sikartojantis nesugebėjimas pasiekti ir / arba palaiky­ti pakankamą lytiniam aktui atlikti varpos erekciją (1). Tai viena dažniausių lytinių problemų, su kuria susidu­ria suaugę vyrai. ES priežastys gali būti neurogeninės, psichogeninės arba endokrininės, tačiau patofiziologi­nis mechanizmas visų panašus – nepakankamas kraujo tūris varpos akytkūniuose vykstant erekcijai. ES daž­niau pasitaiko vyresnio amžiaus vyrams, sergantiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, cukriniu dia­betu (CD), hipertenzija, depresija, ir rūkaliams (2–5). Žinoma, kad 40 metų vyrams ES pasitaiko apie 20– 40 proc., o 70 metų vyrams – net 70 proc. atvejų (2).

Pirmo pasirinkimo vaistai šiai problemai gydyti yra fosfodiesterazės 5 inhibitoriai (FDE5I) (6). Esant sek­sualiniam stimului, jie didina kraujo pritekėjimą į var­pos akytkūnius (7–9). Kadangi FDE5I nėra absoliučiai specifiški vien izofermentui FDE5, todėl juos vartojant gali pasireikšti nepageidaujamų reakcijų dėl poveikio kitiems FDE izofermentams (10–12).

Renkantis vaistą, atsižvelgiama į jo specifiškumą, tačiau pasirinkimą taip pat galėtų lemti paciento (taip pat ir partnerės) nuomonė apie vaistą. Vienas svarbiau­sių veiksnių yra laikas iki poveikio pradžios. Vyresnių nei 40 metų vyrų bei moterų apklausos parodė, kad vi­dutinis laikas nuo apsisprendimo pradėti lytinį aktą iki jo įžangos yra 5 min., o nuo įžangos iki lytinio akto pra­džios – 10 min. (13). Vadinasi, daugumai porų nuo ap­sisprendimo iki paties lytinio akto pradžios reikia labai mažai laiko, todėl naudingiau būtų vartoti greitai vei­kiančius FDE5I. Ne mažiau svarbus ir vaisto saugumas.

Avanafilis yra selektyvus ir greitai absorbuojamas vaistas, šiuo metu vienintelis FDE5I, vartojamas likus 15 min. iki lytinio aktyvumo (14–16). In vitro jis pasi­žymėjo didžiausiu selektyvumu ir didesniu afiniškumu FDE5 nei FDE6, taip pat FDE1 ir FDE11, palyginti su sildenafiliu ir tadalafiliu (17, 18). Avanafilio III fazės ty­rimas įrodė, kad avanafilis labiau pagerino erekciją, paly­ginti su placebu. Iš nepageidaujamų reakcijų dažniausiai pasireiškė tik galvos skausmas, karščio pylimas, nosies užgulimas (14, 19–22). Be to, daugiau pacientų, vartoju­sių avanafilį, turėjo sėkmingus lytinius santykius, praėjus 15 min. po vaisto vartojimo, palyginti su placebu (19–21).

2015 metais publikuotas W. J. Hellstromo ir ben­draautorių atliktas tyrimas, kuris inicijuotas siekiant nu­statyti ankstyviausią atsaką į pavartotą avanafilio dozę ir patvirtinti kliniškai reikšmingą gydomąjį atsaką po maždaug 15 min. po vaisto vartojimo vyrams, sergan­tiems sunkaus ar vidutinio sunkumo ES (29).

Tyrimo aprašymas

IV fazės, atsitiktinės imties, dvigubai aklame, pla­cebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo vyresni nei 18 metų vyrai, kurie mažiausiai 6 mėnesius skundėsi ES. Įtraukti galėjo būti tie asmenys, kurie per ne ma­žiau kaip 6 mėnesius nesugebėjo >50 proc. atvejų gana ilgai išlaikyti erekcijos, reikalingos atlikti lytinį aktą nevartojant medikamentų, bent 4 kartus per mėnesį mėgino ne mažiau kaip 4 kartus atlikti lytinį aktą. Da­lyvauti galėjo ir kontroliuojamos eigos CD sergantys asmenys, jei jie atitiko ES kriterijus.

Įtraukimo kriterijus atitikę asmenys pradėjo 4 sa­vaičių trukmės įvadinį laikotarpį, kurio metu nevartojo jokių vaistų, o tik dienyne registravo kiekvieną mėgi­nimą atlikti lytinį aktą. Į atsitiktinę atranką pateko as­menys, kurie per mėnesį užregistravo >4 mėginimus atlikti lytinį aktą ir ≥50 proc. atvejų patyrė nesėkmę išlaikant pakankamą erekciją, reikalingą atlikti lytinį aktą, bei pagal Tarptautinio erekcijos funkcijos indekso (angl. The International Index of Erectile Function – IIEF) klausimyną surinko 5–25 balus.

Šiems pacientams atsitiktine tvarka skirta placebo arba avanafilio po 100 mg arba 200 mg, atsižvelgiant į sergamumą CD ir ES išreikštumą (lengvo pobūdžio ES – 17–25 IIEF klausimyno balai, vidutinio sunkumo ES – 11–16 balų, sunkūs ES – ≤10 balų).

Per 8 savaičių trukmės tyrimą pacientai turėjo išger­ti 1 vaisto dozę prieš lytinį aktą, bet ne dažniau kaip kas 24 val. Jokių maisto ir alkoholio vartojimo apribojimų

nebuvo. Pacientams nurodyta laikmačiu išmatuoti laiką iki lytinio akto pradžios, padrąsinant juos tai atlikti maž­daug po 15 min. po vaisto vartojimo. Laikmatį paleisti rei­kėjo išgėrus vaisto dozę, o sustabdyti – pasiekus erekciją, pakankamą įstumti varpą į makštį. Laikmačio rodmenis reikėjo registruoti dienyne. Gydymo veiksmingumas buvo vertinamas pagal pacientų užpildytus klausimynus apie patirtą pasitenkinimą lytiniu aktu (angl. Sexual Encounter Profile – SEP). Vertinti atsakymai į 2 ir 3 klausimus: „Ar pavyko įstumti varpą į makštį?“ (SEP2), „Ar erekcija truko pakankamai ilgai, kad užbaigtumėte lytinį aktą?“ (SEP3).

Pacientų lytinė funkcija buvo nustatoma tyrimo pra­džioje ir kiekvieno vizito metu pagal pacientų dienynus ir IIEF. Pirmine tyrimo išeitimi buvo kiekvieno pacien­to sėkmingai atliktų lytinių aktų dalis procentais per 8 savaičių gydymo laikotarpį, kai praėjus apie 15 min. po vaisto išgėrimo pavykdavo pasiekti pakankamą erekciją, reikalingą įstumti varpą į makštį ir sėkmingai užbaigti lytinį aktą (SEP3). Sėkmingu lytiniu aktu per nurodytą laiką laikyti atvejai, kai laikmatis būdavo sustabdomas anksčiau nei po 17 min. 59 s nuo vaisto pavartojimo.

Antrinėmis tyrimo išeitimis laikytas trumpiausias laikas po vaisto pavartojimo, kai pasireikšdavo gydo­masis poveikis: buvo vertinami sėkmingai atlikti lyti­niai aktai; pacientų dalis, kuriems pavyko išlaikyti erek­ciją pakankamai ilgai, kad sėkmingai atliktų lytinį aktą (SEP3); bei pacientų dalis, kuriems pavyko įstumti var­pą į makštį (SEP2); taip pat IIEF klausimyno balų po­kyčiai per 8 gydymo savaites.

Rezultatai

Efektyvumas

Iš 440 į atsitiktinę atranką patekusių pacientų (145 placebo grupėje, 147 avanafilio 100 mg ir 148 avanafi­lio 200 mg grupėje) analizei tinkamų buvo 414.

Abiejose avanafilio grupėse pacientai gerokai daž­niau, palyginti su placebo grupe (p<0,001), sėkmingai atliko lytinį aktą per pirmas 15 min. po vaisto išgėri­mo: 100 mg avanafilio grupėje lytinį aktą sėkmingai pavyko atlikti 24,7 proc. vyrų, 200 mg avanafilio – 28,2 proc., o placebo grupėje – 13,8 proc. (1 pav.). Panašiai ir statistiškai reikšmingai daugiau pacientų, gydytų avanafiliu, pavyko atlikti bent vieną sėkmingą lytinį aktą, palyginti su placebu (2 pav.).

200 mg avanafilio grupėje vidutinis sėkmingai už­baigtų lytinių aktų (SEP3) skaičius, tenkantis 1 paci­entui, skyrėsi statistiškai reikšmingai jau po 10 min. po vaisto pavartojimo, o 100 mg avanafilio grupėje – po 12 min. (atitinkamai p=0,033 ir p=0,003) (3 pav.).

Gerokai daugiau pacientų, vartojusių 100 mg arba 200 mg avanafilio, per 8 savaites patyrė erekciją, tinka­mą prasiskverbti į makštį (SEP2), didesnei daliai pacien­tų pavyko ją išlaikyti pakankamai ilgai, kad sėkmingai atliktų lytinį aktą (SEP3), palyginti su placebu (p<0,001).

Jau po 4 savaičių gydymo, taip pat ir tyrimo pabai­goje, avanafilio grupėje, palyginti su placebu, labiau pagerėjo IIEF klausimyno EF domeno rezultatai – iš turinčių vidutinio sunkumo ES pasikeitė į lengvą ES.

Tarp vartojusiųjų 100 mg ir 200 mg avanafilio tiek pirminės, tiek antrinių išeičių dažnis statistiškai reikš­mingai nesiskyrė.

Saugumas

3 dažniausios su gydymu susijusios nepageidau­jamos reakcijos buvo galvos skausmas (3,7 proc.), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (3,2 proc.) ir

nosies gleivinės užburkimas (1,6 proc.). Didžiausias visų su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo 200 mg avanafilio grupėje (27,4 proc.), placebo grupėje jis siekė 21,0 proc., o 100 mg ava­nafilio grupėje – 20,5 proc.

Aptarimas

Šiuo metu FDE5I daugiausia skirstomi remiantis jų saugumo, toleravimo profiliu ir veiksmingumu, kaip antai laikas iki poveikio pradžios ir veikimo trukmė, kuriuos, manoma, lemia farmakokinetinės savybės (17, 23–25).

FDE5I tarpusavyje skiriasi tiek pusinės eliminacijos iš plazmos periodu (t1/2), tiek veikimo trukme, pavyz­džiui, sildenafilio ir vardenafilio ji yra apie 8–12 val., o tadalafilio – 24–36 val. (23, 26). Duomenys iš II ir III fazės avanafilio tyrimų leidžia manyti, kad jis veikia ilgiau nei 6 val. po dozės suvartojimo ir yra veiksmin­gas 59–83 proc. pacientų (palyginti su 25 proc. place­bo grupėje) (19) ar 50–68 proc. pacientų (palyginti su 4,8 proc. placebo grupėje) (20).

Visi 4 registruoti FDE5I absorbuojami per maž­daug 2 val., vis dėlto avanafilio maksimali koncentracija kraujo plazmoje (Tmax) susidaro jau po 30–45 min. (15, 16, 23). Riebaus ir sunkiai virškinamo maisto vartoji­mas pailgina sildenafilio ir vardenafilio absorbciją ir su­mažina veiksmingumą, taip pat gali veikti ir tadalafilio farmakokinetiką, nors poveikis mažiau išreikštas (23, 26). Avanafilio tyrimuose nebuvo taikomi maisto ir al­koholio vartojimo apribojimai (19–21), juose patvirtin­tas avanafilio veiksmingumas. Taigi nėra žinoma, ar šio vaisto vartojimas nevalgius padidina jo veiksmingumą.

Šio tyrimo rezultatai panašūs į 3 anksčiau publikuo­tų tyrimų, kuriuose tirtas avanafilio veiksmingumas ES gydyti, juose taip pat vertinti pacientų mėginimai atlik­ti lytinį aktą per 15 min. nuo vaisto pavartojimo. Šių ty­rimų rezultatai parodė, kad sėkmingų lytinių aktų buvo 64–71 proc. avanafilio grupėje (27 proc. placebo grupėje) (19) arba 62 proc. pavartojus 100 mg avanafilio (26 proc. placebo grupėje) (20), o pacientams po prostatektomijos atitinkamai 36,4 proc. avanafilio 100 mg ir 200 mg gru­pėje, palyginti su 4,5 proc. placebo grupėje (21). Dietos apribojimai šiuose tyrimuose nebuvo taikyti (19–21).

Kitame tyrime vertintas vaizdinės seksualinės sti­muliacijos metu pasireiškiantis varpos standumas var­tojant avanafilį arba sildenafilį. Nustatyta, kad ilgiau­siai ≥60 proc. standumą pavyko išlaikyti praėjus 20– 40 min. po avanafilio ir 60–80 min. arba 100–120 min. po sildenafilio vartojimo (27, 28). Šiame tyrime nustatytas avanafilio sukeltų nepa­geidaujamų reakcijų dažnis buvo panašus į nustatytą kituose placebo kontroliuojamuose tyrimuose ir pana­šus į kitų FDE5I (19–22).

Apibendrinimas

Šiame tyrime įrodyta, kad 100 mg arba 200 mg ava­nafilio vartoję pacientai statistiškai reikšmingai dažniau, palyginti su placebo grupe, pasiekė pakankamą erek­ciją lytiniam aktui atlikti (SEP3) per maždaug 15 min. Statistiškai reikšmingas skirtumas tarp vaisto ir place­bo grupių užfiksuotas jau po 10 min. (200 mg avanafi­lio grupėje) ir 12 min. (100 mg avanafilio grupėje). Tai leidžia manyti, kad avanafilis yra ypač tinkamas pagal poreikį vartojamas vaistas erekcijai sukelti, nes daugu­mai ligonių jo poveikis pasireiškia per 15 min.

Parengė gyd. Liucija Vaitkevičiūtė