SGLT-2 inhibitoriai (Gliflozinai)
SGLT-2 INHIBITORIAI (GLIFLOZINAI)
Natrio ir gliukozės antrojo vienakrypčio nešėjo (SGLT-2) inhibitoriai mažina gliukozės reabsorbciją inkstuose ir nulemia jos pasišalinimą su šlapimu, todėl mažina gliukozės
koncentraciją plazmoje nevalgius ir po valgio. Šios vaistų grupės sukeltas gliukozės išsiskyrimas
su šlapimu taip pat susijęs su kalorijų netekimu ir kūno svorio mažėjimu. Lietuvoje registruoti 3 šios klasės vaistai: dapagliflozinas, empagliflozinas ir kanagliflozinas.
Veikimo mechanizmas. Patekusi į pirminį šlapimą gliukozė yra pilnai reabsorbuojama,
todėl sveikam žmogui šlapime neaptinkama. Už gliukozės reabsorbciją inkstuose yra
atsakingi 2 baltymai, vadinami natrio gliukozės kotransporteriais (SGLT): SGLT-2 (užtikrina
90 proc. gliukozės reabsorbcijos iš inkstų kanalėlių į kraują ir SGLT-1 (apie 10 proc.).
Pastarojo (jis svarbus gliukozės rezorbcijai iš žarnyno į kraują) ir kitų gliukozės nešiklių
yra ir kituose audiniuose. SGLT2 – tai pagrindinis baltymas, kuris readsorbuoja gliukozę
iš šlapimo ir sugrąžina ją į kraujotaką, kai kraujas filtruojamas inkstuose. Sergant 2 tipo
CD, išfiltruotos gliukozės reabsorbcija tęsiasi nepaisant hiperglikemijos. Gliflozinai selektyviai
slopina SGLT2, dėl to su šlapimu iš organizmo pasišalina daugiau gliukozės, o
gliukozės kiekis kraujyje sumažėja.Gydymas SGLT-2 inhibitoriais mažina kūno svorį ir arterinį kraujospūdį.
Farmakokinetika
Visi gliflozinai gerai rezorbuojasi iš žarnyno. Maksimali koncentracija susidaro po 1-2 val. Maistas kiek slopina gliflozinų rezorbciją ir bioprieinamumą, tačiau šis poveikis laikomas kliniškai nereikšmingu. Apie 90 % susijungia su plazmos baltymais. Menamas pasiskirstymo tūris, palyginti, nedidelis, kas nurodo, kad gliflozinai daugiausiai pasiskirsto ekstraceliuliniame skystyje. Metabolizuojami kepenyse, daugiausia sudarant porinius junginius su gliukurono r. Išsiskiria daugiausiai neaktyvių metabolitų pavidalu su šlapimu ir išmatomis; santykinai nedidelė dalis išsiskiria nepakitusio vaisto pavidalu per inkstus.
Plazmos pusinės eliminacijos laikas –10-13 val., todėl dažniausiai skiriami kartą per dieną.
Vaistų poveikis tiesiogiai proporcingas pavartotai dozei.
Vartojimo indikacijos
• SGLT2 inhibitorių skiriama suaugusių 18 metų ir vyresnių pacientų, sergančių 2 tipo
cukriniu diabetu, glikemijos kontrolei pagerinti.
• Monoterapijai: kai vien dieta ir fizinis krūvis pacientams, kuriems gydymas metforminu
laikomas netinkamu dėl netoleravimo, neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės.
• Papildomas kombinuotas gydymas. Kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais
vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną, kai pastarieji kartu su dieta ir fiziniu krūviu neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės.
Pastaba. Visi SGLT-2 inhibitoriai skiriami kartą per dieną.
Kontraindikacijos
• 1 tipo cukrinis diabetas
• Diabetinė ketoacidozė
• Padidėjęs jautrumas veikliajai ar kitai tablečių sudėtinei medžiagai
Ypatingos populiacijos
Senyvi (vyresni kaip 65 m.) pacientai. Reikia atsižvelgti į šio amžiaus pacientų inkstų
funkciją ir skysčių trūkumo organizme riziką.
Vaikų populiacija. Gliflozinų saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti.
Duomenų nėra.
Kepenų funkcijos nepakankamumas. Pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu gliflozinų vartojimo patirties nėra arba ji labai nedidelė, todėl tokius ligonius gydyti šiais vaistais nerekomenduojama.
Inkstų funkcijos nepakankamumas. Gliflozinų poveikis priklauso nuo inkstų funkcijos.
Kaip taisyklė, dapagliflozino kanagliflozino ir empagliflozino negalima skirti esant sunkiam inkstų funkcijos nepakankamumui. Ribinis inkstų funkcijos nepakankamumas,
kai šių vaistų skirti nerekomenduojama, yra kreatinino klirensas < 45 ml/min. (arba GFG
< 45 ml/min./1,73 m2, arba GFG < 60 ml/min./1,73 m2), jeigu taip nurodyta vaisto SmPC.
Ša lutinis poveikis
• Vulvovaginitas, balanitas, kitos išorinių lytinių organų bei šlapimo takų infekcijos, vulvovaginalinis niežulys (šio nepageidaujamo poveikio priežastis greičiausiai yra gliukozurija).
• Poliurija, dizurija, nikturija (gliukozė veikia kaip silpnas diuretikas).
• Hipovolemija ir troškulys.
• Hipoglikeminės reakcijos dažniau pasitaiko, derinant gliflozinus su insulinu, sulfanilkarbamidais
ir kt. hipoglikemizuojančiais vaistais.
• Kiti: nugaros skausmas, padidėjęs prakaitavimas, vidurių užkietėjimas, hipotenzija,
silpnumas.
• Diabetinė ketoacidozė. Pranešta apie sunkius ir kartais gyvybei pavojingus diabetinės ketoacidozės atvejus pacientams vartojant SGLT2 inhibitorius (kanaglifloziną,
dapaglifloziną, empaglifloziną), daugumoje šių atvejų reikėjo hospitalizacijos. Iki pusės šių atvejų įvyko per pirmuosius 2 gydymo mėnesius. Trečdalyje atvejų šie vaistai buvo vartoti pagal nepatvirtintą indikaciją – 1 tipo diabetui gydyti. Kai kuriais atvejais prieš pat prasidedant ketoacidozei arba tuo pačiu metu pasireiškė dehidratacija, pacientai mažai valgė, neteko svorio, sirgo infekcine liga, buvo operuoti, vėmė, sumažėjo insulino dozė arba diabetas buvo blogai kontroliuojamas. Dalyje atvejų buvo pranešta apie netipiškai vidutiniškai padidėjusias gliukozės koncentracijas ar gliukozės koncentracijas žemiau 14 mmol/l (250 mg/dl), tuo tarpu apie hipoglikemiją buvo pranešta vienu atveju. Taip pat buvo ketoacidozės atvejų praėjus
nedaug laiko po SGLT2 inhibitorių vartojimo nutraukimo. Su SGLT2 inhibitoriais susijusios diabetinės ketoacidozės mechanizmas nenustatytas. Paprastai diabetinė ketoacidozė išsivysto, kai insulino koncentracija yra per maža. Diabetinė ketoacidozė dažniausiai atsiranda 1 tipo diabetu sergantiems pacientams, paprastai esant labai padidėjusiai gliukozės koncentracijai kraujyje (>14 mmol/l). Vis dėlto, dalyje aukščiau aprašytų atvejų gliukozės koncentracija kraujyje buvo padidėjusi nedaug, skirtingai negu esant tipiškiems diabetinės ketoacidozės atvejams.
Vaistų išrašantys specialistai turi informuoti pacientus apie metabolinės acidozės požymius ir simptomus (pvz., pykinimą, vėmimą, anoreksiją, pilvo skausmą, didelį troškulį, pasunkėjusį kvėpavimą, sumišimą, neįprastą nuovargį ir mieguistumą) ir patarti, kad jų pastebėję nedelsdami kreiptųsi gydytojo pagalbos. Jeigu SGLT2 inhibitorių vartojančiam pacientui pasireikštų metabolinės acidozės požymių ar simptomų, jį reikia ištirti dėl ketoacidozės, kad nevėluotų diagnozė ir gydymas. Įtarus ketoacidozę, reikia nutraukti SGLT2 inhibitorių vartojimą, o ją patvirtinus – atitinkamai gydyti ketoacidozę ir stebėti gliukozės koncentracijas.
SGLT -2 inhibitorių derinimas ir sąveika su kitais antidiabetiniais vaistais
SGLT-2 inhibitorius galima derinti su visais antidiabetiniais vaistais (metforminu,
sulfanilkarbamidais, insulinu, gliptinais ir kt.). Gliflozinai neturi didesnės įtakos kitų
antidiabetinių vaistų farmakokinetikai (arba šie pokyčiai laikomi kliniškai nereikšmingi) ir vice versa. Empagliflozinas ir kanagliflozinas yra silpni kai kurių nešiklių (pvz., P-glikoproteino) inhibitoriai, tačiau kliniškai reikšmingos sąveikos su P-glikoproteino inhibitoriais ar induktoriais neaprašytos.
Antra vertus, SGLT-2 inhibitoriai dėl skirtingo veikimo mechanizmo gali sustiprinti kai kurių antidiabetinių vaistų poveikį, įskaitant hipoglikeminį (farmakodinaminė sąveika). Todėl derinant SGLT-2 inhibitorius su kitais antidiabetiniais vaistais gali tekti mažinti pastarųjų (pvz., sulfanilkarbamidų ar insulino) dozes. Yra kliniškai aprobuotų gliflozinų derinių su metforminu.
SGLT -2 inhibitorių sąveikos su kitais vaistais
Farmakokinetinės sąveikos SGLT-2 inhibitoriai neslopina ir neindukuoja citochromo P-450 šeimos fermentų aktyvumo. Jie taip pat neturi didelės įtakos įvairių nešiklių aktyvumui. Kadangi juos visus metabolizuoja fermentas gliukuroniltransferazė, teoriškai įmanoma sąveika su vaistais, slopinančiais ar indukuojančiais šio fermento aktyvumą. Tačiau tokių kliniškai reikšmingų sąveikų nenustatyta. Antra vertus, bet kokiu atveju vartojant SGLT-2 inhibitorius su kitais vaistais gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti. Apibendrinimas. SGLT-2 inhibitorių farmakokinetinės sąveikos su kitais vaistais daugumoje atvejų laikomos kliniškai nereikšmingomis.
Farmakodinaminės sąveikos
Sąveika su diuretikais
Dapagliflozino ir tiazidinių bei kilpinių diuretikų diurezinis poveikis gali sumuotis, todėl gali padidėti dehidratacijos ir hipotenzijos rizika.
Rekomenduojama stebėti arterinį kraujospūdį ir hematokritą.
Apie SGLT-2 inhibitorių farmakodinaminę saveiką su antidiabetiniais vaistais žr. „SGLT-2 inhibitorių derinimas ir sąveika su kitais antidiabetiniais vaistais“.
Kitos sąveikos
Rūkymo, dietos, augalinių preparatų ir alkoholinių gėrimų vartojimo poveikis gliflozinų farmakokinetikai netirtas.