Įprastas kintamasis imunodeficitas: naujausias tarptautinis sutarimas
Įvadas
Įprastas kintamasis imunodeficitas (ĮKID) – tai įvairių sindromų, kuriems būdingas sumažėjęs gama globulinų kiekis kraujyje, grupė. Pagal šį sutarimą rekomenduojamas vartoti terminas yra įprasto kintamojo imunodeficito sutrikimai (angl. Common variable immunodeficiency disorders – CVID). Akronimas CVID anksčiau buvo suprantamas kaip Common variable immunodeficiency, o dabar turėtų būti iššifruojamas Ši diagnozė nustatoma tada, kai atmetamos antrinės imunoglobulinų nepakankamumo priežastys bei sindromai, kurių paveldėjimas ir klinika būdinga tiksliai apibrėžtiems imuniteto nepakankamumo sindromams. 2016 metais bendradarbiaujant Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos akademijai (angl. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology – AAAAI), Europos alergologų ir klinikinių imunologų akademijai (angl. The European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI), Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos kolegijai (angl. American College of Allergy, Asthma & Immunology – ACAAI) ir Pasaulio alergijos organizacijai (angl. World Allergy Organization – WAO), paskelbtas naujas tarptautinis sutarimas, apibūdinantis ĮKID.
Sutarime ĮKID apibrėžiamas šiais kriterijais:
1. ĮKID pasireiškia infekcijomis, autoimuninėmis ir limfoproliferacinėmis ligomis. Daugeliui pacientų liga pasireiškia bent viena iš šių būklių, tačiau, jei nustatomi ir kiti kriterijai, ypač šeiminiais ligos atvejais, ĮKID gali būti diagnozuotas ir asimptominiams asmenims.
2. Hipogamaglobulinemija nustatoma pagal kraujo tyrimą atliekančios laboratorijos amžiaus normos ribas.
Sumažėjusi imunoglobulino G (IgG) koncentracija turi būti nustatyta bent 2 kartus, tyrimą atliekant 3 savaičių intervalu. Tyrimo kartoti nebūtina, jei IgG koncentracija yra labai maža (<1–3 g/l priklausomai nuo ligonio amžiaus), yra kitų neabejotinų ligos požymių ir reikalingas skubus gydymas pakaitine žmogaus imunoglobulino terapija.
3. Imunoglobulino A (IgA) ir imunoglobulino M (IgM) koncentracijos kraujyje taip pat turi būti mažos.
4. Jei IgG koncentracija didesnė nei 1 g/l, esant galimybei, rekomenduojama tirti paciento imuninės sistemos atsaką į nuo T ląstelių priklausomus (TP) ir nuo T ląstelių nepriklausomus (TN) antigenus (Ag). ĮKID būdingas atsako nebuvimas į bent vieną šių Ag. Tyrimas nėra būtinas, kai kiti ligos požymiai neabejotini ar būtina skubiai pradėti gydymą.
5. Būtina atmesti kitas priežastis, galinčias lemti hipogamaglobulinemiją (1 lentelė).
6. Daugeliui pacientų genetiniai tyrimai nėra būtini, ypač pacientams, kuriems liga pasireiškia vien infekcijomis. Jei liga pasireiškia imuninės sistemos reguliacijos sutrikimais, autoimuninėmis ar piktybinėmis ligomis, esant galimybei, būtų tikslinga atlikti molekulinius genetinius tyrimus.
Epidemiologija
Manoma, kad pirminiai imuniteto deficitai (PID) yra reti, tačiau tikslus jų paplitimas nėra žinomas, nes nėra vykdomos atrankinės patikros programos. PID registrų duomenys rodo, kad daugiau nei 50 proc. imuniteto nepakankamumo atvejų sudaro antikūnų trūkumas, o iš jų dažniausiai simptomais pasireiškia ir suaugusiesiems diagnozuojamas ĮKID. Skaičiuojama, kad bendrojoje populiacijoje ĮKID galėtų sirgti nuo 1:100 000 iki 1:10 000.
Patogenezė
98 proc. atvejų ĮKID priežastis lieka nežinoma. Antikūnus gamina plazminės ląstelės, kilusios iš B limfocitų, tad jų stoką gali lemti:
● sutrikusi B ląstelių produkcinė funkcija; ● sutrikęs B ląstelių brendimas ir išgyvenamumas; ● sutrikusi B ląstelių aktyvacija ir proliferacija; ● gemalinių ir pogemalinių centrų funkcijos sutrikimas; ● dėl sutrikusios kitų imuninių ląstelių veiklos B ląstelės per mažai aktyvinamos.
ĮKID dažniausiai nustatomas 1–3 gyvenimo dešimtmečiuose. Serga tiek vyrai, tiek moterys. Recesyvinis ar dominantinis paveldėjimas yra retas. Paprastai ĮKID pasireiškia dažnomis ir sunkiomis infekcijomis, lėtiniu bronchitu, besikartojančiais bakteriniais plaučių uždegimais, Haemophilus influenza meningitu, lėtiniu viduriavimu ir sutrikusiu maistinių medžiagų pasisavinimu, dėl to mažėja kūno svoris ir vystosi hipokalcemija. Daliai sergančiųjų imuninės sistemos sutrikimas komplikuojasi autoimuninėmis ligomis, intersticine plaučių liga, granulominėmis, kepenų, virškinimo sistemos uždegiminėmis ligomis, limfoidine hiperplazija, limfoma ar kitomis onkologinėmis ligomis.
Neįprastos infekcijos
Pasikartojančias šlapimo takų ir gimdos kaklelio infekcijas sergantiesiems ĮKID dažniausiai sukelia Ureaplasma urealyticum mikroorganizmai. Sąnarių uždegimą ir plaučių infekcijas taip pat gali sukelti ureaplazmos ar mikoplazmos. Enterovirusinės infekcijos gali pasireikšti meningoencefalitu ar į dermatomiozitą panašiu sindromu. Oportunistinės infekcijos ĮKID nėra būdingos. Joms pasireiškus pacientą reikėtų tirti dėl kombinuoto imuniteto nepakankamumo.
Lėtinės plaučių ligos
ĮKID būdingos dažnos kvėpavimo takų infekcijos, kurios ilgainiui komplikuojasi obstrukcinėmis ar restrikcinėmis plaučių ligomis, formuojasi bronchektazės. Taip pat būdinga tarpuplaučio limfadenopatija ir granulominiai pakitimai. Lėtinės plaučių ligos yra viena svarbiausių mirštamumo priežasčių sergantiesiems ĮKID.
Granulominės ligos
Granulominiai pakitimai nustatomi 8–22 proc. ĮKID atvejų. Dažniausiai pažeidžiami organai yra plaučiai, limfmazgiai, blužnis, rečiau – oda, kepenys, kaulų čiulpai, inkstai, virškinimo sistemos organai, akys, smegenys. Granulomų formavimosi priežastis išlieka nežinoma, nerandama jų ryšio su mikroorganizmais. Audinių histologiniuose tyrimuose granulomos be varškinės nekrozės požymių gali būti nustatytos daugelį metų prieš diagnozuojant imuniteto nepakankamumą. Šiems pacientams dažnai klaidingai diagnozuojama sarkoidozė. Reikia pabrėžti, kad pacientams, kuriems įtariama sarkoidozė, būtina atlikti imunoglobulinų kiekio kraujyje tyrimą, nes šiai ligai būdinga hipergamaglobulinemija, skirtingai nuo ĮKID.
Autoimuninės ligos
Autoimuninės ligos pasireiškia 25–30 proc. ĮKID atvejų. Dažniausiai tai citopenijos (imuninė trombocitopeninė purpura, autoimuninė hemolizinė anemija). Jos gali pasireikšti dar iki išsivystant hipogamaglobulinemijai. Rečiau sergantiesiems ĮKID diagnozuojama uždegiminė žarnyno liga, seronegatyvus artritas, piktybinė anemija, Sjögreno sindromas, uveitas, vaskulitas, tiroiditas, alopecija, baltmė, hepatitai, pirminė biliarinė cirozė, sisteminė raudonoji vilkligė.
Virškinimo sistemos ligos
Enteropatijos nustatomos 9 proc. sergančių ĮKID. Bakterinės, pirmuonių (dažniausiai Giardia lamblia) ir virusinės virškinimo trakto infekcijos yra dažnos, tačiau paprastai joms išgydyti pakanka įprastinių priemonių. Daugiau sunkumų kelią plonųjų žarnų uždegiminės ligos, dėl kurių išsivysto lėtinis viduriavimas, neįsisavinamos maisto, mineralinės medžiagos, riebaluose tirpūs vitaminai, krinta paciento svoris. Taip pat svarbi vitamino A stoka, dėl kurios vystosi vištakumas ir dar labiau sutrinka imunoglobulinų sintezė. Šių požymių visuma vadinama su ĮKID susijusia autoimunine enteropatija, kurią svarbu atskirti nuo celiakijos.
Dažniausias kepenų pažeidimas, sergant ĮKID, yra nodulinė regeneracinė hiperplazija, kuri gali išsivystyti į hepatitą ir / ar portinę hipertenziją. Retesnės būklės – tulžies pūslės cholestazė, pirminė biliarinė cirozė, autoimuniniai ir granulomatoziniai hepatitai. Jei nėra rizikos veiksnių, virusiniai hepatitai B ir C sergančiųjų ĮKID gretose nėra dažnesni nei bendrojoje populiacijoje.
Limfoidinė hiperplazija
Splenomegalija ir padidėję kaklo, tarpuplaučio, pilvo limfmazgiai nustatomi 20 proc. asmenų, sergančių ĮKID. Limfmazgius tiriant histologiškai, nustatoma atipinė, reakcinė limfoidinė hiperplazija arba granulomatozinis uždegimas, sumažėjęs plazminių ląstelių skaičius, gemalinių centrų pokyčiai. Būtina tirti šiuos audinius dėl B ir T ląstelių kloniškumo piktybiniams procesams atmesti.
Piktybinės ligos
6–9 proc. sergančiųjų ĮKID suserga piktybinėmis ligomis. Dažniausiai diagnozuojama limfoma, solidiniai navikai, rečiau – skrandžio vėžys, adenokarcinomos.
Diagnostika
Antikūnų stoka gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmogui. Visuomet reikėtų atmesti antrines hipogamaglobulinemijos priežastis: tam tikrų vaistų vartojimą, piktybines ligas, nefrozinį sindromą, baltymų netekimo enteropatijas, įgimtas limfangiektazijas ir kt. (1 lentelė). Kai gliukokortikosteroidai vartojami didesne nei 20 mg/d. doze ilgiau nei 14 dienų, daugiau nei 2 mg/kg vaikams, sveriantiems mažiau nei 10 kg, ar mažesnėmis dozėmis, tačiau ilgesnį laikotarpį (mėnesiai–metai), gali sumažėti imunoglobulinų koncentracija kraujyje ir sutrikti atsakas į vakcinas.
Įtarus ĮKID, būtini šie tyrimai:
● bendrasis kraujo tyrimas ir leukograma; ● imunoglobulinų (G, A, M, E) kiekio kraujyje tyrimas; ● atsako į bent vieną TP (difterijos, stabligės, B tipo Haemophilus influenza) ir bent vieną TN (polisacharidinę pneumokokinę) vakciną tyrimas; ● kraujo limfocitų tyrimas tėkmės citometrijos metodu T, B, NK ląstelių populiacijoms įvertinti, atmesti kombinuotojo imuniteto nepakankamumo formoms.Gydymas
Pakaitinė imunoglobulino terapija
Pacientai, sergantys ĮKID, gydomi intraveninėmis (IVIG) arba poodinėmis (SCIG) normaliojo žmogaus imunoglobulino infuzijomis. Kadangi preparato kiekis, užtikrinantis apsaugą nuo infekcijų, yra individualus, rekomenduojama gydymą pradėti skiriant 0,4–0,5 g/kg preparato per mėnesį, gydant IVIG, arba 0,4–0,6 g/kg preparato per mėnesį, gydant SCIG. Vėliau gydymą reikia koreguoti atsižvelgiant į gydymo efektyvumą.
IVIG lašinamas kas 3–4 savaites. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos būna šios: galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, paraudimas, pūkšlės, drebulys, raumenų, sąnarių, pilvo skausmai. Paprastai jos būna dėl per greitos preparato infuzijos. Taip pat šios reakcijos gali pasireikšti naujai pradėjus gydymą, pakeitus vaistus, žmogaus normalųjį imunoglobuliną lašinant sergant infekcine liga, esant ilgiems laiko intervalams tarp infuzijų. Galimos ir vėlyvosios reakcijos (galvos, raumenų skausmai, silpnumas), kurios pasireiškia per 72 val. Nepageidaujamoms reakcijoms išvengti rekomenduojama lėtesnė preparato infuzija, premedikacijai ir gydymui – antihistamininiai vaistai, acetaminofenas, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Sunkios, gyvybei grėsmingos anafilaktoidinės reakcijos yra labai retos, gydomos adrenalinu, antihistamininiais vaistais ir gliukokortikosteroidais nedelsiant. Kartais dėl nepageidaujamų reakcijų tenka keisti gydymui naudojamą vaistinį preparatą.
Suaugusiesiems SCIG skiriama po 100–200 mg/kg per savaitę (1 pav.). Vaistas gali būti leidžiamas įvairiais intervalais – kasdien 2 k./sav. ar 1 k./sav. kas 2 savaites. Manoma, kad į poodį suleistas vaistas pilnai įsisavinimas per 3–7 dienas. Pacientai apmokomi naudotis specialiomis pompomis, todėl gali vaistą susileisti patys. Sisteminės reakcijos į SCIG yra retos. Vietinės reakcijos dažnos pradėjus gydymą, vėliau jų mažėja.
Skiepijimas
Skiepų efektyvumas sergantiesiems ĮKID nėra žinomas. Manoma, kad pakaitine IgG terapija gydomi pacientai gauna pakankamą kiekį imunoglobulinų nuo daugelio vakcinų sudėtyje esančių infekcijų sukėlėjų. Deja, pakaitinės terapijos imunoglobulinais preparatuose esantis antikūnų kiekis nuo virusų (tymų, kiaulytės, raudonukės, poliomielito, vėjaraupių) gali būti įvairus skirtingose preparatų partijose, todėl ligonis turi būti atsargus keliaudamas į šalis, kuriose sergamumas šiomis ligomis yra didelis. Būtina pabrėžti, kad pacientus, kuriems įtariamas ĮKID, galima skiepyti tik inaktyvintomis (negyvomis) ir komponentinėmis vakcinomis. Gyvos vakcinos pacientams, sergantiems ĮKID, kontraindikuotinos.
Vaikų gydymas
Pagrindinis tikslas gydant vaikus, sergančius ĮKID, yra sumažinti infekcijų dažnį ir jų lemiamą mirštamumą bei ligotumą. Manoma, kad tinkamas gydymas ir nuolatinė gydytojų priežiūra gali pailginti šių pacientų gyvenimo trukmę, kuri nesiskirtų nuo gyvenimo trukmės bendrojoje populiacijoje. Deja, dar nėra bendrų rekomendacijų ir sutarimų, kokia turėtų būti pakaitinio normaliojo žmogaus imunoglobulino dozė ir skyrimo dažnis vaikams.
Nėščiųjų gydymas
Kadangi nėštumui būdingas fiziologinis kraujo plazmos baltymų koncentracijos mažėjimas ir vaisius turi gauti motinos IgG per placentą, rekomenduojama nėštumo metu moterims, sergančioms ĮKID, didinti gydymui skiriamo IgG dozę 10–50 proc. Jei moteris gydoma SCIG, ji gali būti užtikrinta, kad poodinis vaisto leidimas yra visiškai saugus.
Prognozė
Šiuo metu pacientų išgyvenamumas 45 metus po ĮKID diagnozės nustatymo siekia 58 proc. Pagrindinės mirties priežastys yra kvėpavimo nepakankamumas dėl lėtinės plaučių ligos, limfomos ir kitos piktybinės ligos.
Komentaras
Lietuvoje veikia 2 pirminių imunodeficitų centrai – Pirminių imunodeficitų diagnostikos ir gydymo koordinacinis centras Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikose ir Pirminio imunodeficito centras Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose. Čia konsultuojami pacientai iš visos Lietuvos. Sergantieji ĮKID gydomi tiek intravenine, tiek ir poodine pakaitine terapija normaliuoju žmogaus imunoglobulinu.
Šaltinis: "Internistas" Nr.3