Vaistų sąveikos
VAISTŲ SĄVEIKOS
Vaistų sąveikos apibrėžimas
Vaistų sąveika – tai toks reiškinys, kai vienas vaistas keičia kito kartu vartojamo vaisto aktyvumą.
Kartu vartojami vaistai gali didinti vienas kito aktyvumą (sinergistinė sąveika) arba mažinti
(antagonistinė sąveika). Vaistų sąveika taip pat gali pasireikšti dažnesnėmis nepageidaujamomis
reakcijomis arba kokybiškai nauju farmakologiniu poveikiu (pavyzdys – klonidino
ir betaadrenoblokatorių sąveika, dėl kurios stebima paradoksali hipertenzinė reakcija).
Sąveika taip gali pasireikšti tarp vaistų ir maisto ar maisto papildų bei augalinių preparatų.
Kai kurios paciento ligos (pvz., diabetas ar lėtinė inkstų liga) gali turėti kliniškai reikšmingos
įtakos vaistų poveikiui (angl. „drug-disease interaction“).
Epidemiologija ir klinikinė reikšmė
Vaistų sąveikos dažnumas tiesiogiai susijęs su vartojamų vaistų skaičiumi, t.y. polipragmazija
(arba polifarmacija).
Kuo pacientas daugiau vartoja vaistų, tuo didesnis klinikinę reikšmę turinčios vaistų sąveikos,
įskaitant ir šalutinius reiškinius, pavojus. Priklausomybė tarp vartojamų vaistų
skaičiaus ir vaistų sąveikos dažnumo yra išreiškiama faktorialu (žymima simboliu „!“). Pavyzdžiui, jeigu pacientas vartoja 5 vaistus, tai teoriškai įmanomas vaistų sąveikos variantų
skaičius yra 5!, t.y. 1x2x3x4x5=120. Antra vertus, daugelis teoriškai įmanomų vaistų
tarpusavio sąveikų yra kliniškai mažai reikšmingos; reikšmingų vaistų sąveikų dažnumas
svyruoja kelių procentų (pvz., Nyderlandų mokslininkų / Zwart-van Rijkom J. E. F ir bendr./
duomenimis, 6 % ambulatoriniams pacientams nustatyta kliniškai reikšminga sąveika)
ribose.
Didžiausią rizikos grupę sudaro pagyvenę ir senyvi pacientai, kurie dažniausiai serga įvairiomis ligomis ir vartoja daugybę vaistų (įskaitant nereceptinius) bei maisto papildų.
Baldoni A. su bendr. (2013), tyręs 1000 pagyvenusių ambulatorinių pacientų, nustatė, kad
vidutinis vieno ligonio vartojamų vaistų skaičius sudarė beveik 7. Dažniausia patologija
buvo arterinė hipertenzija, dislipidemija ir diabetas; kardiovaskulinę sistemą veikiančius
vaistus vartojo daugiau kaip 80 % tirtų pacientų.
Trumic E. ir bendr. (2012) duomenimis, 46-50 metų hospitalizuotiems pacientams polipragmazija (t.y. kartu skiriama 3 ir daugiau vaistų) nustatyta 74 % atvejų.
Tragni E. ir bendr. (2013) duomenimis, tarp visų hospitalizacijos priežasčių hospitalizacija
dėl vaistų sąveikos sudaro nuo 2 % iki 7 %.
Be vartojamų vaistų skaičiaus, paciento amžiaus, ligų (ypač kepenų ir inkstų) sąveikos
rizikos faktoriais taip pat yra konkrečios vaistų grupės (pvz., AKF inhibitorių ir nesteroidiniųvaistų nuo uždegimo derinys), farmakogenetinės priežastys ir kt.
Vaistų sąveikos klasifikacija
Vaistų sąveika gali būti skirstoma į farmacinę (dabar vadinama nesuderinamumu) ir farmakologinę.
Farmacinė sąveika vyksta vaistų formoje dar prieš patenkant vaistams į žmogaus organizmą.
Farmacinės vaistų sąveikos kontrolė yra provizoriaus kompetencijoje. Jeigu gydytojo sukurtame vardiniame recepte atskiri ingredientai yra nesuderinami, vaistininkas privalo susisiekti su receptą išrašiusiu gydytoju arba išduoti ingredientus atskirai; kadangi šiuo metu rinkoje vyrauja gatavos vaistų formos, tokie atvejai yra labai reti.
Antra vertus, farmacinė sąveika gali turėti praktinės reikšmės, jeigu vaistai yra maišomi viename švirkšte arba vienoje infuzinėje sistemoje. Pvz., penicilinų ir aminoglikozidų grupės antibiotikų derinys pasižymi plačiu antimikrobinio veikimo spektru, tačiau maišant juos viename švirkšte, penicilinai inaktyvuoja aminoglikozidus (penicilinai yra silpnos organinės rūgštys, tuo tarpu aminoglikozidai – silpnos organinės bazės). Analogiška sąveika vyksta maišant penicilinus su heparinu vienoje infuzinėje sistemoje. Lygiai taip pat amjodarono negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais toje pačioje infuzinėje sistemoje ar švirkšti per tą patį intraveninį kateterį (iš Amjodarono „Preparato charakteristikų santraukos“, www.vvkt.lt).
Farmakologinė sąveika skirstoma į farmakokinetinę ir farmakodinaminę.
Farmakokinetinė sąveika
Farmakokinetinė vaistų sąveika gali vykti jų rezorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo metu.
Rezorbcijos metu vieni vaistai gali slopinti arba skatinti kitų vaistų patekimą į kraują. Sąveikos mechanizmai gali būti įvairūs, vaisto surišimas (absorbcija), inaktyvacija, žarnų peristalktikos skatinimas arba slopinimas, poveikis transporteriams (pvz., P-glikoproteinui) ir kt. Pvz., metoklopramidas slopina digoksino rezorbciją ir taip sumažina pastarojo koncentraciją plazmoje.
Pasiskirstymo fazėje į kraują patekusios vaistų veikliosios medžiagos daugiau ar mažiau
jungiasi su plazmos baltymais, dažniausiai su albuminais. Sujungta su baltymais vaisto frakcija yra farmakodinamiškai neaktyvi. Dėl skirtingo afiniteto (cheminio giminingumo) baltymams kai kurie vaistai gali išstumti kitus iš jungties su baltymais, didindami laisvos (aktyvios) frakcijos koncentraciją. Pvz., 99 % varfarino jungiasi su plazmos albuminais; vadinasi, aktyvi frakcija sudaro vos 1 %. Papildomai vartojami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo dėl didesnio afiniteto albuminams išstumia varfariną iš jungties su baltymais; dėl to laisvos varfarino frakcijos koncentracija gali padidėti keletą kartų, teoriškai didėja kraujavimo pavojus. Antra vertus, vaistų sąveikos dėl išstūmimo iš jungties su baltymais nelaikomos labai reikšmingomis: mat, padidėjus vaisto laisvosios frakcijos koncentracijai, reikšmingai pagreitėja vaisto išskyrimas.
Vaistų metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse, mažesniu laipsniu ir žarnyne. Skiriama
I ir II eilės vaistų biotransformacijos reakcijos . Pirmos eilės vaistų metabolizmo reakcijas katalizuoja citochromo P-450 šeimos fermentai (pvz., CYP3A4). Šių reakcijų (hidrolizės, oksidacijos ir kt.) metu vaistų struktūra darosi paprastesnė; susidarę tarpiniai metabolitai dažniausiai pasižymi tam tikru aktyvumu. II-os fazės metu susidaro poriniai junginiai su gliukurono, rečiau sieros r. ir kt. (gliukuronidai ir sulfatai); šie metabolitai yra hidrofiliški, dažniausiai farmakologiškai neaktyvūs ir lengvai pašalinami.
Šios eilės reakcijas katalizuoja fermentai transferazės (pvz., gliukuroniltransferazės). Kai kurių citochromo P-450 šeimos fermentų yra žarnų sienelėje; jie suardo besirezorbuojančius
vaistus. Čia jie veikia kartu su įvairiais vaistų nešikliais, pvz., P-glikoproteinu .Nuo šių fermentų ir nešiklių veiklos didele dalimi priklauso presisteminė eliminacija arba „pirmojo pasažo per kepenis“ efektas.
Metabolizmo metu vaistai gali skatinti arba slopinti kitų vaistų biotransformaciją. Dažniausiai
tai priklauso nuo atitinkamų citochromo P-450, taip pat virškinamojo trakto gleivinės
fermentų slopinimo arba indukcijos. Pvz., verapamilis, slopindamas citochromo P-450 šeimos
fermento CYP3A4 aktyvumą, reikšmingai didina lovastatino koncentraciją kraujyje.
Tuo tarpu karbamazepinas, indukuodamas (didindamas) kepenų fermentų aktyvumą, kliniškai
reikšmingai mažina kartu vartojamo varfarino koncentraciją ir jo terapinį poveikį.
Vaistų sąveika apskritai ir ypač biotransformacijos fazėje reikšmingai priklauso nuo paciento
įgimto kepenų fermentų aktyvumo, kitaip genotipo; atsižvelgiant į pastarąjį visi žmonės
gali būti skirstomi į „greitus“ ir „lėtus“metabolizatorius. Pvz., pacientų, kurių kepenų fermento CYP2C9 aktyvumas yra nedidelis („lėti“ metabolizatoriai), organizme varfarinas yra lėtai inaktyvuojamas, todėl terapiniam efektui pasiekti jiems užtenka nedidelių minėto vaisto
dozių, o kraujavimo pavojus yra reikšmingai didesnis nei „greitiems“ metabolizatoriams.
Žarnyno mikrofloros sudėtis ir jos pokyčiai taip pat gali turėti įtakos vaistų metabolizmui.
Būtent, žarnyno mikrobiota metabolizuoja sulfasalaziną į aktyvius metabolitus, 5-aminosalicilo r. ir sulfapiridiną. Žarnyno bakterijos vaidina svarbų vaidmenį digoksino biotransformacijoje į neaktyvius metabolitus dihidrodigoksiną ir dihidrodigoksigeniną. Kartu skiriami antibiotikai tetraciklinai ar eritromicinas blokuoja digoksino metabolizmą žarnyne, dėl to gali reikšmingai padidėti pastarojo koncentracija kraujyje ir toksiškumas.
Išskyrimo fazėje kartu vartojami vaistai gali skatinti arba slopinti jų eliminaciją iš organizmo.
Čia didžiausią reikšmę vaidina vaistų nešikliai; vienas svarbiausių ir geriausiai ištirtų yra
P-glikoproteinas.Jis skatina vaistų eliminaciją iš žarnyno sienelės į spindį, iš kepenų į tulžį ir iš inkstų į šlapimą.
P-glikoproteino slopinimas ar indukcija vaidina svarbų vaidmenį ir vaistų sąveikoje.
P-glikoproteino substratų, induktorių ir inhibitorių pavyzdžiai pateikti 4 lentelėje. Pvz., antikoaguliantas dabigatranas yra P-glikoproteino substratas. Verapamilis arba amjodaronas,
kurie yra P-glikoproteino inhibitoriai, gali reikšmingai didinti dabigatrano koncentraciją
plazmoje ir kraujavimo riziką.
Pagrindinis ir geriausiai ištirtas vaistų eliminacijos kelias yra su šlapimu per inkstus. Sąveikosmechanizmai taip pat gali būti įvairūs – poveikis glomerulų filtracijai, inkstų kraujotakai,vaistų readsorbcijai iš pirminio šlapimo į kraują, aktyviai sekrecijai inkstų kanalėliuose ir kt.
Pvz., AKF inhibitoriai (ramiprilis) skatina ličio readsorbciją iš inkstų kanalėlių ir slopina jo
išskyrimą, tuo reikšmingai didindami ličio koncentraciją kraujyje.
Vaistų išskyrimas gali priklausyti ir nuo arterinio kraujospūdžio, pvz., dėl hipotenzijos sumažėjus kepenų (ir inkstų) kraujotakai, sulėtėja lidokaino išskyrimas.
Reikia pažymėti, kad kai kuriais atvejais galima mišri farmakokinetinė sąveika, t.y. kartu vartojami vaistai veikia ne tik vienas kito metabolizmą, bet ir eliminaciją, etc.
Farmakodinaminė sąveika
Vaisto farmakodinaminis poveikis – tai poveikis atitinkamiems receptoriams ir su tuo susijęs
terapinis efektas.
Farmakodinaminė sąveika – tai sąveika tarp vaistų, kurie veikia sinergistiškai ar antagonistiškai tam tikrus receptorius ar fiziologines sistemas.
Žinant farmakologijos pagrindus, dažniausiai farmakodinaminę sąveiką galima numatyti.
Be to, jei ši sąveika pasireiškia vartojant vieną konkrečios vaistų grupės vaistą, greičiausiai ji
pasireikš ir nuo kitų tos pačios grupės vaistų.
Pvz., jeigu skiriami antihipertenziniai vaistai veikia skirtingus receptorius arba pasižymi skirtingu veikimo mechanizmu, jų poveikis arteriniam kraujospūdžiui bus sinergistinis. „Klasikinis“ pavyzdys – AKF inhibitorių derinys su kalcio kanalų blokatoriais.
Antagonistinės farmakodinaminės sąveikos pavyzdžiu gali būti vitamino K preparatų skyrimas
perdozavus varfariną.
Mišrios – farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos pavyzdžiu gali būti jau minėtas
varfarino ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo derinys; varfarinas veikia kaip netiesioginis
antikoaguliantas, NVNU – slopina trombocitų agregaciją, taigi, padidėjęs kraujavimo pavojus
priklauso tiek nuo farmakokinetinės, tiek ir nuo farmakodinaminės sąveikos.
Vaistų sąveikos klasifikacija pagal jos klinikinę reikšmę
Atsižvelgiant į klinikinę reikšmę sąveika gali būti vertinama kaip pavojinga arba kontraindikuotina, kliniškai svarbi, kliniškai mažai reikšminga (arba retai pasitaikanti), taip pat nenustatyta (arba nežinoma dėl patirties stokos).
Vienas iš vaistų sąveikos tyrinėjimo pradininkų F. Sjoquist (1997) vaistų sąveiką skirsto į kelias kategorijas.
Pagal klinikinę reikšmę:
A. Sąveika greičiausiai neturi klinikinės reikšmės.
B. Sąveikos klinikinė reikšmė kol kas nepatvirtinta.
C. Dėl sąveikos gali kisti terapinis poveikis ar šalutinių reiškinių dažnumas, tačiau to įmanoma išvengti parenkant tinkamas vaistų dozes arba/ir nustatant vaisto(-ų) koncentraciją
plazmoje.
D. Sąveika gali pasireikšti sunkiomis klinikinėmis pasekmėmis (šalutiniais reiškiniais ar gydymo neefektyvumu) ir net individualiai parenkant vaistų dozes, ją sunku perspėti. Tokių
vaistų derinių reikia vengti.
Pagal sąveikos mokslinį pagrįstumą:
1. Sąveikos galimybė nurodoma, remiantis neišsamiais kazuistiniais pranešimais arba tyrimais in vitro, arba panašių vaistų sąveikos tyrimų duomenimis.
2. Sąveika konstatuota gerai dokumentuotuose klinikinių atvejų aprašymuose.
3. Sąveika aprašyta tyrimuose su sveikais savanoriais ir/arba su pacientais „pilotinėse“ studijose.
4. Sąveika dokumentuota kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su pakankamu pacientų
skaičiumi.
Kai kurie autoriai sąveikos klinikinę reikšmę vertina balais nuo 0 iki 5, kur 3 ar balai reiškia
kliniškai reikšmingą, o 5 – pavojingą vaistų sąveiką.
Internetinėse vaistų sąveikos skaičiuoklėse (angl. „drug interaction checker“) sąveikos klinikinė reikšmė paprastai žymima atitinkamos spalvos simboliais, primenančiais kelio ženklus.
Vaistų sąveikos su maistu bendrieji principai
Kaip taisyklė, vaistai vartojami nevalgius („ant tuščios“) veikia greičiau, o jų maksimali koncentracija kraujyje yra didesnė, negu vartojant juos valgio metu ar po valgio. Tai gali turėti klinikinės reikšmės. Sakykime, doksazozino pagrindinė nepageidaujama reakcija (ortostatinė hipotenzija) pasitaiko rečiau ir būna mažiau išreikšta, jeigu jis geriamas po valgio.
Maistas dažniausiai sulėtina, o kartais ir kiek pailgina vaistų poveikį. Antra vertus, maistas
dažniausiai neturi įtakos vaistų biologiniam įsisavinimui.
Tačiau iš šios taisyklės yra daug išimčių. Pvz., riebus maistas didina lipofilinių betaadrenoblokatorių, taip pat kalcio antagonistų biologinį įsisavinimą (prieinamumą). Turtinga augalinėmis skaidulomis dieta gali mažinti kai kurių statinų (pvz., rozuvastatino) įsisavinimą ir klinikinį veiksmingumą. Ir atvirkščiai, maistas didina lovastatino rezorbciją ir koncentraciją kraujyje.
Svarbu, kad vaistai būtų vartojami visuomet tomis pačiomis sąlygomis. Racionaliausia vadovautis vaisto gamintojo nurodymais (jie pateikti tiek informaciniame lapelyje pacientui,
tiek ir preparato charakteristikų santraukoje).
Geriausiai vaistus užgerti vandeniu.
Nerekomenduojama užgerti vaistus vaisių ar daržovių sultimis. Vaisių sultys (ypač greipfrutų)
gali slopinti kepenų ar žarnyno sienelės fermentus, kurie metabolizuoja įvairius vaistus.
Dėl slopinančio poveikio fermentui CYP3A4, kuris metabolizuoja santykinai daug vaistų,
greipfrutų sultys reikšmingai didina, pvz., amjodarono koncentraciją kraujyje ir jo toksiškumą.
Stiklinės (200-300 ml) greipfrutų sulčių poveikis gali trukti 24 val. ar net ilgiau. Stipriausias
minėtų sulčių poveikis pasireiškia jas išgėrus 4 val. prieš vaistų vartojimą.
Panašiu, nors ir silpnesniu poveikiu pasižymi ir apelsinų ar spanguolių sultys. Minėtas poveikis liečia taip pat ir greipfrutų ar apelsinų vaisius.
Antra vertus, greipfrutų sultys gali mažinti kartu vartojamų vaistų rezorbciją, koncentraciją plazmoje ir jų terapinį poveikį. Daugiausiai tai liečia vaistus, kurių išskyrimui didelės reikšmės turi transporteriai (nešikliai) P-glikoproteinas ar OATP (organinius anijonus transportuojantis polipeptidas).
Dėl slopinančio poveikio minėtiems nešikliams greipfrutų sultys mažina, pvz., atenolololio
biologinį prieinamumą. Taip pat nerekomenduojama vaistus užgerti pienu. Mat, piene ir jo produktuose (jogurte, sūryje ir kt.) esančios kalcio druskos gali sujungti kai tetraciklinų grupės antibiotikus, taip pat ciprofloksaciną ir taip sumažinti jų patekimą į kraują.
Alkoholis (etanolis) ūmaus girtumo fazėje slopina kepenų fermentus, todėl jo poveikyje daugelis vaistų inaktyvuojami lėčiau ir todėl veikia stipriau. Dėl farmakodinaminės sąveikos alkoholis reikšmingai sustiprina praktiškai visų CNS slopinančių vaistų poveikį.
Antra vertus, ilgalaikis ir reguliarus alkoholio vartojimas sukelia fermentų indukciją. Todėl lėtiniu alkoholizmu sergantiems asmenims daugelis vaistų gali veikti silpniau.
Sąveika su maistu mažiau tikėtina vartojant vaistų farmacines formas, kurios padengtos specialiu apvalkalu, ištirpstančiu tiktai žarnyne.
Rūkymo poveikis vaistų poveikiui ir jų sąveikai
Cigarečių dūmuose esantys policikliniai aromatiniai angliavandeniliai (bet ne nikotinas) indukuoja citochromo P-450 šeimos fermentus CYP1A2 ir CYP2B6. Pastarieji metabolizuoja kai kuriuos antidepresantus (pvz., fluvoksaminą, bupropioną) ir vaistus psichozėms gydyti (klozapiną, olanzapiną).
Sąveika yra aktuali, nes maždaug du trečdaliai depresija ir kitomis psichikos ligomis sergantys pacientai rūko.
Dėl farmakokinetinės sąveikos rūkantiems minėtų vaistų poveikis yra silpnesnis.
Savo ruožtu, metus rūkyti, fermentų (pirmiausia, CYP1A2) aktyvumas mažėja ir palaipsniui grįžta į pradinį lygį. Todėl paciento vartojami vaistai po tam tikro laiko gali pradėti veikti stipriau.
Rūkantiems ir psichikos ligomis sergantiesiems pacientams patartina stebėti terapinį antidepresantų ir antipsichotikų poveikį. Kad išvengtume aprašomos sąveikos, patartina rūkantiesiems skirti nesąveikančių antidepresantų (pvz., selektyviųjų serotonino readsorbcijos inhibitorių).
Svarbu žinoti: vaistų sąveika dažniausiai pasireiškia, kai į gydymo schemą įtraukiamas naujas vaistas (dažniausiai) arba nutraukiamas gydymas vienu iš vaistų.
Reikšmingiausios sąveikos būna dėl vaistų sukelto citochromo P-450 šeimos (ar kitų) fermentų, taip pat nešiklių (P-glikoproteino, OATP ir kt.) slopinimo arba indukcijos.
Svarbiausią vaidmenį vaistų sąveikoje vaidina farmakogenetiniai veiksniai (vaistų biotransformacijos greitis organizme /„greiti“ ar „lėti“ metabolizuotojai/, fermentų, pvz., AKF genotipas /I, D ar DD/ ir pan.).
Dėl pastarųjų priežasčių vaistų sąveikos intensyvumas ir jos klinikinės pasekmės skirtingiems pacientams gali būti nevienodos. Be to, kaip rodo patyrimas, pacientai gana gerai toleruoja daugelį šalutinių reiškinių, atsiradusių dėl vaistų sąveikos, pvz., reikšmingą varfarino koncentracijos plazmoje padidėjimą ir pan.
Vincas Lapinskas
Alfredas Rudys
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas
Širdies ir kraujagyslių klinika
Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikos
Santariškių g. 2, LT-08661, Vilnius
Tel.: (5) 2365307
El. paštas: liucijus.lapinskas@gmail.com
alfredas.rudys@santa.lt
Recenzentai: Aleksandras Laucevičius, Vytautas Kasiulevičius