Antiagregantai
ANTIAGREGANTAI
Tai nevienalytė vaistų grupė, skirstoma į kelias klases, kurių preparatai skiriasi savo veikimo mechanizmu. Čia pateikiama supaprastinta trombocitų agregaciją slopinančių vaistų klasifikacija.
1. Negrįžtamo veikimo ciklooksigenazės inhibitoriai (acetilsalicilo r.)
2. Adenozino difosfato (ADF) receptorių inhibitoriai, tienopiridinai (klopidogrelis, prasugrelis, tikagreloras, LT neregistruotas tiklodipinas)
3. Glikoproteino (GP)IIb/IIIa antagonistai (eptifibatidas, tirofibanas. LT neregistruotas abciksimabas ir kt.)
4. Fosfodiesterazės inhibitoriai (dipiridamolis, cilostazolis)
5. Tromboksano receptorių inhibitoriai (vorapaksaras ir kt., LT neregistruoti)
6. Prostaciklino sintetiniai analogai (treprostinilis, iloprostas)
Šaltinis: Patrono C. et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2922-32.
BENDROSIOS ANTIAGREGANTŲ SĄVEI KOS
Visi antiagregantai skiriami su antikoaguliantais ir kitais antiagregantais daugiau ar mažiau ilgina kraujavimo laiką.
Visi nesteroidiniai vaistai (su retomis išimtimis) potencijuoja visų antiagregantų poveikį ir ilgina kraujavimo laiką.
Visi antidepresantai – selektyvūs serotonino, taip pat noradrenalino readsorbcijos inhibitoriai, stiprina antiagregantų poveikį ir didina kraujavimo riziką.
Vaistai – citochromo P-450 klasės fermentų (CYP 3A4, CYP 2C19 ir kt.) inhibitoriai ar induktoriai gali turėti įtakos antiagregantų poveikiui (jį stiprinti arba silpninti).
Šaltiniai: Mackenzie I. S. et al. Antiplatelet drug interactions. J Intern Med. 2010 Dec;268(6):516-29.
Labos Ch. et al. Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial
infarction. CMAJ. 2011; 183(16):1835-1843
ACETILSALICILO RŪGŠTIES SĄVEI KA SU KITAIS VAISTAIS
Sąveika su AKF inhibitoriais
Sąveikos rezultatas.
Sumažėjęs AKF inhibitorių terapinis poveikis (nuo antipiretinių acetilsalicilo r. dozių).
Komentarai.
Acetilsalicilo r. slopina vazodilatacinių prostaglandinų sintezę, todėl mažina AKF inhibitorių antihipertenzinį (ir kitą terapinį) poveikį. Antra vertus, manoma kad antiagregacinės acetilsalicilo r. dozės ( 100 mg per parą) neturi esminės įtakos AKF veiksmingumui.
Šaltiniai: Latini R. e al. Aspirin does not interact with ACE inhibitors when both are given early after acute myocardial infarction: results of the GISSI-3 Trial. Heart Dis. 2000 May-Jun;2(3):185-90.
Patrono C. et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22):2373-83.
Sąveika su kitais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU)
Sąveikos rezultatas.
Pailgėjęs kraujavimo laikas, kraujavimo pavojus.
Komentarai.
Farmakodinaminė sąveika. Derinti kelis NVNU nerekomenduojama. Ibuprofenas, skirtingai nuo kitų NVNU, mažina acetilsalicilo r. antiagregacinį poveikį.
Šaltiniai: Rao G. H. et al. Ibuprofen protects platelet cyclooxygenase from irreversible inhibition by aspirin. Arteriosclerosis. 1983 Jul-Aug;3(4):383-8.
Miners J. O. Drug interactions involving aspirin (acetylsalicylic acid) and salicylic acid. Clin Pharmacokinet. 1989 Nov;17(5):327-44.
Sąveika su kitais antiagregantais (dipiridamoliu, klopidogreliu ir kt.)
Sąveikos rezultatas.
Pailgėjęs kraujavimo laikas, kraujavimo pavojus.
Komentarai.
Kai kurie acetilsalicilo r. deriniai su kitais antiagregantais (dipiridamoliu, klopidogreliu) santykinai mažai pailgina kraujavimo laiką ir pavojų; jie yra kliniškai aprobuoti, todėl, esant reikalui, vartotini.
Ilgalaikio vartojimo metu rekomenduojama stebėti kraujavimo laiką.
Šaltiniai: Miners J. O. Drug interactions involving aspirin (acetylsalicylic acid) and salicylic acid. Clin Pharmacokinet. 1989 Nov;17(5):327-44.
Rajah S. M. The interaction of varying doses of dipyridamole and acetyl salicylic acid on the inhibition of platelet functions and their effect on bleeding time. Br J Clin Pharmacol. 1979 Nov;8(5):483-9.
Sąveika su vitamino K antagonistais (varfarinu, acenokumaroliu)
Sąveikos rezultatas.
Kraujavimo pavojus.
Komentarai.
Farmakodinaminė sąveika. Vengtinas derinys. Derinys gali provokuoti kraujavimus, net ir esant tiksliniam TNS (2,0-3,0).
Šaltinis: Ho L. L., Brighton T. Warfarin, antiplatelet drugs and their interactions. Aust Prescr. 2002; 25( 4):81-85.
Sąveika su heparinu (įskaitant mažos molekulinės masės)
Sąveikos rezultatas.
Pailgėjęs kraujavimo laikas.
Komentarai.
Sąveika greičiausiai kliniškai mažai reikšminga. Derinys gana plačiai vartojamas, ištikus ūmiam miokardo infarktui ar po revaskuliarizacijos procedūrų.
Šaltinis: Klinkhardt U. et al. Interaction between the LMWH reviparin and aspirin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr; 49(4): 337–341.
Sąveika su metotreksatu
Sąveikos rezultatas. Lėtesnis metotreksato išskyrimas (klirensas) ir padidėjęs jo toksiškumas. Greičiausiai reikšminga farmakokinetinė sąveika.
Šaltinis: Furst D. E. et al. Effect of aspirin and sulindac on methotrexate clearance. J Pharm Sci. 1990 Sep;79(9):782-6.
Sąveika su mifepristonu
Sąveikos rezultatas.
Sumažėjęs mifepristono veiksmingumas.
Komentarai.
Mifepristonas yra sintetinis prostaglandinas, tuo tarpu acetilsalicilo r. slopina prostaglandinų sintezę. Derinys nerekomenduotinas. „Vaistų sąveikos tikrintojas“ (www.drugs.com) kokios nors sąveikos nenurodo.
Klinikinė reikšmė neaiški. Antra vertus, diklofenakas ir naproksenas nemažina mifepristono veiksmingumo.
Šaltinis: Fiala C. et al. The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on medical abortion with mifepristone and misoprostol at 13-22 weeks gestation. Hum Reprod. 2005 Nov;20(11):3072-7.
DIPIRIDAMOLIO SĄVEI KA
SU KITAIS VAISTAIS
Dipiridamolis potencijuoja daugelio antiagregantų ir antikoaguliantų poveikį. Antra vertus, dipiridamolio ir acetilsalicilo r. derinys yra aprobuotas kliniškai.
Vaistų sąveikos tikrintojas („drug interaction checker“) nurodo, kad dipiridamolio negalima skirti su teofilinu
(www.drugs.com).
KLOPIDOGRELIS
Klopidogrelį metabolizuoja citochromo P-450 šeimos fermentai CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 (pagrindiniu laikomas CYP2C19, kuris verčia klopidogrelį jo aktyviu metabolitu). Todėl stiprūs šio fermento inhibitoriai ar induktoriai gali reikšmingai keisti klopidogrelio koncentraciją plazmoje ir terapinį poveikį. Antra vertus, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo („greiti“, „tarpiniai“ ar „lėti“ metabolizatoriai). Pacientų, kurių CYP2C19 yra genetiškai mažai aktyvus, pastarojo funkciją organizme dalinai perima CYP3A4. Todėl kai kuriems pacientams klopidogrelis gali reikšmingai sąveikauti ir su CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais.
Sąveika su kitais antiagregantais
Klopidogrelį derinti su kitais antiagregantais (įskaitant gliproteino Iib/IIIa receptorių blokatorius) reikia atsargiai, nes gali padidėti kraujavimo rizika. Klopidogrelio ir acetilsalicilo r. derinys aprobuotas kliniškai.
Šaltinis: Clopidogrel Torrent. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su antikoaguliantais
Kartu su klopidogreliu vartoti antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas. Pacientams, ilgai gydomiems varfarinu, klopidogrelio 75 mg paros dozė nekeitė tarptautinio normalizavimo santykio (TNS). Tačiau klopidogrelio vartojimas kartu su varfarinu didina kraujavimo riziką dėl farmakodinaminio poveikio hemostazei.
Heparinas neveikia klopidogrelio sukeliamo trombocitų agregacijos slopinimo, tačiau kraujavimo rizika išlieka.
Šaltinis: Clopidogrel Torrent. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su kalcio kanalų blokatoriais
Sąveikos rezultatas.
Silpnesnis antiagregacinis klopidogrelio poveikis.
Komentarai.
Kai kurie kalcio antagonistai (verapamilis, diltiazemas, amlodipinas) slopina CYP3A4, kuris kai kurių pacientų organizme verčia klopidogrelį aktyviu metabolitu. Klinikinė reikšmė kol kas neaiški.
Šaltinis: Siller-Matula. J. M. Calcium-Channel Blockers Reduce the Antiplatelet Effect of Clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1557–63.
Sąveika su protono siurblio inhibitoriais (omeprazoliu ir kt.)
Sąveikos rezultatas. Reikšmingai sumažėjęs klopidogrelio terapinis poveikis.
Komentarai.
Omeprazolis slopina CYP2C19, verčiantį klopidogrelį aktyviu metabolitu.
Analogiška sąveika aprašyta su ezomeprazoliu.
Sąveika kliniškai reikšminga, todėl klopidogrelį vartojantiems pacientams skirti omeprazolio ar ezomeprazolio arba nerekomenduojama, arba būtina vartoti didesnes klopidogrelio dozes. Klopidogrelis nesąveikauja su kitais protono siurblio inhibitoriais (arba sąveika neaprašyta).
Rekomenduojama omeprazolį (esomeprazolį) keisti dekslansoprazoliu, rabeprazoliu ar pantoprazoliu, ar H2-receptorių blokatoriais. Alternatyva – klopidogrelį keisti kitu šios grupės antiagregantu, pvz., prasugreliu.
Šaltiniai: Wang Z.Y. et al. Pharmacokinetic drug interactions with clopidogrel: updated review and risk management in combination therapy. Ther Clin Risk Manag. 2015 Mar 19;11:449-67.
Moukarbel G.V. Bhatt D.L. Antiplatelet Therapy and Proton Pump Inhibition. Clinician Update. Circulation. 2012;125:375-380.
Sąveika su SSRI klasės antidepresantais
Sąveikos rezultatas. Kraujavimo pavojus.
Komentarai.
SSRI mažina serotonino, reikalingo trombocitų agregacijai, kiekį kraujo plokštelėse. Kadangi tiek klopidogrelis, tiek ir SSRI skirti ilgalaikiam gydymui, sąveika gali būti kliniškai reikšminga.
Šaltinis: Labos Ch. et al. Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial infarction. CMAJ. 2011 Nov 8; 183(16): 1835–1843.
Sąveika su CYP 2C19 inhibitoriais
Sąveikos rezultatas.
Silpnesnis (nepakankamas) antiagregacinis klopidogrelio poveikis. Sąveika gali būti daugiau ar mažiau reikšminga su stipriais CYP2C19 inhibitoriais: azolų grupės priešgrybeliniais antibiotikais (flukonazolu, vorikonazolu ir pan.), makrolidais (klaritromicinu, eritromicinu ir kt.), chloramfenikoliu, karbamazepinu, ciprofloksacinu ir pan. Klinikinė reikšmė nėra pilnai nustatyta.
Šaltinis: Clopidogrel Torrent. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su fermentų induktoriais (rifampicinu, fenobarbitaliu, jonažolės preparatais)
Sąveikos rezultatas.
Sustiprėjęs klopidogrelio antiagregacinis poveikis.
Komentarai.
Daugiau ar mažiau reikšminga sąveika aprašyta su rifampicinu ir jonažolės preparatais. Fenobarbitalis nesąveikauja su klopidogreliu.
Šaltiniai: Judge H. M. et al. Potentiation of clopidogrel active metabolite formation by rifampicin leads to greater P2Y12 receptor blockade and inhibition of platelet aggregation after clopidogrel. J Thromb Haemost. 2010 Aug;8(8):1820-7.
Lau W. C. et al. The effect of St. John‘s Wort on the pharmacodynamic response of clopidogrel in hyporesponsive volunteers and patients: increased platelet inhibition by enhancement of CYP3A4 metabolic activity. J Cardiovasc Pharmacol. 2011;57(1):86-93.
PRASUGRELIS
Prasugrelis – „provaistas“, kurį fermentai CYP3A4 ir CYP2B6 verčia aktyviu metabolitu. Pats prasugrelis silpnai slopina CYP2B6, todėl galima jo sąveika su siauros terapinio veikimo platumos vaistais, kuriuos metabolizuoja minėtas fermentas. Prasugrelis nėra nešiklio P-glikoproteino substratas.
Sąveika su kitais vaistais
Prasugrelį galima skirti su heparinu, acetilsalicilo r. (75-325 mg/parą; kliniškai aprobuotas derinys), GPIIb/IIIa inhibitoriais, statinais, digoksinu, skrandžio rūgštingumą mažinančiais vaistais (protono siurblio inibitoriais ir H2-receptorių blokatoriais). Nors prasugrelis nekeičia varfarino farmakokinetikos, bet kartu vartoti nerekomenduojama dėl kraujavimo pavojaus.
Šaltinis: Rehmel J. L. F. et al. Interactions of two major metabolites of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent, with the cytochromes P450. DMD April 2006; 34(4): 600-607.
TIKAGRELORAS
Tikagrelorą metabolizuoja CYP3A4 (ir nedideliu laipsniu CYP3A5), todėl jo negalima skirti su stipriais šio fermento inhibitoriais (ketokonazoliu, itrakonazoliu, klaritromicinu, diltiazemu, ŽIV-proteazės inhibitoriais) ar induktoriais (rifampinu, deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu ir fenobarbitaliu).
Jis taip pat slopina nešiklį P-glikoproteiną, todėl gali didinti digoksino, ciklosporino ir kitų P-glikoproteino substratų koncentraciją plazmoje.
Tikagrelorą galima skirti kartu su heparinu, mažos molekulinės masės heparinais, glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais, protono siurblio inhibitoriais, betablokatoriais, AKF inhibitoriais ir angiotenzino receptorių blokatoriais.
Acetilsalicilo r. (>100 mg/parą) mažina tikagreloro antiagregacinį poveikį.
Tikagreloras, slopindamas CYP3A4, didina simvasatatino ir lovastatino koncentracijas plazmoje.
Rekomenduojama neviršyti simvastatino ir lovastatino 40 mg paros dozių.
Kadangi tikagreloras slopina nešiklį P-glikoproteiną, būtina stebėti kartu skiriamo digoksino poveikį.
Šaltiniai: Siller-Matula J. M. et al. Clinical implications of drug–drug interactions with P2Y12 receptor inhibitors. J Thromb Haemost 2014; 12: 2–14.
Teng R., Butler K. Lack of clinically significant pharmacological interactions between ticagrelor and enoxaparin or unfractionated heparin in healthy subjects. J Clin Pharm Ther. 2012 Dec;37(6):704-11.
GLIKOPROTEINO (GP)IIB/IIIA ANTAGONISTAI
Beveik visiems pacientams, kurie klinikiniuose tyrimuose buvo gydyti GP Iib/IIIa antagonistais, buvo skiriama antikoaguliantų arba/ir kitų antiagregantų. Tikėtina, kad tokie deriniai ilgina kraujavimo laiką ir didina kraujavimo pavojų.
Šios grupės vaistų nerekomenduojama vartoti gydymo tromboliziniais vaistiniais preparatais metu ar praėjus mažiau kaip 48 val. po jo bei kartu su vaistiniais preparatais, kurie reikšmingai didina kraujavimo riziką (pvz., geriamaisiais antikoaguliantais, kitais parenteriniais GP IIb/IIIa inhibitoriais, dekstrano tirpalais).
Šaltiniai: Hanna E. B. et al. The Evolving Role of Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in the Setting of Percutaneous Coronary Intervention : Strategies to Minimize Bleeding Risk and Optimize Outcomes. rection for future research addressing combined antithrombotic therapies. J Am Coll Cardiol Intv. 2010;3:1209 –19.
Stangl P. A., Lewis S. Review of Currently Available GP IIb/IIIa Inhibitors and Their Role in Peripheral Vascular Interventions. Semin Intervent Radiol. 2010 Dec; 27(4): 412–421.
EPTIFIBATIDAS
Eptifibatido negalima skirti su kitais glikoproteino (GP)IIb/IIIa antagonistais. Eptifibatidas, skiriamas su visais hemostazę veikiančiais vaistais (heparinais, trombolitikais, geriamaisiais antikoaguliantais, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, dipiridamoliu, tiklodipinu), ilgina kraujavimo laiką.
Sąveika su varfarinu ir dipiridamoliu
Nemanoma, kad eptifibatidas, vartojamas kartu su varfarinu ar dipiridamoliu, didintų stiprių ir nedidelių kraujavimų riziką. Eptifibatidu gydomi pacientai, kurie kartu vartojo varfariną ir kurių protrombino laikas (PL) buvo > 14,5 sekundės, neturėjo padidėjusios kraujavimo rizikos.
Sąveika su tromboliziniais vaistais
Duomenys apie eptifibatido vartojimą pacientams, kurie gydomi tromboliziniais preparatais, yra riboti. Nėra tvirto įrodymo, kad eptifibatidas, vartojamas su audinių plazminogeno aktyvatoriumi, padidino stipraus ar silpno kraujavimo riziką nei PKI, nei ūminio miokardo infarkto tyrimuose; atrodo, kad eptifibatidas padidino kraujavimo riziką, kai jo buvo vartojama su streptokinaze ūminio miokardo infarkto tyrimo metu. Sumažintos tenekteplazės dozės vartojimas kartu su eptifibatidu, palyginti su placebo vartojimu kartu su eptifibatidu, reikšmingai didino ir stipraus, ir silpno kraujavimo riziką, jeigu kartu buvo vartojami ūminėje ST-pakilimo fazėje miokardo infarkto tyrimo metu.
Ūminio miokardo infarkto tyrime dalyvavo 181 pacientas, kurie vartojo eptifibatidą (jiems buvo boliusu suleista ne didesnė kaip 180 mikrogramų/kg dozė, toliau ne ilgiau kaip 72 valandas infuzijos būdu buvo lašinama 2 mikrogramų/kg/min. dozė) kartu su streptokinaze (1,5 milijono vienetų per 60 minučių). Esant tyrimo metu taikytam didžiausiam infuzijos greičiui (1,3 mikrogramų/kg/min. ir 2,0 mikrogramų/ kg/min.), eptifibatidas buvo susijęs su didesniu kraujavimų dažniu ir kraujo perpylimų skaičiumi, lyginant su atvejais, kuomet buvo vartojama vien streptokinazė.
Šaltinis:http://www.ema.europa.eu/docs/lt_LT/document_library/ EPAR_- Product_Information/human/000230/WC500034077.pdf.
TIROFIBANAS
Tirofibanas kepenyse praktiškai nemetabolizuojamas ir išskiriamas nepakitęs su šlapimu, todėl jo sąveika su citochromo P-450 šeimos fermentų inhibitoriais ar induktoriais mažai tikėtina.
Klinikiniuose tyrimuose tirofibano farmakodinaminė sąveika tirta su acetilsalicilo r. ir heparinu. Deriniai didino kraujavimo riziką. Tirofibanas atsargiai derintinas su kitais hemostazę veikiančiais vaistais, pvz., varfarinu. Sąveika su trombolitikais netirta.
Klinikiniuose tyrimuose kokia nors reikšminga sąveika su betablokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais,
nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo ir nitratais nenustatyta. Žemiau išvardinti vaistai neturėjo įtakos tirofibano plazmos klirensui (išskyrimui): acebutololis, alprazolamas, amlodipinas, acetilsalicilo r.atenololis, bromazepamas, kaptoprilis, diazepamas, digoksinas, diltiazemas, dokuzato natrio druska, enalaprilis, furozemidas, glibenklamidas, heparinas, insulinas, izosorbidas, tiroksino natrio druska, lorazepamas, lovastatinas, metoklopramidas, metoprololis, morfinas, nifedipinas, nitratai, omeprazolis, oksazepamas, paracetamolis, oksazepamas, kalio chloridas, propranololis, ranitidinas, simvastatinas, sukralfatas ir temazepamas.
Šaltiniai: Klinkhardt U. et al. Pharmacodynamic characterization of the interaction between abciximab or tirofiban with unfractionated or a low molecular weight heparin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2001 Sep;52(3):297-305.
Aggrastat. Product information.
Prostaciklino sintetiniai analogai (treprostinilas, iloprostas) turi vienintelę indikaciją plaučių hipertenzijai gydyti ir aprašomi atskirai (žr. skyrių „Prostaciklino sintetiniai analogai“ (p. 81-82).