Anemijų diagnostinis algoritmas

Rodikliai
Hemoglobinas
RPI
MCV
RDW
Feritinas
TIBC
UIBC
Mentzer indeksas
Vitaminas B₁₂
Folio rūgštis
Metilmalono rūgštis
Homocisteinas
Sideroblastai
Eritrocitų bazofilinė punktacija
Megaloblastai

Esant hemoglobino koncentracijos sumažėjimui, galima įtarti anemiją.

1 etapas. Koks analizatoriaus MCV? Šis rodiklis suskirsto anemijas į mikrocitines, normocitines ir makrocitines. Jeigu MCV yra sumažėjęs, reikia pereiti prie 2 etapo. Jeigu MCV normos ribose – reikia pereiti prie 3 etapo. Jeigu MCV padidėjęs, – prie 4 etapo.

2 etapas. Kokie tolesni tyrimai atliekami radus mikrocitinę anemiją? Radus anemiją su MCV sumažėjimu (ypač jeigu kartu yra padidėjęs RDW), didžiausia tikimybė, kad tai geležies stokos anemija.

Mikrocitinių anemijų (MCV rodiklio sumažėjimas) etiologija:

Geležies stokos anemija;
Lėtinės ligos anemija;
Apsinuodijimas švinu;
Sideroblastinė, sideroachrestinė anemija;
Talasemija.

Mikrocitozės laipsnis (MCV rodiklio sumažėjimas) ir RDW indeksas gali padėti nustatyti diagnozę. Apie 50–60% ligonių, turinčių lėtinės ligos anemiją, gali būti normalus, nepakitęs MCV (normocitinė anemija). Likusi dalis lėtinės ligos anemijų pasižymi mikrocitoze su analizatoriaus MCV indekso sumažėjimu. Jeigu MCV yra mažesnis nei 70 fl, tai labai maža tikimybė, kad ši anemija sukelta lėtinės ligos. Dažniausia tokios ryškios mikrocitozės priežastis yra geležies stoka. Kita galimybė – talasemija – Lietuvoje praktiškai nepasitaiko. Papildomas diferenciacijos požymis yra RDW analizatoriaus indeksas. RDW retai padidėja sergant lėtinės ligos anemija. Atvirkščiai, geležies stokos anemijos metu šis indeksas dažnai padidėja.

Geležies stokos anemija. Pagrindinės geležies stokos anemijos priežastys pateiktos žemiau:

Geležies stokos anemijos pagrindinės priežastys
Lėtinis kraujavimas
• Lėtinis kraujavimas iš virškinamojo trakto;
• Lėtiniai kraujavimai iš urogenitalinės sistemos;
• Intrapulmoniniai kraujavimai.
Sutrikusi geležies rezorbcija
• Skrandžio chirurginės intervencijos;
• Gastrektomija;
• Sumažėjęs rūgštingumas skrandyje;
• Malabsorbcija žarnyne.
Padidėjęs geležies poreikis
• Nėštumas, laktacija;
• Augimo periodas.
Retai – nepakankamas patekimas su maistu.

Viena svarbiausių geležies stokos anemijos ypatybių yra ta, kad tik lėtinis kraujavimas gali sukelti tipišką mikrocitinę anemiją. Ūmus kraujo netekimas sukelia normocitinę anemiją su normaliu, nepakitusiu MCV. Anizocitozė ir RDW indekso padidėjimas yra vieni ankstyviausių laboratorinių geležies stokos anemijos požymių. Verifikuoti geležies deficitą galima nustačius serumo feritiną. Esant geležies deficitui, feritino koncentracija paprastai ryškiai sumažėja. Feritinas atspindi viso organizmo geležies atsargas. Feritino koncentracija ne taip greitai reaguoja į gydymą geležies preparatais, kaip serumo geležis. Kiti laboratoriniai rodikliai pateikti lentelėje.

Lėtinės ligos anemija. Lėtinės infekcijos, uždegimas, piktybiniai navikai gali sukelti lėtinės ligos anemiją. Lėtinės ligos anemija pasireiškia, nes slopinamas geležies patekimas į besivystantį normoblastą ir eritrocitą. Nors geležies stokos anemija yra pati dažniausia, kita dažniausia anemija, nustatoma hospitalizuojamiems ligoniams, yra lėtinės ligos anemija. Lėtinės ligos anemija paprastai išnyksta gydant pagrindinę ligą. Neretai pagrindinė liga būna jau nustatyta arba išryškėja po kurio laiko nustačius lėtinės ligos anemiją. Kartais nustačius lėtinės ligos anemiją nepavyksta iš karto diagnozuoti pagrindinės ligos. Tokiu atveju būtina detaliai ištirti visas sistemas ir organus. Dalis ligų nesukelia lėtinės ligos anemijos. Tai lėtinės obstrukcinės plaučių ligos, širdies nepakankamumas, diabetas, hipertenzija. Jeigu lėtinės ligos anemija randama šiems ligoniams, reikia toliau ieškoti priežasties, sukėlusios mažakraujystę.

Lėtinių infekcijų metu, procesui užtrukus vieną mėnesį ir ilgiau, gali prasidėti lėtinės ligos anemija. Būdingiausios patologijos: tuberkuliozė, endokarditas, osteomielitas, abscesai. Kartais anemija gali pasireikšti labai greitai, ypač jeigu infekcijos eiga sunki, pvz., sepsis. Virusinės infekcijos, išskyrus AIDS, paprastai nesukelia anemijos. Jungiamojo audinio patologija, pvz., sisteminė vilkligė, reumatoidinis artritas, sukelia lėtinės ligos anemiją. Šių ligų įtakoje kartais gali pasireikšti ir hemolizinė arba renalinė anemijos. Kepenų ligos dažniau sukelia ne mikrocitines, bet makrocitines anemijas. Makrocitinės kepenų anemijos dažniausiai būna susijusios su ilgainiui susiformuojančiu folio rūgšties stygiumi. Tačiau kartais hepatinės anemijos (ypač ligos pradžioje) pasireiškia tipiška lėtinės ligos anemija. Piktybiniai navikai taip pat sukelia lėtinės ligos anemiją. Tačiau vėžio sukelta anemija gali būti ir kitos prigimties. Šios anemijos gali būti makrocitinės (ypač skrandžio vėžio atveju arba gydant citostatikais). Navikų metastazės kaulų čiulpuose gali sukelti normocitines anemijas su normoblastų patekimu į kraują, pancitopenija ir t.t. Navikai kartais gali sukelti ir imuninę hemolizę su visais hemolizinės anemijos bruožais. Endokrininės ligos taip pat gali sukelti lėtinės ligos anemiją. Tai gali būti: 1) antinksčių nepakankamumas; 2) hiperparatirozė; 3) hipertirozė; 4) hipofizės nepakankamumas; 5) hipotirozė.

Lėtinės ligos anemijos ir geležies stokos anemijos palyginimas. Lyginant reikia turėti omenyje, kad kartais abi anemijos gali sutapti. Pavyzdžiui, jei žarnyne yra piktybinis navikas, gali būti lėtiniai kraujavimai.

Sideroblastinė anemija. Ši mikrocitinė anemija reta. Skirtingai nuo geležies stokos anemijos, ji dažniau diagnozuojama vyrams. Sideroblastinė anemija apibūdinama hemo sintezės sutrikimais. Geležis negali įsijungti į hemo sudėtį ir kaupiasi mitochondrijose visame organizme. Anksčiausiai nukenčia parenchiminiai organai. Jei yra kasos pažeidimų, gali anksti išryškėti diabeto klinika. Mitochondrijose sukaupta nehemoglobinizuota geležis matosi normoblastuose dažant kaulų čiulpų ląsteles. Šios, nehemoglobinizuotą geležį turinčios, ląstelės vadinamos sideroblastais. Kartais geležį turinčių granulių yra tiek daug, kad jos susitelkia žiedais aplink branduolį. Tokie sideroblastai vadinami žiediniais sideroblastais. Sideroblastinės anemijos diagnostinis raktas yra ryškiai padidėjusi serumo feritino ir geležies koncentracija. Hemoglobino koncentracija paprastai siekia 70–100g/l. Eritrocitų MCV indeksas gali būti ne tik sumažėjęs, bet ir normalus ar net makrocitinis. Kraujo tepinėlyje matomas eritrocitų dimorfizmas: tuo pat metu kraujyje randama ir normalaus, ir hipochrominio nusidažymo eritrocitų. Šis požymis laboratorijoje gali būti užrašomas kaip anizochromija. Analizatoriaus diagramoje tai turi sutapti su plačia eritrocitometrine kreive ir dideliu RDW. Tiriant kaulų čiulpus, L/E santykis gali būti randamas sumažėjęs dėl eritroidinio kamieno proliferacijos, taip pat randama žiedinių sideroblastų.

Talasemijos (jų yra keletas rūšių) pagal hematologinio analizatoriaus rodiklius panašios į geležies stokos anemiją. Eritrocitų skaičius sergant šia anemija nesumažėja, todėl indeksai MCV ir ypač MCH būna labai maži. Talasemijų metu atliekant tyrimą hematologiniu analizatoriumi kartais galima naudotis Menzer indeksu (MCV padalijama iš RBC). Šis pirminio skryningo rodiklis sergant talasemija būna mažesnis nei 13, o esant geležies deficitui didesnis nei 13. Dažniausiai talasemija serga Afrikos, Azijos gyventojai. Atvykstantieji į Lietuvą iš pietų Europos (Viduržemio jūros regiono) taip pat gali sirgti talasemijomis. Pateikiamas geležies stokos ir talasemijos minor pagrindinių rodiklių palyginimas.

3 etapas. Kaip tiriama anemija su normaliu MCV (normocitinė anemija)? Radus normochrominę anemiją, svarbu nustatyti RPI (retikulocitų produkcijos indeksą). Jeigu RPI yra mažesnis už 2, tada normocitinės anemijos aprašymas pateikiamas šiame etape. Jeigu RPI viršija 3, tada reikia pereiti prie 5 algoritmo etapo. Normocitinės anemijos esmė yra ta, kad hemoglobinas sumažėja dėl sumažėjusios eritrocitų masės organizme. Taip gali įvykti staiga netekus daug kraujo, sutrikus kraujo produkcijai (aplazijos, renalinės anemijos). Hemolizė taip pat sukelia normocitinę anemiją, tačiau jos atveju RPI dažniausiai būna padidėjęs. Geležies deficito pradžioje ar esant lėtinei ligai, kurį laiką anemija gali būti ne mikrocitinė, bet normocitinė. Normocitinę anemiją sukelia daug priežasčių. Pagrindinės iš jų pateiktos lentelėje. Normocitinė anemija pasitaiko rečiau negu mikrocitinė.

Ūmus nukraujavimas. Po ūmaus nukraujavimo hemoglobino koncentracija dažnai būna normali. Taip yra, nes reikia ilgesnio laiko tarpo, kad įvyktų kraujo praskiedimas audinių skysčiais. Maždaug po 24 val. hemoglobino koncentracija sumažėja, nes kraujas prasiskiedžia audinių skysčiais. Iki hemoglobino koncentracijos mažėjimo pradžios atsiranda leukocitozė ir trombocitozė. Po keleto parų suintensyvėja eritrocitų regeneracija ir atsiranda retikulocitozė.

Aplazija. Normocitinės anemijos, turinčios mažą RPI, gali būti susijusios su aplazija arba kitais kaulų čiulpų hipoproliferaciniais sutrikimais. Sergant tomis anemijomis, be normocitinės, normochrominės anemijos, turinčios mažą RPI, būna trombocitpoenija ir leukocitopenija. Kartais tokia anemija gali būti ir makrocitinė. Tiriant kaulų čiulpus paprastai gaunama „mažai čiulpų“, „sausa punkcija“, „periferinio kraujo priemaiša“, sumažėjusi citozė. Aplazijos priežastimi gali būti: 1) infekcija (Epstein-Barr virusas, hepatito virusas, gripo virusas); 2) medikamentai (levomicetinas, antikonvulsantai, aukso preparatai, sulfanilamidai); 3) idiopatinė etiologija; 4) radiacija, cheminės medžiagos (benzolas); 5) retai – nėštumas. Gryna raudonojo kraujo aplazija (be pancitopenijos) dažnai pasitaiko esant timomai. Mieloftize paprastai vadinama infiltracinė kaulų čiulpų patologija, kuri išryškėja esant piktybinėms metastazinėms patologijoms, granulomatozinei ligai, lipidų kaupimo ligoms. Mieloftizės metu gali būti pancitopenija. Anizocitozę ir poikilocitozę lydi gausūs dakriocitai periferiniame kraujyje. Šiai grupei anemijų priklauso ir MDS sindromas (žr. „MSD“, „FAB klasifikacija“). Renalinės anemijos susijusios su kaulų čiulpų hipoproliferacine būkle, nes sutrikus inkstų funkcijai negaminamas eritropoetinas. Atliekant dializę paprastai atsiranda geležies deficitinė anemija, nes netenkama kraujo.

4 etapas. Kaip tiriama anemija, turinti padidėjusį MCV (makrocitinė anemija) ir mažą RPI? Makrocitinę anemiją su mažu RPI gali sukelti daug priežasčių.

Makrocitozės lygis padeda diagnozuoti anemijos tipą. Ligoniams, turintiems didesnį nei 110 fl MCV, dažniausiai nustatoma megaloblastinė anemija. Jeigu makrocitozė viršija šią reikšmę, paprastai jokia kita patologija nepasireiškia. Megaloblastinė anemija svarbi makrocitinių anemijų sudėtinė  dalis. Šie terminai (megaloblastinė ir makrocitinė) nėra sinonimai. Ne  visos megaloblastinės anemijos yra makrocitinės, lygiai taip pat, kaip ir ne visos makrocitinės anemi- jos yra megaloblastinės. Dažniausiai megaloblastinės anemijos pasireiškia dėl vitamino B₁₂ ir folio rūgšties stokos.  Kaulų čiulpuose randama megaloblastų.  Retais atvejais megaloblastinė anemija gali būti be makrocitozės periferijoje (pvz., kartu esant geležies deficito anemijai). Paprastai makrocitozė (MCV padidėjimas) atsiranda anksčiau, nei pasireiškia anemija.

Kodėl svarbu dar papildomai diferencijuoti megaloblastinę anemiją? Daugiausiai dėl to, kad būtų galima koreguoti neurologinius sutrikimus. Tik vitamino B₁₂, bet ne folio rūgšties deficitas sukelia neurologinius požymius. Klaidingai diagnozavus folio rūgšties deficitą, kai iš tikrųjų yra vitamino B₁₂ deficitas, gali būti nepageidaujamų padarinių. Pradėjus gydyti vitamino B₁₂ deficitą folio rūgštimi, neurologinių pažeidimų būklė gali pasunkėti. Taip pat svarbu turėti omenyje tai, kad anemijos ryškumas ir neurologinių simptomų sunkumas nesutampa. Vitamino B₁₂ deficitinę ir folio rūgšties deficitinę anemijas be specifinio laboratorinio tyrimo atskirti negalima. Abiem atvejais randama tokių pačių kraujo tyrimo bruožų.

Jei yra vitamino B₁₂ ir folio rūgšties nustatymo galimybė, sergančiajam megaloblastine anemija ne visada būtina atlikti kaulų čiulpų tyrimą. Tačiau abejojant arba radus normalią vitamino B₁₂ ir folio rūgšties koncentraciją kaulų čiulpų tyrimas būtinas, nes kitos priežastys, pavyzdžiui, MDS, gali sukelti panašius periferinio kraujo pokyčius. Svarbu, kad kaulų čiulpų tyrimas būtų atliekamas prieš pradedant gydymą folio rūgštimi,  vitaminu B₁₂ ar transfuzijomis.  Pradėtas gydymas gali sunkinti kaulų čiulpų morfologinių pokyčių identifikavimą.

Kokie laboratoriniai rodikliai naudojami toliau tiriant megaloblastinę anemiją?

Folio rūgštis serume gali greitai sumažėti, jeigu jos negaunama su maistu keletą dienų. Tokiam ligoniui folio rūgšties deficito nėra, nes organizmo depas sunaudojamas lėtai – per savaites ir mėnesius. Pavalgius folio rūgšties koncentracija serume taip pat gana greitai pakyla, todėl tyrimą būtina atlikti nevalgius. Tyrimas labai jautrus hemolizei, gali būti didelių matavimo paklaidų. Hemolizė dirbtinai padidina folio rūgšties koncentraciją serume. Alkoholis gali sumažinti folio rūgšties koncentraciją serume. Folio rūgšties nustatymas eritrocituose yra kiek inertiškesnis parametras, nedaug priklausantis nuo šios rūgšties kiekio neseniai suvartotame maiste. Nors folio rūgšties nustatymas eritrocituose yra kiek tikslesnis parametras, jis turi vieną ryškų trūkumą: klaidingai mažos reikšmės nustatomos asmenims, turintiems vitamino B₁₂ deficitą. Šis aplinkybė verčia visus tris parametrus: folio rūgštį serume, eritrocituose ir vitaminą B₁₂ vertinti kompleksiškai.

Vitamino B₁₂ sumažėjimas gali būti randamas ne vien tais atvejais, kai jo trūksta maiste, arba sutrinka jo pasisavinimas.

Serume vitaminas B₁₂ gali būti klaidingai padidėjęs daliai ligonių, kurie iš tikrųjų turi vitamino B₁₂ trūkumą. Klinikinės situacijos, kai vitamino B₁₂ koncentracija serume gali būti klaidingai padidėjusi, yra šios: 1) lėtinė mieloleukemija ir kiti mieloproliferaciniai sutrikimai; 2) hepatomos ir kiti kepenų navikai; 3) autoimuninės ligos; 4) monoblastinės leukemijos; 5) limfomos; 6) kepenų ligos. Apie 5–10% ligonių, turinčių vitamino B₁₂ trūkumą, serumo tyrimas to gali neparodyti. Šį trūkumą galima rasti tik kartu įvertinus homocisteino ir metilmalono rūgšties koncentraciją. Metilmalono rūgštis ir homocisteinas yra metaboliniais ryšiais susieti su vitaminu B₁₂. Jeigu būna padidėję abu rodikliai – homocisteinas ir metilmalono rūgštis, tada diagnozuojamas vitamino B₁₂ deficitas. Jeigu padidėja tik homocisteinas, diagnozė – folio rūgšties deficitas. Šie rodikliai svarbūs ir gydymo eigai įvertinti. Gydant vitamino B₁₂ stokos anemiją, pamažu normalizuojasi abu rodikliai – homocisteinas ir metilmalono rūgštis. Terapinis atsakas sutampa su laipsnišku rodiklių artėjimu prie normos. Lygiai taip pat folio rūgšties deficito netiesioginis patvirtinimas yra homocisteino grįžimas į normą gydant folio rūgštimi. Jeigu ir homocisteino, ir metilmalono rūgšties koncentracija yra norma, tuomet vitamino B₁₂ ar folio rūgšties deficitas mažai tikėtinas.

Kokie kiti laboratoriniai rodikliai būna susiję su megaloblastine anemija? Dažnai būna padidėjęs LDH aktyvumas serume. Šis padidėjimas susijęs su eritrocitų destrukcija ir neefektyvia eritropoeze. Dažnai padidėja netiesioginio bilirubino koncentracija.

Alkoholizmas gali būti susijęs su megaloblasine anemija ne tik kaip antrinis folio rūgšties stygiaus reiškinys (visa folio rūgštis deponuojama kepenyse). Etanolis tiesiogiai veikia eritropoezę. Sergant alkoholizmu MCV paprastai neviršija 110 fl. Anemijos gali ir visai nebūti. Hematologiniai pokyčiai sugrįžta į normą abstinencijos laikotarpiu.

Kartais alkoholizmas, kepenų liga ar hipotirozė negali būti patvirtinta ligoniui, turinčiam makrocitinę anemiją. Be to, šio ligonio biocheminiai rodikliai būna nepakitę (folio rūgštis, vitaminas B12, metilmalono rūgštis, homocisteinas – norma). Tuomet būtina atlikti kaulų čiulpų punkciją, siekiant išaiškinti kitą galimą makrocitinės anemijos priežastį: aplaziją, MDS, ūmią leukemiją, sideroblastinę anemiją ir t.t.

5 etapas. Kaip tiriama anemija, turinti padidėjusį RPI (RPI daugiau nei 3, MCV dažniausiai normalus)? Dažniausiai tai normocitinė hiperregeneracinė anemija. Radus normocitinę anemiją, svarbus RPI (retikulocitų produkcijos indeksas) rodiklis. Jeigu RPI yra didesnis už 3, tuomet tikėtina, kad pasireiškus šiai anemijai yra adekvatus raudonojo kraujo regeneracijos atsakas. Yra tik trys esminės priežastys, kodėl retikulocitų skaičius gali būti padidėjęs: 1) atsakas į gydymą (geležies, vitamino B₁₂, folio rūgšties stokos anemijos); 2) nukraujavimas; 3) hemolizė.

Nustatant regeneracinį atsaką į gydymą specifiniais antianeminiais preparatais (geležies, vitamino B₁₂, folio rūgšties), paprastai nėra diagnostinių problemų. Jeigu tokio atsako į gydymą nustatyti nepavyksta, reikia ieškoti galimo kraujavimo. Daugeliui kraujuojančių ligonių kraujavimo priežastis būna aiški. Dažniausiai jis vyksta iš virškinamojo trakto. Kitos dažnesnės priežastys gali būti: kraujavimas iš urogenitalinės sistemos, retroperitoniniai, intrapulmoniniai, intrasąnariniai kraujavimai.

Jeigu ūmaus kraujavimo galimybė irgi gali būti atmesta, tada lieka hemolizės priežastys. Hemolizei būdingi laboratoriniai parametrai: 1) retikulocitozė, RPIi, Heinz kūnai; 2) haptoglobinas L; 3) bilirubinasi, netiesioginis bilirubinasi (t.y. nustatant bendrą ir tiesioginį bilirubiną padidėja tik bendras); 4) LDHi; 5) hemoglobinas plazmojei; 6) hemoglobinas šlapime – juosteliniame analizatoriuje ERY; 7) hemosiderinas šlapime i. Svarbus testas autoimuninei hemolizinės anemijos prigimčiai nustatyti yra tiesioginė Kumbso (Coombs) reakcija. Pagal etiologinę kilmę hemolizinė anemija gali būti sukelta labai daugelio priežasčių grupių: 1) įgimtos hemoglobinopatijos; 2) pakitusio hemoglobino frakcijų proporcijų santykio; 3) autoimuninės patologijos; 4) įgimtų fermentų defektų; 5) apsinuodijimų hemoliziniais nuodais; 6) medikamentinės hemolizės; 7) mikroangiopatinės hemolizės variantų, kai kapiliaruose formuojasi fibrinas; 8) antrinės hemolizės dėl kitų patologijų: infekcijos, leukemijos, jungiamojo audinio ligų ir t.t.; 9) įgimtų eritrocitų membranų defektų (pvz., abetalipoproteinemijos – akantocitozės ir t.t.). Nors pagal kilmę tokių anemijų yra tikrai daug, visoms joms reikia specifinio ištyrimo. Pagal dažnumą hemolizė nėra dažna anemijų priežastis.

Šaltinis | Pagrindinių laboratorinių tyrimų žinynas | Medicinos mokslų daktaras Gintaras Zaleskis