Meglitinidai
MEGLITINIDAI
Meglitinidai – kasos β ląsteles stimuliuojantys ir insulino sekreciją skatinantys priešdiabetiniai
vaistai (dar vadinami insulino sekretagogais). Meglitinidai veikia trumpiau negu SK preparatai, todėl skiriami prieš valgį tik hiperglikemijos po valgio mažinimui, rečiau sukelia hipoglikemiją bei svorio didėjimą.
Farmakodinamika: veikimo mechanizmas
Kaip ir SK preparatai, meglitinidai jungiasi prie kasos β-ląstelės receptorių (tačiau prie kitos prisijungimo vietos) bei per tuos pačius intraląstelinius mechanizmus skatina insulino sekreciją, mažindami hiperglikemiją po valgio.
Bendrieji farmakokinetikos bruožai
Rezorbcija: meglitinidai greitai rezorbuojami iš virškinamojo trakto, biologinis prieinamumas
– 60-70 %. Maksimali koncentracija susidaro po 1 val. Daugiau nei 98 % jungiasi su plazmos baltymais.
Metabolizmas: metabolizuojami kepenyse, dalyvaujant citochromo P-450 šeimos fermentams.
Repaglinidą metabolizuoja CYP3A4 ir CYP2C8 iki praktiškai neaktyvių, nateglinidą – CYP3A4 ir CYP2C9 iki aktyvių metabolitų.
Eliminacija: būdingas trumpas pusinio išskyrimo laikas, didžioji dalis repaglinido metabolitų
šalinama su tulžimi/išmatomis, nateglinido – su šlapimu, visiškai išskiriami iš organizmo per 4-6 val. (žr. 5.1 lentelę). Abiejų vaistų išskyrime į tulžį ir šlapimą svarbų vaidmenį vaidina nešikliai, ypač organinių anijonų transportinis proteinas (OATP).
Indikacijos
Meglitinidai skiriami 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių gydymui derinyje
su metforminu, kuomet gydant maksimaliai toleruojama metformino doze bei tinkama dieta ir fiziniu aktyvumu, neįmanoma palaikyti reikiamos gliukozės koncentracijos kraujyje arba kaip pirmo pasirinkimo vaistas, jeigu metforminas netoleruojamas ar kontraindikuotinas.
Suaugusiuosius galima gydyti meglitinidų monoterapija arba jų deriniu su metforminu,
tiazolidinedionais, DPP-4 inhibitoriais, inkretinų mimetikais ar insulinu.
Lietuvoje šiuo metu gydymas meglitinidų monoterapija ir kombinacija su metforminu
yra kompensuojamas pagal nustatytą tvarką, žr. http://www3.lrs.lt/pls/inter3/dokpaieska.
showdoc_l?p_id=419228&p_tr2=2
Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas. Diabetinė ketoacidozė, diabetinė prekoma,
diabetinė koma. Kepenų nepakankamumas. Nėštumo, žindymo laikotarpis. Gemfibrozilio vartojimas.
Atsargumo priemonės
Hipoglikemijos rizika.
Meglitinidai veikia per tuos pačius receptorius kaip SK preparatai, todėl hipoglikemijos rizika reali. Tačiau jų veikimas greitas ir trumpas, todėl nepažeidus mitybos režimo, hipoglikemijos
pasitaiko retai ir yra lengvesnės nei sukeliamos SK, o hipoglikemijos rizika vėlyvos fazės po valgio metu ypač reta.
Sąveika su metforminu
Sąveikos rezultatas. Galimos hipoglikeminės reakcijos, veiksmingesnė diabeto kontrolė.
Mechanizmas. Sinergistinė farmakodinaminė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo.
Komentarai. Meglitinidų dažniausiai papildomai skiriama prie gydymo metforminu, jeigu pastarojo antidiabetinis poveikis yra nepakankamas. Deriniai mažina gliukozės, glikuoto hemoglobino koncentraciją ir kt. Nateglinidas yra aprobuotas tiktai derinyje su metforminu.
Sąveika su sulfanilkarbamidais
Tiek sulfanilkarbamidai, tiek ir meglitinidai skatina insulino išskyrimą iš kasos Langerhanso salelių beta ląstelių (meglitinidai blokuoja „kitą“ ATF jautraus kalio kanalo pusę, be to, veikia žymiai trumpiau). Derinys terapiniu požiūriu nelogiškas ir neracionalus. Dažniausiai meglitinidai derinami su metforminu.
Sąveika su DPP-4 inhibitoriais (gliptinais)
Dažniausiai DPP-4 inhibitoriai derinami su metforminu.
Sąveika su tiazolidinedionais (glitazonais)
Sąveikos rezultatas. Geresnė diabeto kontrolė (reikšmingesnis glikuoto hemoglobino ir gliukozės konc. nevalgius sumažėjimas), dažnesnės hipoglikeminės reakcijos.
Tiazolidinedionų gali būti skiriama papildomai prie gydymo meglitinidais su metforminu.
Sąveika su alfa-gliukozidazės inhibitoriais (LT neregistruoti)
Derinys nelogiškas, nes alfa-gliukozidazės inhibitoriais slopina gliukozės rezorbciją į kraują, kai tuo tarpu prieš valgį vartojami meglitinidai skiriami hiperglikemijai po valgio mažinti.
Sąveika su GLP-1 agonistais GLP-1 agonistų poveikis yra panašus į DPP-4 inhibitorių, tik stipresnis. Dažniausiai jie derinami su metforminu. Literatūroje pavyko rasti tik vieną užuominą apie kombinuoto gydymo metformino su meglitinidais ir GLP-agonistais tikslingumą.
Sąveika su insulinais
Meglitinidai gali būti derinami su insulinu; dažniausiai ilgai veikiančio insulino skiriama nakčiai. Kaip taisyklė, meglitinidų skiriama kartu su metforminu.
Repaglinido sąveikos su kitais vaistais
Sąveika su CYP 28 inhibitoriais
Sąveikos rezultatas. Žymus repaglinido koncentracijos plazmoje padidėjimas, hipoglikeminės
reakcijos.
Mechanizmas. Žymus CYP2C8, metabolizuojančio repaglinidą, slopinimas.
Kartu skiriant CYP2C8 inhibitorių gemfibrozilą (600 mg 2 kartus per parą) ir repaglinidą (vienkartinė dozė 0,25 mg) sveikiems savanoriams, buvo stebimas repaglinido ploto po koncentracijos kreive (AUC) padidėjimas 8,1 karto ir maksimalios koncentracijos plazmoje (Cmax) – 2,4 karto. Skiriant kartu su gemfibrozilu, repaglinido pusinės eliminacijos periodas pailgėjo nuo 1,3 iki 3,7 valandų, todėl galimai sustiprėjo ir pailgėjo repaglinido gliukozės kiekį kraujyje mažinantis poveikis, o koncentracija plazmoje 7-ą valandą buvo didesnė 28,6 karto. Todėl vartoti kartu gemfibrozilo ir repaglinido negalima. Trimetoprimas (160 mg 2 kartus per parą), vidutinio stiprumo CYP2C8 inhibitorius, skirtas kartu su repaglinidu (vienkartinė dozė 0,25 mg), padidino repaglinido AUC, Cmax ir pusinės eliminacijos laiką (t1/2) (atitinkamai 1,6, 1,4 ir 1,2 karto), tačiau statistiškai reikšmingo poveikio gliukozės kiekiui kraujyje nesukėlė. Šis efektas buvo pastebėtas su mažesne nei gydomąja repaglinido doze. Kadangi saugumo profilis, kai dozės viršija 0,25 mg repaglinidui ir 320 mg trimetoprimui nenustatytas, reikia vengti vartoti kartu trimetoprimo su repaglinidu. Jei būtina vartoti kartu šiuos preparatus, reikia nuolatos atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje ir paciento būklę.
Sąveikos tyrime su sveikais savanoriais, deferasirokso (30 mg/kg/per parą, 4 dienas), vidutinio stiprumo CYP2C8 ir CYP3A4 inhibitoriaus, bei repaglinido (vienkartinė dozė, 0,5 mg) vartojimas kartu 2,3 karto, palyginus su kontrole, padidino repaglinido „plotą po kreive“(AUC) ir 1,6 karto – Cmax bei nežymiai, tačiau reikšmingai mažino gliukozės kiekį kraujyje. Kadangi sąveika,
vartojant didesnes, negu 0,5 mg repaglinido dozes, neištirta, reikėtų vengti vartoti deferasirokso kartu su repaglinidu. Jeigu paaiškėja, kad repaglinido ir deferasirokso derinį vartoti būtina, reikėtų atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje.
Sąveika su CYP 3A4 inhibitoriais (ketokonazoliu, klaritromicinu)
Sąveikos rezultatas. Padidėjusi repaglinido koncentracija plazmoje. CYP2C8 yra svarbiausias repaglinido metabolizme dalyvaujantis fermentas, o CYP3A4 nėra toks svarbus, tačiau santykinė jo reikšmė gali padidėti, jei CYP2C8 slopinamas. Su sveikais žmonėmis tirtas ketokonazolo (stipraus CYP3A4 ir silpno CYP2C8 inhibitoriaus) poveikis repaglinido farmakokinetikai.
Kartu su repaglinidu (vienkartinė dozė 4 mg) skirtas ketokonazolas (200 mg) padidino repaglinido (AUC ir Cmax) 1,2 karto, o gliukozės koncentracija kraujyje pakito mažiau nei 8 %. Su sveikais savanoriais taip pat tirtas kartu skiriamo itrakonazolo (100 mg), CYP3A4 inhibitoriaus, poveikis. Repaglinido AUC padidėjo 1,4 karto, o gliukozės kiekis žymiai nepakito.
Tiriant vaistinių preparatų tarpusavio sąveiką sveikiems savanoriams, kartu skirtas klaritromicinas (250 mg), stiprus CYP3A4 inhibitorius, nedaug padidino repaglinido AUC (1,4 karto) bei Cmax (1,7 karto) ir 1,5 karto padidino insulino „plotą po kreive“ serume, o didžiausią koncentraciją – 1,6 karto. Tikslus šios sąveikos mechanizmas nežinomas.
Kitų CYP3A4 substratų, tokių kaip cimetidinas, nifedipinas, estrogenai ar simvastatinas, vartojimas kartu su repaglinidu neturėjo didelės įtakos pastarojo farmakokinetikos rodikliams.
Sąveika su CYP 2C8 induktoriais (rifampicinu)
Sąveikos rezultatas. Silpnesnis repaglinido hipoglikeminis poveikis.
Mechanizmas. Rifampicinas, kuris yra stiprus CYP2C8 (o taip pat CYP3A4) induktorius, repaglinido metabolizmą ir aktyvina (pradėjus gydyti), ir slopina (vėliau).
Septynias dienas rifampicinu (600 mg) gydytiems pacientams septintą dieną kartu paskyrus ir repaglinido (vienkartinė dozė 4 mg), „plotas po kreive“ (AUC) sumažėjo 50 % (kombinuotas indukcijos ir inhibicijos poveikis). Repaglinido išgėrus po 24 val. po paskutinės rifampicino
dozės, repaglinido AUC sumažėjo 80 % (tik indukcijos poveikis). Todėl rifampicino vartojant kartu su repaglinidu gali reikėti koreguoti repaglinido dozę. Dozė koreguojama nuolatos atidžiai stebint gliukozės koncentraciją kraujyje gydymo rifampicinu pradžioje (ūminis slopinimas), gydymo eigoje (mišrus slopinimas ir aktyvinimas), nutraukiant gydymą (tik aktyvinimas) ir maždaug dvi savaites baigus gydymą rifampicinu, kol baigiasi aktyvinantis
rifampicino poveikis. Negalima išskirti, kad ir kiti induktoriai, tokie kaip fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, jonažolė, gali turėti panašų poveikį.
Sąveika su OATP1B1 nešiklio inhibitoriais (ciklosporinu)
Sąveikos rezultatas. Reikšmingai padidėjusi repaglinido koncentracija plazmoje, žymi hipoglikemija.
Mechanizmas. Ciklosporinas slopina nešiklį OATP1B1, o taip pat fermentą CYP3A4.
Repaglinidas yra minėto nešiklio ir fermento substratas.
Klinikiniame tyrime su sveikais savanoriais, repaglinido (vienkartinė dozė 0,25 mg) ir ciklosporino (kartotinė dozė 100 mg) vartojimas kartu padidino repaglinido AUC ir Cmax atitinkamai 2,5 ir 1,8 karto. Kadangi nebuvo tirta vaistinių preparatų sąveika, vartojant didesnes nei 0,25 mg repaglinido dozes, reikėtų vengti kartu vartoti repaglinidą ir ciklosporiną. Jei šių vaistinių preparatų vartojimas kartu yra būtinas, reikia atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje ir ligos eigą.
Kitos repaglinido sąveikos
Toliau išvardintos medžiagos gali sustiprinti ir/arba prailginti hipoglikeminį repaglinido poveikį: gemfibrozilas*, klaritromicinas*, itrakonazolis, ketokonazolis*, trimetoprimas*, ciklosporinas*, kiti antidiabetiniai vaistai*, monoaminoksidazės inhibitoriai (MAOI), neselektyvūs beta-blokatoriai, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai*, salicilatai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), oktreotidas, alkoholis ir anaboliniai steroidai.
Repaglinidas neturėjo jokio kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetinėms digoksino, teofilino ar varfarino savybėms, esant pastoviai koncentracijai ir skiriant juos sveikiems savanoriams. Todėl, skiriant šiuos junginius kartu su repaglinidu, dozės koreguoti nebūtina. Medžiagos, galinčios sumažinti hipoglikeminį repaglinido poveikį: geriamieji kontraceptikai, rifampicinas*, barbitūratai*, karbamazepinas*, tiazidai, kortikosteroidai, danazolis, skydliaukės hormonai ir simpatomimetikai. Jeigu pacientui, gydomam repaglinidu, šie vaistiniai preparatai yra paskiriami ar nutraukiamas jų vartojimas, pacientas turi būti kruopščiai stebimas dėl galimų glikemijos pokyčių. Vartojant repaglinidą kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie taip pat yra daugiausiai išskiriami su tulžimi, reikia pagalvoti apie galimą tarpusavio sąveiką.
Nateglinido sąveikos su kitais vaistais
Sąveika su CYP 2C9 inhibitoriais (sulfinpirazonu, flukonazolu, gemfibroziliu)
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos. Eksperimentų in vitro ir in vivo duomenys
rodo, kad daugiausiai nateglinido metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau – CYP3A4. Atliekant sąveikos su sulfinpirazonu (CYP2C9 inhibitoriumi) tyrimus su sveikais savanoriais nustatyta, kad vidutiniškai (~28 %), padidėja nateglinido plotas po kreive (AUC), o vidutinė Cmax ir pusinės
eliminacijos periodas nepakinta. Negalima atmesti tai, kad pacientams, vartojantiems nateglinidą su CYP2C9 inhibitoriais gali užsitęsti jo veikimas ir atsirasti hipoglikemijos rizika. Ypač atsargiai nateglinidą rekomenduojama vartoti kartu su kitais stipresniaisiais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu, gemfibroziliu ar sulfinpirazonu) arba pacientams, kai žinoma, kad jų CYP2C9 metabolinis aktyvumas yra silpnas. Sąveikos tyrimų su 3A4 inhibitoriais in vivo neatlikta.
Kitos nateglinido sąveikos
Toliau išvardyti preparatai gali sustiprinti hipoglikeminį nateglinido poveikį: angiotenziną
konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI), nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, salicilatai, monoamino oksidazės inhibitoriai, neselektyvūs betaadrenoblokatoriai ir anaboliniai hormonai
(pvz., metandrostenolonas).
Toliau išvardyti preparatai gali silpninti hipoglikeminį nateglinido poveikį: diuretikai, kortikosteroidai, beta2 adrenomimetikai, somatropinas, somatostatino analogai (pvz., lanreotidas, oktreotidas), rifampinas, fenitoinas ir jonažolės preparatai. Jeigu šie vaistiniai preparatai (kurie stiprina arba silpnina hipoglikeminį nateglinido poveikį) yra paskiriami arba jų vartojimas yra nutraukiamas nateglinidą vartojantiems pacientams, turėtų būti atidžiai stebimi pokyčiai gaunami kontroliuojant glikemiją. Nateglinidas in vivo kliniškai reikšmingai neveikė tų vaistų farmakokinetikos, kurie metabolizuojami CYP2C9 ir CYP3A4. Nateglinidas neturėjo įtakos kartu vartojamų varfarino (CYP3A4 ir CYP2C9 substrato), diklofenako (CYP2C9 substrato) ir digoksino farmakokinetikai. Ir priešingai, šie vaistai taip pat neveikė nateglinido farmakokinetikos. Taigi kartu su nateglinidu vartojamų digoksino, varfarino ir kitų vaistų, kurie yra CYP2C9 ar CYP3A4 substratai, dozės koreguoti nereikia. Be to, nenustatyta kliniškai reikšmingos farmakokinetinės nateglinido sąveikos su kitais geriamaisiais vaistais nuo diabeto, pvz., metforminu ar glibenklamidu.