Tyrimas PETITE pakeitė požiūrį į atopinį dermatitą

  „Jei aš nemiegu – niekas nemiega“

Taip vaizdžiai savo pranešimą pradė­jo garsus lektorius iš Miunsterio (Vokieti­ja) prof. Thomas Lugeris, kalbėdamas apie vieną dažniausių uždegiminių odos ligų – atopinį dermatitą, pasireiškiantį odos bėri­mais (niežtinčiomis eriteminėmis pleiska­nojančiomis dėmėmis ir plokštelėmis). Iš tiesų atopinis dermatitas – liga, kuri veikia kasdienį gyvenimą. Ligos įtaka gyvenimo kokybei nėra vienareikšmė ir priklauso nuo ligos sunkumo. Vaikų atopinis dermatitas neretai tampa našta šeimai, reikalauja kan­trybės ir ilgalaikio rūpesčio.

Daug dirbantis atopinio dermatito, neurodermatito, neurodermatologijos srityje prof. T. Lugeris nagrinėjo ligos priežastis bei ryšį su kitomis alergijos formomis: „Atopinis dermatitas gali būti kitų alerginių ligų – astmos ir aler­ginio rinito, vadinamojo atopijos maršo, – pradžia. Tinkamai gydydami ato­pinį dermatitą, padėsime išvengti ir kitų minėtų alerginių ligų.“

Atopinio dermatito patogenezė nėra iki galo aiški, tačiau joje svarbi ge­netinė predispozicija, aplinka ir odos mikrobiota.

„Ant odos yra labai daug bakterijų – apie 2 kg. Mikroorganizmai yra labai skirtingi, jie kontroliuoja vienas kito egzistavimą, reguliuoja imuni­nės sistemos vystymąsi. Įrodyta, kad atopinio dermatito sunkumas priklau­so nuo tam tikro odoje gyvenančių bakterijų santykio. Manau, kad ateityje odos mikrobiota taps įdomiu tyrimų objektu, – pažymėjo svečias iš Vokie­tijos. – Normalioje odoje yra uždegiminių ląstelių infiltracija. Jei liga sun­kesnė, prasideda uždegiminė reakcija, IL-4 ir IL-8 gamyba. Vėliau, kai liga tampa lėtine, įsijungia IL-7 ir įvairios aktyvios ląstelės. Svarbu lai­ku pradėti gydymą. ILC2 – tai ne klasikiniai, o nesubrendę limfocitai. Jie taip pat skleidžia savo mediatorius. Tad norint stabdyti sunkią ligą, svar­bu pradėti kontroliuoti uždegimo mechanizmą būtent šioje vietoje – ILC2 gamybos vietoje.“

Kaip šiandien turėtume gydyti atopinį dermatitą?

Sergant atopiniu dermatitu, vystosi uždegimas, sutrinka odos barjerinė funkcija, būna pažeistas ir vidinis, ir išorinis odos barjeras. Ligai būdin­gas ne tik odos niežėjimas, bėrimai, bet ir pasi­kartojanti ligos eiga.

Pagrindiniai atopinio dermatito gydymo tiks­lai yra uždegimo, niežėjimo ir padidėjusio užde­gimo mediatorių išsiskyrimo slopinimas, epider­mio barjerinės funkcijos atkūrimas, odos drėkini­mas, odos paviršiuje esančių bakterijų mažinimas. Gydymo taktika priklauso nuo ligos sunkumo.

Taigi atopinio dermatito gydymo schemą gali sudaryti:

● emolientai (neatskiriama bazinės terapijos dalis);

● vietiniai gliukokortikosteroidai;

● vietiniai kalcineurino inhibitoriai;

● antiseptikai (esant infekcijos požymių);

● fototerapija, kai ligai gydyti naudojami ultra­violetiniai (UVA ir UVB) spinduliai (monote­rapija ar derinant su medikamentais);

● fotochemoterapija PUVA – tai fototerapija kartu su geriamuoju ar vietiniu psoralenu (medžiaga, kuri padidina jautrumą UV spin­duliams);

● labai sunkios ligos atvejais – sisteminiai imu­nosupresantai (pvz., ciklosporinas).

Sėkmingam ligos valdymui svarbus yra ir simptominis gydymas, alergijos veiksnių vengi­mas ir ligonio bei šeimos mokymas.

„Gydymas turėtų būti pradedamas kuo grei­čiau, kai liga tik prasideda, kol ji dar lengva. Net kūdikiams rekomenduojama anksti pradėti gydy­mą“, – tvirtina prof. T. Lugeris.

Kaip veikia kalcineurino inhibitoriai?

Daugelį metų vieninteliai medikamentai, ku­riais gydytas atopinis dermatitas, buvo vietiniai gliukokortikosteroidai. Tačiau prieš 15 metų pa­dėtis pasikeitė, kai vaistų arsenalą papildė 2 vie­tiškai veikiantys preparatai – kalcineurino inhi­bitoriai (takrolimuzas ir pimekrolimuzas). Šian­dien Lietuvoje registruotas tik pimekrolimuzas.

Pimekrolimuzas yra lipofinis uždegimą slopi­nančios medžiagos askomicino makrolaktamo da­rinys. Jis ląstelėje selektyviai slopina uždegimą skatinančių citokinų sintezę ir atpalaidavimą. Pi­mekrolimuzas dažniausiai prisijungia prie makro­filino-12 ir slopina nuo kalcio priklausomą fosfa­tazę

kalcineuriną. Dėl tokio poveikio blokuojama uždegimo citokinų sintezė T ląstelėse. Kaip žino­ma, atopinio dermatito imunopatogenezėje pa­grindinį vaidmenį atlieka T ląstelės.

Atopinio dermatito gydymą pakeitęs tyrimas PETITE

„Kalcineurino inhibitoriai (pimekrolimuzas) buvo žinomi ir anksčiau, tačiau jų vartojimas ri­botas manant, kad jie nėra tokie veiksmingi kaip hormonai, t. y. gliukokortikosteroidai. Todėl nu­spręsta atlikti tyrimą, kuriame būtų palygintas jų veiksmingumas. Taip pat tyrėjai siekė įrody­ti, ar vaistas saugus kūdikiams, o svarbiausia, ar šiuo preparatu sergančius kūdikius galima gydy­ti ilgai. Siekta išsiaiškinti ir kitus svarbius da­lykus, pavyzdžiui, ar preparato vartojimas ne­skatina limfomos vystymosi, ar jis pakankamai saugus“, – tyrimo PETITE uždavinius pristatė prof. T. Lugeris.

Tyrimas PETITE – didžiausias ir ilgiausiai (5 metus) trukęs lyginamasis, atsitiktinės imties tyrimas, kuriame dalyvavo 28 šalys, 191 gydy­mo centras. Tyrime pimekrolimuzo kremas buvo lyginamas su vietiniais kortikosteroidais (mažo stiprumo hidrokortizono acetatas, vidutinio sti­prumo flukatizono propionatas).

Tyrime dalyvavo 2 418 kūdikių nuo 3 iki 12 mėnesių amžiaus (bet per 5 tyrimo metus jie tapo vyresni nei 2 metų), sergantys lengvu ir vi­dutinio sunkumo (vertinama 2 ar 3 balais) ato­piniu dermatitu. Viena grupė (1 205 kūdikiai) buvo gydomi 1 proc. pimekrolimuzo kremu, kita (1 213 kūdikių) – vietiniais gliukokortikosteroi­dais. Abiejose grupėse liga buvo pažeidusi dau­giau kaip 5 proc. viso kūno odos ploto. Taip pat gautas raštiškas tėvų ar globėjų sutikimas. Vai­kai, kurie, be atopinio dermatito, sirgo kitomis sunkiomis imunosupresinėmis ligomis, į tyrimą įtraukti nebuvo. Tyrimas imitavo gydymą „rea­liame gyvenime“, nes pacientai, kurie buvo pi­mekrolimuzo grupėje, esant reikalui ar ligos paū­mėjimui, galėjo būti gydomi ir trumpais vietinių gliukokortikosteroidų kursais. Gliukokortikoste­roidų grupės kūdikiai ir vaikai buvo stebimi dėl bakterinių, grybelinių ar virusinių komplikacijų.

Nustatyta, kad gydant atopinį dermatitą 1 proc. pimekrolimuzo kremu, efektyvumas yra toks pat kaip ir vietinių gliukokortikosteroidų. Abiejų grupių vaistai pasižymėjo greita veikimo pradžia. Jau po 3 savaičių daugiau kaip 60 proc. abiejų grupių pacientų pažymėjo, kad pagerėjo

veido odos būklė, daugiau kaip 50 proc. nurodė viso kūno odos pagerėjimą. Tyrimo pabaigoje, t. y. po 5 metų, daugiau kaip 95 proc. tiriamųjų išnyko ar beveik išnyko atopinio dermatito simp­tomai veide, daugiau nei 85 proc. išnyko ar be­veik išnyko visi ligos simptomai.

Tyrimas įrodė akivaizdų pimekrolimuzo efek­tyvumą: po 3 savaičių gydymo šiuo preparatu atopinio dermatito pažeistas bendras paviršiaus plotas sumažėjo iki mažiau nei 5 proc.

Tyrimas atskleidė ir kitą svarbų dalyką – pi­mekrolimuzo vartojimas sumažino gliukokorti­kosteroidų poreikį. 36 proc. pacientų pimekro­limuzo grupėje per 5 metus neprireikė vietinių gliukokortikosteroidų, pimekrolimuzo grupėje gliukokortikosteroidų buvo vartojama tik 7 die­nas per visą gydymo kursą, t. y. 5 metus, paly­ginti su 178 dienomis vietinių gliukokortikoste­roidų grupėje.

Pimekrolimuzo vartojimas: praktinė patirtis

Prof. T. Lugeris pažymėjo, kad su pimekroli­muzu atlikta labai daug klinikinių tyrimų, juose dalyvavo per 55 tūkst. žmonių (kūdikių, vaikų, pa­auglių, suaugusiųjų). „Pimekrolimuzas gerai ištir­tas įvairiose amžiaus grupėse. Tyrimai rodo, kad tai veiksmingas preparatas ir jo galima vartoti ilgai“, – pabrėžia lektorius.

Jau minėta, kad atopinis dermatitas susijęs su odos barjerinės funkcijos sutrikimu, dėl to alerge­nai lengviau patenka į odą ir sukelia jos dirginimą bei uždegimą. Atopinei odai būdinga baltymo fila­grino stoka, tai padidina transepiderminį vandens netekimą, dėl to formuojasi epidermio mikroįtrū­kimai. Svarbu žinoti, kad vartojant pimekrolimu­zo, filagrino nemažėja. Taigi šis vaistas, priešingai nei ilgas gliukokortikosteroidų vartojimas, nesuke­lia odos atrofijos.

„Gavęs tėvų sutikimą, pimekrolimuzo kremu gydžiau kūdikį. Jau po 2 savaičių buvo stebimas akivaizdus pagerėjimas. Kitas mano mažasis paci­entas pimekrolimuzo kremu pradėtas gydyti 7 mė­nesių (be abejo, turint tėvų sutikimą). Dabar jam daugiau nei 4 metai. Vadinasi, jis buvo gydomas ilgiau nei 4 metus. Atopinio dermatito gydymas visą laiką yra intermituojantis, nepastovus, t. y. pagal reikalą. Taigi 1 proc. pimekrolimuzo kremas yra veiksmingas, taupantis hormonų vartojimą, pa­kankamai saugus skiriant ilgą laiką. Jis nesuardo odos barjero, nepatenka į sisteminę kraujotaką. 10 metų berniukas buvo gydytas pimekrolimuzo kre­mu 2 k./p. Jau po 2 savaičių jo būklė smarkiai pa­gerėjo. Po 4 gydymo savaičių ištirto kraujo plaz­moje nebuvo rasta pimekrolimuzo. Vadinasi, vais­tas nepatenka į sisteminę kraujotaką, nėra rezor­buojamas į kraują“, – praktine gydymo patirtimi dalijosi profesorius.

Tyrimais patvirtintas saugumas

Žinoma, kad ilgą laiką vartojant gliukokorti­kosteroidų, gali pasireikšti nepageidaujamų reiš­kinių, tokių kaip odos atrofija, dermatito pablo­gėjimas, augimo stabdymas, taip pat galima su­sirgti įvairiomis kvėpavimo takų ligomis (bron­chitas, kt.), otitu ar kitomis infekcijomis, pan.

„Tyrime PETITE nustatyta, kad pimekroli­muzo grupėje nebuvo stebėtas antinksčių funk­cijos slopinimo, ūgio, brendimo sulėtėjimo ar kitų hormonams būdingų nepageidaujamų reiš­kinių“, – pažymėjo prof. T. Lugeris. Anot profe­soriaus, tyrime PETITE nagrinėtas B ląstelių at­sakas, t. y., ar gydymas pimekrolimuzu neslopi­na atsako į vakcinas.

„Nustatyta, kad vaikams atliekamų skiepų – hepatito B, tymų, vėjaraupių, kt. – pimekrolimu­zo kremas neveikia, t. y. neblokuoja imuninio atsako. Buvo skaičiuojami CD3 limfocitai. Nu­statyta, kad T limfocitų pimekrolimuzo grupėje šiek tiek sumažėjo, tačiau tai yra normalu. Buvo tirti ir citokinai: tarp grupių (pimekrolimuzo ir gliukokortikosteroidų) praktiškai nebuvo paste­bėta didesnio skirtumo. Taigi tyrimai patvirtino, kad pimekrolimuzas yra visiškai saugus vaistas, neturintis įtakos vaiko vystymuisi, ūgiui, jo var­tojant išlieka normalus imuninės sistemos bren­dimas. Vaistas, vartojamas ilgą laiką, neturi po­veikio vystymuisi, brendimui ir imuninei siste­mai“, – teigė prelegentas.

Daug dėmesio tiriant vaistą skirta jo įtakai on­kologinėms ligoms, limfomai, melanomai. „Eg­zistuoja egzemos registras, į kurį įtraukta 8 tūkst. vaikų. Jie buvo stebėti 10 metų ir nustatyti tik 4 limfomos atvejai. Dar viename saugumo tyrime rasti tik 2 limfomos atvejai, 8 navikai. Įvertinę vė­žinių ligų paplitimą procentais, pamatysime, kad jis yra labai mažas: 2012-aisiais – 0,0091 proc., 2013-aisiais – 0,0038 proc. Tik šimtosios, tūks­tantosios procento dalys. Pimekrolimuzu buvo gydomi pacientai po transplantacijų, ir jokių lim­fomų nebuvo diagnozuota. Taigi nėra jokio įrody­to ryšio tarp pimekrolimuzo ir odos vėžio, limfo­mos išsivystymo. Todėl šios temos daugiau liesti nereikėtų. Pimekrolimuzas yra saugus pirmo pa­sirinkimo vaistas gydant tiek mažus ir didelius vaikus, tiek suaugusiuosius, sergančius lengvu ir vidutinio sunkumo atopiniu dermatitu“, – įsitiki­nęs prof. T. Lugeris.

Pristatytas naujas algoritmas

„Pateikiu naują atopinio dermatito gydymo schemą. Tikiuosi, kad pimekrolimuzo bus gali­ma pradėti vartoti ir bus patvirtintas jo skyrimas lengvai formai gydyti vaikams praktiškai nuo gi­mimo“, – viliasi pašnekovas. Naujas algoritmas buvo būtinas dėl tyrimo PETITE išvadų. Jose tei­giama, kad pimekrolimuzas yra toks pat veiks­mingas trumpalaikiam ir ilgalaikiam lengvam ir vidutinio sunkumo atopiniam dermatitui gydyti kaip ir mažo ar vidutinio stiprumo vietiniai gliu­kokortikosteroidai, tačiau jis turi privalumų, nes nesukelia hormonams būdingų nepageidaujamų reiškinių ir sumažina gliukokortikosteroidų var­tojimo būtinybę.

Naujos atopinio dermatito gydymo gairės šiek tiek keičia ir ligos vertinimą. Siūloma atopinio dermatito sunkumą vertinti pagal SCORAD sis­temą: sunki ligos forma – daugiau nei 40 balų, vidutinio sunkumo – 15–40 balų, lengva – ma­žiau nei 15 balų.

„Naujas atopinio dermatito gydymo algo­ritmas skelbia, kad gydant lengvo ar vidutinio sunkumo atopinį dermatitą, pimekrolimuzas yra pirmo pasirinkimo vaistas. Esant ūminiam lengvam ir vidutinio sunkumo atopiniam der­matitui, pradžioje 3–4 dienas rekomenduojama skirti vietinių gliukokortikosteroidų 2 k./p., po to – vietiškai pimekrolimuzo 2 k./p., kol būklė pagerės. Esant lengvam nuolatiniam atopiniam dermatitui, pirmo pasirinkimo vaistas yra pime­krolimuzas 2 k./p. Esant infekuotam atopiniam dermatitui, kartu su vietiniais gliukokortikoste­roidais skiriama antibiotikų arba antigrybelinių vaistų. Nustačius lengvą ligos formą be paūmė­jimo, pimekrolimuzo skiriama 2 k./p. Palaiko­majam gydymui, siekiant išvengti paūmėjimų, numatoma skirti pimekrolimuzo 1 k./p. iki 3 mė­nesių. Buvo siūloma skirti iki 1 metų, bet pri­trūko įrodymų šiai rekomendacijai. Gydyti iki 3 mėnesių, kai simptomai išnyksta, oda atrodo sveika, būtina, nes uždegiminis procesas odo­je dar tęsiasi.

Apibendrindamas noriu pažymėti, kad ligai gydyti rekomenduojama tepti pimekrolimuzo 2 k./p, o palaikomajam gydymui – 1 k./p.“, – nau­jas gydymo rekomendacijas, patvirtintas Europo­je, pristatė prof. T. Lugeris.

Profesorius supažindino mūsų šalies medikus ir su sausio mėnesį vykusio Europos alergologų pediatrų susitikimo išvadomis: „Išvados pagrįs­tos literatūros duomenimis. Jose teigiama, kad pimekrolimuzas ir takrolimuzas yra saugūs gy­dant kūdikius nuo 3 mėnesių amžiaus. Taip pat susitikime nuspręsta panaikinti apribojimus dėl pimekrolimuzo vartojimo, kurie susiję su limfo­ma, melanoma, nes įrodyta, kad tokio ryšio nėra, todėl tai nediskutuotinas klausimas.“

Lietuviškos atopinio dermatito gydymo rekomendacijos

Anot Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Medicinos akademijos Pulmonologijos ir imunologijos klinikos profesorės, LSMU Kau­no klinikų Klinikinės imunologijos ir alergolo­gijos sektoriaus vadovės Brigitos Šitkauskienės, Lietuvoje patvirtintame Vaikų atopinio dermati­to diagnostikos ir gydymo algoritme pateikiama pakopinio gydymo schema, parengta pagal 2007 metų NICE rekomendacijas. Šiose rekomendaci­jose, anot profesorės, nepaisant atopinio dermati­to sunkumo, greta emolientų, kaip pirmo pasirin­kimo vaistai nurodyti įvairaus stiprumo vietiniai gliukokortikoidai, o vietiniai kalcineurino inhi­bitoriai, kaip kita pakopa po gliukokortikoidų, – tik vidutinio sunkumo ir sunkaus atopinio der­matito atvejais. Lengvo atopinio dermatito atve­jais rekomenduojami tik silpnai veikiantys vieti­niai gliukokortikoidai, kurie siūlomi ir palaiko­majam gydymui.

„Atsižvelgiant į naujausių klinikinių tyrimų duomenis ir naujausias Europos specialistų su­tarimu parengtas atopinio dermatito gydymo re­komendacijas, vietiniai kalcineurino inhibitoriai (dėl jų veiksmingumo ir ypač saugumo charak­teristikų, palyginti su gliukokortikoidais) reko­menduojami kaip pirmos pakopos vaistai gydant lengvą atopinį dermatitą ir skiriant jų ilgą laiką ligos kontrolei užtikrinti. Ūminio lengvo ar vidu­tinio sunkumo atopinio dermatito atvejais vieti­niai gliukokortikoidai skirtini tik trumpam laikui (3–4 dienoms), po to pagal naująsias rekomen­dacijas gydymas turėtų būti tęsiamas vietiniais kalcineurino inhibitoriais. Dėl šių priežasčių at­sirado būtinybė atnaujinti Lietuvos atopinio der­matito diagnostikos ir gydymo rekomendacijas. Profesorė Matilda Bylaitė-Bučinskienė konferen­cijoje paminėjo apie sudarytą darbo grupę rengti atopinio dermatito rekomendacijas“, – pažymėjo prof. B. Šitkauskienė.