Antikoaguliantai

Titulinis
Vaistų sąveikos
Antikoaguliantai

ANTIKOAGULIANTAI

Klasifikacija. Antikoaguliantus galima skirstyti į geriamuosius ir vartojamus parenteraliai. Išsamesnė klasifikacija remiasi veikimo mechanizmu. Paprasčiausia iš jų skirsto antikoaguliantus į tiesioginius ir netiesioginius (žr. žemiau).

Tiesioginiai antikoaguliantai

Netiesioginiai trombino inhibitoriai (heparinas ir mažos molekulinės masės heparinai, taip pat sintetiniai pentasacaridai, pvz., fondaparinuksas)

Tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai (rivaroksabanas, apiksabanas)

Tiesioginiai trombino inibitoriai (dabigatranas; kai kurie autoriai šiai grupei priskiria taip pat ir bivalirudiną bei rekombinantinius hirudino preparatus desirudiną ir lepirudiną)

Netiesioginio veikimo antikoaguliantai

Vitamino K antagonistai (varfarinas, acenokumarolis)

HEPARINŲ (ĮSKAITANT MAŽOS MOLEKULINĖS MASĖS ) SĄVEI KOS

Sąveika su antiagregantais (klopidogreliu, acetilsalicilo r. ir kt.)

Sąveikos rezultatas.

Padidėjęs antikoaguliacinis poveikis (kraujavimo pavojus).

Komentaras.

Suminis slopinantis poveikis kraujo krešėjimui ir trombocitų agregacijai.

Kartu su acetilsalicilo r. skiriamas reviparinas: ilgina dalinio aktyvinto tromboplastino laiką, taip pat ilgina kraujavimo laiką, tačiau neturi esminio poveikio

Xa faktoriaus aktyvumui. Klinikinė reikšmė veikiausiai nedidelė. Bet kokiu atveju būtina kraujo krešėjimo kontrolė.

Šaltinis: Klinkhardt U. et al. Interaction between the LMWH reviparin and aspirin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):337-41.

Sąveika su fibrinoliziniais vaistais (alteplaze, streptokinaze)

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs dalinio aktyvinto tromboplastino laikas, padidėjęs kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Sinergistinė farmakodinaminė sąveika. Derinys plačiai vartojamas miokardo infarktui, plaučių arterijos tromboembolijai ir kt. gydyti. Būtina stebėti krešėjimo rodiklius. Rekomenduojamas dalinio aktyvinto tromboplastino laikas – 55-70 s. Prasidėjus kraujavimui, gydymą nutraukti.

Šaltinis: Harder S., Klinkhardt U. Thrombolytics: drug interactions of clinical significance. Drug Saf. 2000 Nov;23(5):391-9.

SĄVEIKA SU HORMONAIS

Sąveika su gliukokortikoidais

Gydymas didelėmis heparino dozėmis arba ilgas gydymas (daugiau kaip 10 dienų) didina kraujavimo pavojų, susijusį su gliukokortikoidų terapija (pažeidžiama virškinamojo trakto gleivinė, padidėja kraujagyslių trapumas). Taigi, heparinu kartu su gliukokortikoidais reikia gydyti ypač atsargiai ir tik tada, kai absoliučiai būtina.

Šaltinis: Heparin sodium Panpharma 5000 TV/ml injekcinis tirpalas. Preparato charakteristikų santrauka, www.vvkt.lt

Sąveika su hormoniniais kontraceptiniais preparatais

Sąveikos rezultatas.

Silpnesnis (gali būti nepakankamas) antikoaguliacinis heparino poveikis.

Komentarai.

Estrogenai ir jų turintys (įskaitant kombinuotus) kontraceptiniai preparatai, didina kraujo krešėjimą. Jeigu heparino tenka skirti moteriai, vartojančiai geriamuosius kontraceptinius preparatus, pastarųjų vartojimą rekomenduojama nutraukti.

Šaltinis: Bonnar J. Coagulation effects of oral contraception. Am J Obstet Gynecol. 1987 Oct;157(4 Pt 2):1042-8.

Sąveika su intraveniniais nitratais (triglicerolio trinitratu)

Sąveikos rezultatas. Sumažėjusi heparino koncentracija plazmoje, heparino antikoaguliacinis poveikis (sutrumpėjęs dalinio aktyvinto tromboplastino laikas).

Komentarai.

Mechanizmas nežinomas, duomenys prieštaringi; klinikinė reikšmė greičiausiai nedidelė.

Šaltiniai: Brack M. J. et al. The effect of different nitrate preparations on plasma heparin concentrations and the activated partial thromboplastin time. Postgrad Med J. I994;70:100-103.

Lepor N. E. et al. Does Nitroglycerin Induce Heparin Resistance? Clin. Cardiol. 1989;12:432-434.

Sąveika su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU)

Sąveikos rezultatas. Kraujavimo, įskaitant kraujavimą iš virškinamojo trakto, rizika.

Komentarai (žr. sąveiką su antiagregantais).

Prieš operacijas, kurių metu tromboembolinių komplikacijų profilaktikai vartojamas heparinas, rekomenduojama nutraukti gydymą NVNU.

Šaltiniai: Price A.J., Obeid D. Is there a clinical interaction between low molecular weight heparin and non-steroidal analgesics after total hip replacement? Ann R Coll Surg Engl. 1995 Sep;77(5):395.

Pranckeviciene G., Kadusevicius E., Putniene A. Influence of coadministration of antithrombotic medicines, warfarin, and NSAIDs on heparin safety: data from a prospective observational study. J Manag Care Pharm. 2013 Jul-Aug;19(6):478-86.

Sąveika su plazmos pakaitalais dekstranais (dekstranu-40)

Gali padidėti kraujavimo pavojus (dekstranas-40 slopina trombocitų funkciją). Gydant dekstranu-40 ir tuoj po gydymo heparino dozę reikia taip pakeisti, kad kraujo krešėjimas būtų ne daugiau kaip 1,5 karto sumažėjęs lyginant su normaliu.

Šaltinis: Heparino natrio druska Panpharma. Preparato savybių santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su renino-angiotenzinoaldosterono sistemos antagonistais (AKF inhibitoriais, ARB, aliskirenu, aldosterono receptorių blokatoriais)

Sąveikos rezultatas. Hiperkalemijos rizika.

Komentarai.

Heparinas (įskaitant ir mažos molekulinės masės) slopina aldosterono sekreciją. Klinikinė sąveikos reikšmė nedidelė, jeigu nėra papildomų rizikos faktorių (diabeto, inkstų funkcijos nepakankamumo, senyvo amžiaus ir kt.). Skiriant heparino kartu su AKF inibitoriais (ir kitais RAA sistemą slopinančiais vaistais) ilgiau kaip 7 dienas, rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją plazmoje.

Šaltiniai: Perazella M. A. Drug-induced hyperkalemia: old culprits and new offenders. Am J Med. 2000 Sep;109(4):307-14.

Sąveika su vitamino K antagonistais

(varfarinu, acenokumaroliu)

Sąveikos rezultatas. Padidėjęs kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Heparinas papildomai (!) ilgina TNS, o varfarinas ilgina dalinį aktyvinto tromboplastino laiką (farmakodinaminė sąveika). Skiriant kartu, terapinis vitamino K antagonistų poveikis kraujo krešėjimui dažniausiai pasireiškia po 48-72 val. ar kiek vėliau; po to heparino ar mažos molekulinės masės heparinų injekcijos nutraukiamos. Trumpai vartojant, sąveikos klinikinė reikšmė vertinama kaip nedidelė.

Šaltiniai: Klinkhardt U. et al. Interaction between the LMWH reviparin and aspirin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):337-41.

Horton J. D., Bushwick B.M. Warfarin Therapy: Evolving Strategies in Anticoagulation. Am Fam Physician. 1999 Feb 1;59(3):635-646.

Fondaparinuksas: ypatumai

Sintetinis pentasacharidas, selektyvus aktyvuoto X (Xa) faktoriaus inhibitorius, cheminiu požiūriu giminingas mažos molekulinės masės heparinams. Fondaparinuksas neinaktyvuoja trombino (aktyvuoto II faktoriaus) ir neveikia trombocitų. Metabolizmas netirtas. Išskiriamas su šlapimu per inkstus.

In vitro fondaparinuksas neslopina CYP450 šeimos fermentų (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4), todėl in vivo fondaparinukso sąveika su kitais medikamentais, kuriuos metabolizuoja CYP, tikriausiai nepasireiškia. Kadangi fondaparinuksas su kitais plazmos baltymais (išskyrus ATIII) reikšmingai nesijungia, sąveikos su kitais medikamentais, dėl jų išstūmimo iš junginių su baltymais, tikriausiai nebūna.

Sąveika su kitais kraujo krešėjimą slopinančiais vaistais ir antiagregantais

Kraujavimo pavojus didėja, jei kartu su fondaparinuksu vartojama preparatų, kurie gali didinti kraujavimo pavojų. Tokiems vaistams priklauso dezirudinas, fibrinoliziniai preparatai, glikoproteino IIb/IIIa receptorių antagonistai, heparinas, heparinoidai, mažos molekulinės masės heparinai (MMMH). Jei būtina, gali būti vartojamas kartu vitamino K antagonistas. Kitokių trombocitų agregaciją mažinančių vaistinių preparatų (acetilsalicilo rūgšties, dipiridamolio, sulfinpirazono, tiklopidino ar klopidogrelio) ir NVNU (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) reikėtų vartoti atsargiai. Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikalingas nuolatinis stebėjimas.

Geriamieji antikoaguliantai (varfarinas), trombocitų agregacijos inhibitoriai (acetilsalicilo rūgštis), NVNU (piroksikamas) ir digoksinas fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose fondaparinukso dozė (10 mg) buvo didesnė negu dozė, rekomenduojama šioms indikacijoms. Fondaparinuksas nedaro įtakos nei varfarino sukeltiems TNS pokyčiams, nei kraujavimo laikui gydymo acetilsalicilo rūgštimi ar piroksikamu metu, nei digoksino, kai plazmoje nusistovi pastovi jo koncentracija, farmakokinetikai.

Bet kokiu atveju, fondaparinukso skyrimo su kitais kraujavimo pavojų didinančiais vaistais reikia vengti, nes farmakodinaminės sąveikos paneigti negalima. Tai ypač svarbu pacientams, kuriems atliekama peridurinė ar spinalinė anestezija ar lumbalinė punkcija. Tokiais atvejais prieš fondaparinukso injekciją kitų vaistų vartojimą derėtų nutraukti.

Tolesnis gydymas kitokiais antikoaguliantais

Jei toliau gydoma heparinu ar MMMH, pirmąją minėtų preparatų injekciją reikėtų daryti, kaip taisyklė, praėjus dienai po paskutinės fondaparinukso injekcijos. Jei toliau pradedama gydyti vitamino K antagonistu, fondaparinukso vartojimą reikia tęsti tol, kol atsiras reikiamas TNS pokytis.

Šaltiniai: Arixtra. Preparato charakteristikų santrauka. eu/docs/lt_LT/document…/WC500027746.pdf

Ollier C. et al. Absence of interaction of fondaparinux sodium with aspirin and piroxicam in healthy male volunteers. Clin Pharmacokinet.2002;41 Suppl 2:31-7.

Faaij R. A. et al. Absence of an interaction between the synthetic pentasaccharide fondaparinux and oral warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep;54(3):304-8.

Mant T. et al. Absence of interaction of fondaparinux sodium with digoxin in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet. 2002;41 Suppl 2:39-45.

VITAMINO K ANTAGONISTAI (varfarinas, acenokumarolis ir kt.)

Varfarinas ir acenokumarolis yra racematai, susidedantys iš 2 stereoizomerų. S-stereoizomerai yra 3-5 kartus aktyvesni nei R-stereoizomerai. S-stereoizomerą daugiausiai metabolizuoja fermentas CYP2C9, tuo tarpu R-stereoizomerą – CYP3A4 (ir mažesniu laipsniu kiti citochromo P-450 fermentai CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 ir CYP2C19). Atsižvelgiant į minėtų fermentų (ypač CYP2C9) aktyvumą, visi žmonės skirstomi į „greitus“ ir „lėtus“ metabolizatorius. Vaistai, kurie slopina arba indukuoja CYP2C9, gali reikšmingai keisti varfarino ir acenokumarolio metabolizmą ir jų koncentraciją kraujyje bei antikoaguliacinį poveikį. Dėl minėtų priežasčių varfarino sąveikos yra dažnos ir neretai kliniškai reikšmingos.

Visais atvejais būtina stebėti kraujo krešėjimo rodiklius (TNS). Šios grupės antikoaguliantų antidotas

yra parenteriniai vartojamas vitaminas K.

Šaltinis: Verhoef T. I. et al. Pharmacogenetic-guided dosing of coumarin anticoagulants: algorithms for warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2014 Apr; 77(4): 626–641.

SĄVEIKA SU ANTIAGREGANTAIS

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs kraujavimo laikas, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Sinergistinė farmakodinaminė, kliniškai reikšminga sąveika. Kaip taisyklė, dėl kraujavimo pavojaus vitamino K antagonistai su antiagregantais neskiriami, išskyrus kai kurias išimtis.

Kraujavimas gali pasireikšti, net ir esant tiksliniam TNS (2,0-3,0).

Šaltinis: Ho L. L., Brighton T. Warfarin, antiplatelet drugs and their interactions.

Aust Prescr 2002;25:81–5.

SĄVEIKA SU ANTIARITMIKAIS

Sąveika su amjodaronu ir dronedaronu

Sąveikos rezultatas.

Sustiprėjęs varfarino poveikis, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Amjodaronas slopina varfariną metabolizuojančius fermentus CYP2C9 ir CYP3A4. Fermentų slopinimo ir antikoaguliacinio poveikio laipsnis tiesiogiai priklauso nuo amjodarono dozės. Kliniškai reikšminga sąveika, nors didelių kraujavimų neaprašyta. Antra vertus, reikia atsiminti, kad amjodarono pusinės eliminacijos laikas yra beveik 2 mėnesiai.

Stebėti TNS, reikalui esant, mažinti varfarino dozę. Dronedaronas, palyginti, silpnai slopina CYP2C9 ir CYP3A4, todėl jo sąveika su varfarinu (ir kitais antikoaguliantais) kliniškai nereikšminga.

Šaltiniai: Miller K. E. Amiodarone and Warfarin Interaction. Am Fam Physician. 2002 Apr 15;65(8):1669-70.

Shirolkar S. C., Fiuzat M., Becker R. C. Dronedarone and vitamin K antagonists: a review of drug-drug interactions. Am Heart J. 2010 Oct;160(4):577-82.

Sąveika su propafenonu

Sąveikos rezultatas. Padidėjusi varfarino koncentracija plazmoje, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Propafenonas, lyginant su amjodaronu, silpniau slopina varfarino metabolizmą. Todėl propafenono sąveika su varfarinu yra mažiau reikšminga. Antra vertus, jeigu pacientas dar vartoja ir kitus vaistus, slopinančius fermentus CYP2C9 ir CYP3A4, kraujavimo pavojus gali būti realus. Bet kokiu atveju būtina stebėti TNS pokyčius.

Šaltinis: Kates R. E, Yee Y. G, Kirsten E.B. Interaction between warfarin and propafenone in healthy volunteer subjects. Clin Pharmacol Ther. 1987 Sep;42(3):305-11.

SĄVEIKA SU ANTIDIABETINIAIS VAISTAIS

Varfarinas gali stiprinti geriamųjų antidiabetinių sulfonilšlapalo grupės vaistinių preparatų poveikį. Meglitinidų ir tiazolidinedionų grupės vaistus taip pat metabolizuoja citochromo P-450 šeimos fermentai. Tačiau nustatyta, kad pioglitazonas nesąveikauja su varfarinu.

Varfarino sąveika su DPP-4 inhibitoriais (gliptinais) taip pat mažai tikėtina (išskyrus saksaglitiną).

Metforminas kepenyse nemetabolizuojamas, todėl jo farmakokinetinė sąveika su varfarinu mažai tikėtina. Antra vertus, yra aprašyta atvejų, kai metforminas mažino fenkumarono veiksmingumą.

Šaltiniai: Scheen A.J. Drug interactions of clinical importance with antihyperglycaemic agents: an update. Drug Saf. 2005;28(7):601-31.

Scheen A.J. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (gliptins): focus on drugdrug interactions. Clin Pharmacokinet. 2010 Sep;49(9):573-88.

Wijnen J.C. et al. Metformin use decreases the anticoagulant effect of phenprocoumon. J Thromb Haemost. 2014 Jun;12(6):887-90.

SĄVEI KA SU KITAIS ANTIKOAGU – LIANTAIS , ĮSKAITANT HEPARINUS

Sąveikos rezultatas.

Sumažėjęs kraujo krešumas, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Sinergistinė farmakodinaminė, kliniškai reikšminga (dažnai pavojinga) sąveika.

Varfarinas su kitais antikoaguliantais nederintinas, išskyrus tuos atvejus (kelias dienas), kai pereinama nuo gydymo parenteriniais antikoaguliantais prie gydymo varfarinu (arba acenokumaroliu).

Šaltiniai: Orfarin. Preparato charakteristikų santrauka. Teksto peržiūros data – 2014.03.24 (www.vvkt.lt)

SĄVEIKA SU ANTIMIKROBINIAIS PREPARATAIS

Sąveikos rezultatas.

Sustiprėjęs varfarino antikoaguliacinis poveikis.

Komentarai.

Kai kurie antibakteriniai preparatai (sulfametoksazolis, makrolidų grupės antibiotikai) slopina varfarino metabolizmą, tuo didindami jo koncentraciją plazmoje ir antikoaguliacinį efektą. Daugelis cefalosporinų grupės antibiotikų sustiprina varfarino poveikį, nes patys turi antikoaguliacinių, o kai kurie ir trombocitų agregaciją slopinančių savybių.

Visais kitais atvejais sinergistinis antibakterinių preparatų poveikis varfarino antikoaguliaciniam efektui aiškinamas pirmųjų įtaka žarnyno mikrofloros sudėčiai ir sumažėjusiai vitamino K gamybai.

Kliniškai reikšmingos varfarino sąveikos aprašytos su sulfametoksazoliu (įskaitant Ko-trimetaksozolį), ciprofloksacinu, metronidazoliu, klaritromicinu ir eritromicinu; taip pat geriamaisiais priešgrybeliniais preparatais (ypač mikonazoliu). Įsidėmėtina, kad esminiai INR pokyčiai stebimi tiktai po keleto dienų (ar savaičių) gydymo minėtais antibakteriniais preparatais.

Sąveikos rezultatas. Pailgėjęs krešėjimo laikas.

Komentarai.

SSRI išsekina serotonino atsargas trombocituose ir taip sutrikdo jų agregaciją. Be to, daugelis antidepresantų slopina varfariną metabolizuojančius fermentus. Gal būt, turi reikšmės ir antidepresantų konkurencija su varfarinu dėl jungimosi su plazmos baltymais. Nors dėl antidepresantų ir varfarino sąveikos literatūroje aprašyta kraujavimo atvejų, sąveikos reikšmė greičiausiai nedidelė.

Šaltinis: Teles J. S., Fukuda E. Y., Feder D. Warfarin: pharmacological profile and drug interactions with antidepressants. Einstein (Sao Paulo). 2012 Jan-Mar;10(1):110-5.

SĄVEIKA SU DIURETIKAIS

Bendros pastabos.

Mažindami cirkuliuojančių skysčių kiekį diuretikai santykinai didina kraujo krešėjimo faktorių koncentraciją plazmoje. Dėl to gali mažėti varfarino veiksmingumas. Tokio tipo sąveika aprašyta su chlortalidonu ir spironolaktonu.

Sąveika su torazemidu

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs krešėjimo laikas.

Komentarai.

Manoma, kad torazemidas ir varfarinas konkuruoja dėl juos metabolizuojančio fermento (CYP2C9); dėl to mažėja varfarino plazmos klirensas (išskyrimas). Be to, manoma, kad torazemidas išstumia varfariną iš jungties su baltymais ir taip didina pastarojo laisvos frakcijos kiekį plazmoje.

„Vaistų sąveikos tikrintojas“ (www.drugs.com) laiko šią sąveiką (o taip pat sąveikas su kitais diuretikais) kliniškai mažai reikšminga.

Šaltiniai: Miners J. O. et al. Human hepatic cytochrome P4502C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Mar;272(3):1076-81.

Bird J., Carmona C. Probable interaction between warfarin and torsemide. Ann Pharmacother. 2008 Dec;42(12):1893-8.

SĄVEIKA SU HORMONINIAIS PREPARATAIS

Sąveika su skydliaukės hormonais (L-tiroksinu)

Sąveikos rezutatas.

Sustiprėjęs varfarino poveikis.

Komentarai.

Manoma, kad levotiroksinas pagreitina nuo vitamino K priklausomų kraujo krešėjimo faktorių sintezę. Taip pat levotiroksinas gali sustiprinti varfarino ir acenokumarolio poveikį išstumdamas juos iš junginių su kraujo plazmos baltymais. Sąveika gali pasireikšti, kai prie gydymu varfarinu (acenokumaroliu) pridedama levotiroksino. Tokiu atveju, atsižvelgiant į TNS, gali tekti mažinti warfarino dozę.

Ir priešingai, nutraukus gydymą tiroksinu ar paskyrus skydliaukės funkciją slopinančių vaistų, dažniausiai tenka varfarino dozę didinti. Sergantys hipertiroidizmu pacientai būna jautresni varfarinui nei su normalia skydliaukės funkcija. Ar sąveika kliniškai reikšminga, nėra visiškai aišku, nes pastaruoju metu pasirodę tyrimai tvirtina, kad sąveikos reikšmingumas buvo pervertinamas. „Vaistų sąveikos tikrintojas“ (www.drugs.com) šią sąveiką laiko kliniškai reikšminga ir vidutinio intensyvumo.

Šaltiniai: Wood M. D. et al. An evaluation of the potential drug interaction between warfarin and levothyroxine. J Thromb Haemost. 2014 Aug;12(8):1313-9.

Kellett H. A. et al. Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism. Q J Med.1986 Jan; 58(225): 43-51.

Sąveika su gliukokortikoidais (prednizolonu, prednizonu, deksametazonu ir kt.)

Sąveikos rezultatas.

Padidėjęs TNS, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Gliukokortikoidai (kaip ir varfarinas) yra fermento CYP3A4 substratai. Gliukokortikoidai kiek šarmina plazmą, gal būt, dėl to didėja laisvos varfarino frakcijos koncentracija.

Šaltinis: Hazlewood K. A., Fugate S. E., Harrison D. L. Effect of Oral Corticosteroids on Chronic Warfarin Therapy. Ann Pharmacother. 2006;40(12):2101-2106.

SĄVEIKA SU KAI KURIAIS PRIEŠINFEKCINIAIS PREPARATAIS

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs TNS, kraujavimo pavojus. Kai kurie sisteminio poveikio priešinfekciniai preparatai – ko-trimoksazolis, makrolidų grupės antibiotikai (eritromicinas, klaritromicinas, azitromicinas), chinolonai (ciprofloksacinas, levofloksacinas), priešgrybeliniai antibiotikai (itrakonazolis, ketokonazolis, flukonazolis), cefalosporinai slopina varfarino metabolizmą ir didina kraujavimo pavojų. Be to, plataus veikimo spektro priešinfekciniai preparatai slopina storojo žarnyno mikrobiotą ir gali mažinti bakterijų vykdomą vitamino K sintezę.

Įsidėmėtina, kad esminiai INR pokyčiai stebimi tiktai po keleto dienų (ar savaičių) gydymo minėtais antibakteriniais preparatais.

Šaltinis: Schelleman H. et al. Warfarin with fluoroquinolones, sulfonamides, or azole antifungals: interactions and the risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding. Clin Pharmacol Ther. 2008 Nov;84(5):581-8.

Tuo tarpu kloksacilinas, dikloksacilinas, flukloksacilinas, nafcilinas, rifampicinas slopina varfarino poveikį.

Šaltinis: Orfarin preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su maistu ir maisto papildais

Vitamino K turtingas maistas ir jo turintys papildai mažina varfarino (ir acenokumarolio) efektyvumą.

Rekomenduojama pastovų vitamino K kiekį turinti dieta.

Greipfrutų sultys neturi reikšmingos įtakos varfarino ir acenokumarolio veiksmingumui, bet spanguolių sultys ar kitokie spanguolių produktai gali sustiprinti varfarino poveikį, todėl reikia vengti juos vartoti kartu.

Alkoholis slopina varfarino metabolizmą, todėl stiprina pastarojo antikoaguliacinį poveikį. Ilgalaikis alkoholio vartojimas sukelia kepenų fermentų indukciją, todėl varfarinas veikia silpniau.

Rūkymas taip pat indukuoja kepenų fermentus; metus rūkyti, varfarino poveikis kurį laiką (1-2 savaites) gali sustiprėti.

Gliukozaminas ir jo turintys maisto papildai sustiprina, koenzimas Q10 – susilpnina varfarino antikoaguliacinį poveikį (duomenys gana prieštaringi).

Šaltiniai: Booth S. L. et al. Dietary vitamin K1 and stability of oral anticoagulation: proposal of a diet with constant vitamin K1 content. Thromb Haemost. 1997 Mar;77(3):504-9. Review.

Hamann G. L., Campbell J. D., George C. M. Warfarin-cranberry juice interaction. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e17.

Havrda D. E., Mai T., Chonlahan J. Enhanced antithrombotic effect of warfarin associated with low-dose alcohol consumption. Pharmacother. 2005 Feb;25(2):303-7.

Evans M., Lewis G. M. Increase in international normalized ratio after smoking cessation in a patient receiving warfarin. Pharmacother. 2005 Nov;25(11):1656-9.

Knudsen J. F., Sokol G. H. Potential glucosamine-warfarin interaction resulting in increased international normalized ratio: case report and review of the literature and MedWatch database. Pharmacother. 2008 Apr;28(4):540-8.

Bonakdar R. A., Guarneri E. Coenzyme Q10. Am Fam Physician. 2005 Sep 15;72(6):1065-1070.

Sąveika su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs kraujavimo laikas, kraujavimo pavojus.

Komentarai. Farmakodinaminė sąveika. Farmakokinetinė sąveika tarp varfarino ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo dėl varfarino išstūmimo iš jungties su plazmos baltymais didesnės reikšmės neturi.

Sąveika kliniškai reikšminga. Svarbu stebėti TNS, kraujavimo laiką ir kitus rodiklius.

Šaltiniai: Chan T. Y. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal antiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance, and avoidance. Ann Pharmacother. 1995 Dec;29(12):1274-83.

Choi K.H. et al. Risk Factors of Drug Interaction between Warfarin and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Practical Setting. J Korean Med Sci 2010; 25: 337-41.

Jei varfariną vartojančiam pacientui reikia laikinai mažinti skausmą, rekomenduojama vartoti paracetamolį ar opiatus. Antra vertus, yra duomenų, kad kai kuriems pacientams net ir paracetamolis (ar tramadolis) gali stiprinti varfarino antikoaguliacinį poveikį. Trumpalaikis paracetamolio ar tramadolio vartojimas varfarinu gydomiems pacientams greičiausiai neturi klinikinės reikšmės.

Šaltinis: Ornetti P. et al. Interaction between paracetamol and oral anticoagulants. Rheumatol. 2005; 44 (12): 1584-5.

Dumo P. A., Kielbasa L. A. Successful anticoagulation and continuation of tramadol therapy in the setting of a tramadol-warfarin interaction. Pharmacother. 2006 Nov;26(11):1654-7.

Sąveika su priešepileptiniais vaistais

Kai kurie vaistai epilepsijai gydyti (valproinė r. ir jos dariniai, fenobarbitalis, karbamazepinas, fenitoinas) indukuoja kepenų fermentus, todėl tokiems ligoniams reikia didesnių varfarino dozių. Levetiracetamas nesąveikauja su varfarinu.

Šaltiniai: Yoon H. W., Giraldo E. A., Wijdicks E. F. Valproic acid and warfarin: an underrecognized drug interaction. Neurocrit Care. 2011 Aug;15(1):182-5.

Patsalos P. N. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002 Apr;43(4):365-85.

Ragueneau-Majlessi I., Levy R. H., Meyerhoff C. Lack of effect of repeated administration of levetiracetam on the pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of warfarin. Epilepsy Res. 2001 Nov;47(1-2):55-63.

Sąveika su antiretrovirusiniais vaistais, skirtais HIV-infekcijai gydyti

Pagrindinės antiretrovirusinių vaistų grupės yra HIV-proteazės inhibitoriai ir atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (pastarieji dar skirstomi į nukleozidinius ir nenukleozidinius).

Kai kurie iš jų slopina, kiti – indukuoja citochromo P-450 šeimos fermentus (šiuo požiūriu ypač svarbus CYP2C9), todėl sąveika su varfarinu yra praktiškai nenuspėjama, juo labiau, kad HIV-infekcijai gydyti vartojami iš karto keli preparatai. Bet kokiu atveju rekomenduojama dažniau atlikti TNS tyrimą.

Šaltinis: Liedtke M. D., Vanguri A., Rathbun R. C. A probable interaction between warfarin and the antiretroviral TRIO study regimen. Ann Pharmacother. 2012 Nov;46(11):e34.

Liedtke M. D., Rathbun R. C. Warfarin-antiretroviral interactions. Ann Pharmacother. 2009 Feb;43(2):322-8.

Sąveika su kai kuriomis priklausomybę sukeliančiomis medžiagomis (marihuana)

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs TNS, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Marihuana slopina varfarino metabolizmą, be to, išstumia pastarąjį iš jungties su plazmos baltymais. Marihuana slopina CYP3A4 ir kiek indukuoja CYP1A2. Sąveika kliniškai reikšminga, nebent marihuana būtų vartojama tik epizodiškai.

Šaltiniai: Yamreudeewong W. et al. Probable interaction between warfarin and marijuana smoking. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1347-53.

Sąveika su statinais

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs tarptautinis normalizavimo santykis (TNS) ir kraujavimo pavojus. Labiausiai tikėtina fluvastatino, kurį metabolizuoja CYP2C9, sąveika su minėtais antikoaguliantais, tačiau sąveika aprašyta taip pat su simvastatinu ir lovastatinu.

Komentarai.

Varfarino ir acenokumarolio aktyviuosius S-izomerus metabolizuoja fermentas CYP2C9, mažiau veiklųjį R-izomerą – CYP1A2 ir CYP3A4. Fluvastatinas slopindamas CYP2C9, didina varfarino ir acenokumarolio koncentraciją plazmoje.

Rekomenduojama stebėti kraujo krešėjimo rodiklius (TNS). Nors literatūroje aprašyta pavienių kraujavimo atvejų, tačiau greičiausiai klinikinė sąveikos reikšmė nedidelė.

Šaltinis: Warfarin Interactions.http://www.anticoagulationeurope.org /files/files/Some%20of%20the%20most%20common%20interactions% 20with%20warfarin%20.pdf

Sąveika su tulžies rūgštis surišančiomis dervomis (cholestiraminu, kolesevelamu)

Sąveikos rezultatas.

Sumažėjęs varfarino poveikis.

Komentarai.

Cholestiraminas suriša varfariną ir acenokumarolį žarnyne ir slopina jų rezorbciją į kraują. Be to, cholestiraminas pagreitina varfarino eliminaciją, taip pat sumažina vitamino K įsisavinimą. Sąveika kliniškai reikšminga.

Tuo tarpu kolesevelamas neturi įtakos šios grupės antikoaguliantų rezorbcijai.

Šaltinis: Horton J. D., Bushwick B. M. Warfarin Therapy: Evolving Strategies in Anticoagulation. Am Fam Physician. 1999 Feb 1;59(3):635-646.

Ligų įtaka varfarino veiksmingumui

Širdies nepakankamumas

Dėl skysčių pertekliaus gali mažėti varfarino veiksmingumas.

Kepenų ligos

Varfarinas metabolizuojamas kepenyse. Dėl sutrikusios kepenų funkcijos varfarinas metabolizuojamas lėčiau; dėl to taip pat ir sumažėjusios kraujo krešėjimo faktorių sintezės gali mažėti varfarino poveikis. Proteino C deficitas yra susijęs su hiperkoaguliacine būkle ir audinių nekroze. Pacientams su proteino C trūkumu varfarino reikia skirti atsargiai; tokiais atvejais rekomenduojama varfariną keisti heparinu.

Krešėjimo sutrikimai

Kaip taisyklė, varfarino negalima skirti pacientams, turintiems įgimtų ar igytų kraujo krešėjimo sutrikimų (pvz., sergantiesiems hemofilija, hemoraginėmis diatezėmis, trombocitopenija ir pan.).

Diabetas

Sergantiesiems diabetu varfarino efektas gali būti stipresnis.

Inkstų ligos

Sergantiesiems inkstų ligomis (įskaitant nefrozinį sindromą) gali būti sutrikusi trombocitų agregacija. Todėl jiems varfarino poveikis gali būti stipresnis.

Kolagenozės

Sergantiesiems kolagenozėmis (pvz., reumatoidiniu poliartritu) varfarino poveikis gali būti stipresnis.

Genetiniai faktoriai

Fermento CYP2C9 genotipas turi esminės reikšmės varfarino veiksmgumui ir dozavimui.

Hipertenzija

Varfarinas kontraindikuotinas sergantiesiems sunkia ar nekontroliuojama hipertenzija.

Šaltinis: http://www.drugs.com/disease-interactions/warfarin

TIESIOGINIAI TROMBINO INHIBITORIAI

Dabigatranas

Citochromo P-450 šeimos fermentai nemetabolizuoja dabigatrano, bet jis yra P-glikoproteino substratas. Todėl skiriant dabigatrano su P-glikoproteino inhibitoriais (žr. toliau), gali didėti dabigatrano koncentracija kraujyje ir, atitinkamai, kraujavimo pavojus. Ir atvirkščiai, P-glikoproteino induktoriai (žr. toliau) gali silpninti antkoaguliacinį poveikį.

Šaltinis: Pradaxa. Preparato charakteristikų santrauka (www.vvkt.lt)

Sąveika su kitais antikoaguliantais ir trombocitų agregaciją mažinančiais vaistais

Kartu su dabigatranu nerekomenduojama vartoti šių vaistinių preparatų: nefrakcionuotų heparinų, heparino darinių, mažos molekulinės masės heparinų, fondaparinukso, dezirudino, trombolizinių medikamentų, GPIIb/IIIa receptorių antagonistų, klopidogrelio, tiklopidino, dekstrano, sulfinpirazono ir vitamino K antagonistų. Pažymėtina, kad tokią nefrakcionuoto heparino dozę, kokia būtina atvirai centrinei venai arba atviram kateteriui palaikyti, kartu vartoti galima.

Šaltinis: Pradaxa. Preparato charakteristikų santrauka

Sąveika su P-glikoproteino inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Padidėjęs kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Tikėtina, kad dabigatrano eteksilato derinimas su P-glikoproteino inhibitoriais (pvz., amjodaronu /žr. žemiau/, verapamiliu, chinidinu, ketokonazolu, dronedaronu, klaritromicinu ir tikagreloru) lemia dabigatrano koncentracijos padidėjimą kraujo plazmoje. Skiriant dabigatrano kartu su minėtais P-glikoproteino inhibitoriais rekomenduojama stebėti kraujo krešėjimo rodiklius.

Dabigatrano vartoti su stipriais minėto nešiklio inhibitoriais sisteminio poveikio ketokonazolu, itrakonazolu,ciklosporinu, chinidinu bei dronedaronu draudžiama.

Šaltinis: Pradaxa. Preparato charakteristikų santrauka

Sąveika su P-glikoproteino induktoriais

Sąveikos rezultatas.

Sumažėjęs terapinis dabigatrano poveikis. Dabigatraną vengtina vartoti su paprastosios jonažolės preparatais, taip pat fenitoinu, karbamazepinu ir rifampicinu.

Šaltiniai: Pradaxa. Preparato charakteristikų santrauka Nguyen T., Wong E. Evaluating and assessing dabigatran drug interactions. Consult Pharm. 2012 Jul;27(7):509-12.

Sąveika su amjodaronu

Amjodaronas yra transporterio P-glikoproteino inhibitorius, o dabigatrano eteksilatas yra šio transporterio substratas. Kartu su dabigatranu vartojamo amjodarono ir aktyvaus jo metabolito DEA absorbcijos dydis ir greitis iš esmės nekito. Dabigatrano plotas po kreive ir maksimali konc. Plazmoje padidėjo atitinkamai 60 % ir 50 %. Šios sąveikos mechanizmas galutinai neišaiškintas. Kadangi pusinė amjodarono eliminacija trunka ilgai, sąveikos su kitais vaistiniais preparatais galimybė išlieka kelias savaites po amjodarono vartojimo nutraukimo.

Pacientams, gydomiems amjodaronu ir kartu dabigatrano eteksilatu, pastarojo paros dozę reikia mažinti iki 150 mg.

Šaltinis: Pradaxa. Preparato charakteristikų santrauka

TIESIOGINIAI Xa FA KTORIAUS INHIBITORIAI

Apiksabanas

Metabolizuojamas kepenyse, dalyvaujant CYP3A4/5. Apiksabanas neslopina ir neindukuoja daugelio citochromo P-450 šeimos fermentų. Glikoproteino-P substratas (tačiau pastarojo aktyvumo neveikia). 27 % suvartotos dozės šalinama su šlapimu nepakitusio apiksabano, likęs kiekis – neaktyvių metabolitų pavidalu per virškinamąjį traktą ir inkstus.

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės apiksabano sąveikos aprašytos su stipriais CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriais bei induktoriais (žr. toliau).

Farmakodinaminės sąveikos galimos su visais vaistais, slopinančiais trombocitų agregaciją ir kraujo krešėjimą (žr. toliau).

Šaltinis: Raghavan N. Et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009 Jan;37(1):74-81.

Sąveika su antikoaguliantais, trombocitų agregacijos inhibitoriais ir NVNU

Dėl padidėjusios kraujavimo rizikos apiksabano negalima vartoti kartu su jokiais kitais antikoaguliantais. Po enoksaparino (vienkartinė 40 mg dozė) pavartojimo kartu su apiksabanu (5 mg vienkartinė dozė), buvo stebėtas adityvus poveikis anti-Xa faktoriaus aktyvumui.

Apiksabano skiriant kartu su vieną kartą per parą vartojama 325 mg acetilsalicilo r. (ASR) doze, farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. I fazės tyrimų metu apiksabano skiriant kartu su klopidogreliu (75 mg vieną kartą per parą) arba kartu I fazės tyrimų metu apiksabano skiriant kartu su klopidogreliu (75 mg vieną kartą per parą) arba kartu su vieną kartą per parą vartojamu 75 mg klopidogrelio ir 162 mg ASR deriniu, nenustatyta reikšmingų kraujavimo laiko pailgėjimo arba papildomo trombocitų agregacijos slopinimo, palyginti su trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų vartojimu be apiksabano. Krešėjimo tyrimų (PL, INR ir aDTL) rodmenų padidėjimas atitiko vieno apiksabano poveikį.

P-gp inhibitoriaus naprokseno (500 mg) vartojimas apiksabano vidutinius „plotą po kreive“ ir Cmax padidino atitinkamai 1,5 karto ir 1,6 karto. Atitinkamai padidėjo su apiksabano poveikiu susijusių krešėjimo tyrimų rezultatai. Naprokseno poveikio arachidono rūgšties sukeltai trombocitų agregacijai pokyčių nepastebėta, taip pat nepastebėta kliniškai reikšmingai pailgėjusio kraujavimo laiko atvejų, kai apiksabano buvo skiriama kartu su naproksenu.

Nepaisant šių duomenų, kartu su apiksabanu vartojant trombocitų agregaciją slopinančių vaistinių preparatų, kai kuriems asmenims gali pasireikšti ryškesnis farmakodinaminis poveikis. Apiksabaną reikia atsargiai vartoti kartu su NVNU (įskaitant acetilsalicilo rūgštį), kadangi šie vaistiniai preparatai paprastai didina kraujavimo riziką. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo ūminiu koronariniu sindromu sirgę pacientai, metu nustatyta reikšmingai padidėjusi kraujavimo rizika, kai buvo skiriamas trijų vaistinių preparatų (apiksabano, ASR ir klopidogrelio) derinys.

Kartu su apiksabanu nerekomenduojama vartoti vaistinių preparatų, kurie susiję su stipraus kraujavimo rizika, pavyzdžiui: trombolizinių vaistinių preparatų, GPIIb / IIIa receptorių antagonistų, tienopiridinų (pvz., klopidogrelio), dipiridamolio, dekstrano ir sulfinpirazono.

Šaltiniai: Eliquis. Preparato charakteristikų santrauka. Barrett Y. C. et al. A randomised assessment of the pharmacokinetic, pharmacodynamic and safety interaction between apixaban and enoxaparin in healthy subjects. Thromb Haemost. 2012 May;107(5):916-24.

Egan G., Hughes C. A., Ackman M. L. Drug interactions between antiplatelet or novel oral anticoagulant medications and antiretroviral medications. Ann Pharmacother. 2014 Jun;48(6):734-40.

Sąveika su CYP 3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai padidėjusi apiksabano koncentracija plazmoje, kraujavimo pavojus. Sąveikos intensyvumas priklauso nuo kartu vartojamo vaisto gebėjimo slopinti CYP3A4 ir P-glikoproteino aktyvumą laipsnio. Apiksabano skiriant kartu su stipraus poveikio ir CYP3A4 izofermento, ir P-gp inhibitoriumi ketokonazolu (400 mg vieną kartą per parą), apiksabano vidutinis „plotas po kreive“padidėjo 2 kartus, o vidutinė Cmax – 1,6 karto.

Apiksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kurie kartu vartoja stipraus sisteminio poveikio ir CYP3A4 izofermento, ir P-gp inhibitorių, pavyzdžiui: azolų grupės priešgrybelinių preparatų (pvz.: ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolo ir pozakonazolo) ir ŽIV proteazių inhibitorių (pvz., ritonaviro).

Numatoma, kad veikliosios medžiagos, kurios nelaikomos stipraus poveikio ir CYP3A4, ir P-gp inhibitoriais (pvz.: diltiazemas, naproksenas, amjodaronas, verapamilis, chinidinas), apiksabano koncentraciją plazmoje didins mažesniu mastu. Pavyzdžiui, diltiazemo (360 mg kartą per parą), kuris laikomas vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermento ir silpnu P-gp

inhibitoriumi, vartojimas apiksabano vidutinį „plotą po kreive“ padidino 1,4 karto, o Cmax – 1,3 karto. Naprokseno (vienkartinė 500 mg dozė), kuris yra P-gp inhibitorius, bet neslopina CYP3A4 izofermento, vartojimas apiksabano vidutinius „plotą po kreive“ ir Cmax padidino atitinkamai 1,5 karto ir 1,6 karto. Kartu su silpnesniais CYP3A4 izofermento ir (arba) P-gp inhibitoriais vartojamo apiksabano dozės koreguoti nereikia.

Šaltiniai: Frost C. E. et al. Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(5):838-46.

Šaltinis: Eliquis. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su CYP 3A4 izofermento ir P-gp induktoriais

Apiksabano skiriant kartu su stipraus poveikio ir CYP3A4 izofermento, ir P-gp induktoriumi rifampicinu, apiksabano vidutiniai „plotas po kreive“ ir Cmax sumažėjo atitinkamai maždaug 54 % ir 42 %. Apiksabano vartojant kartu su kitais stipraus poveikio CYP3A4 izofermento ir P-gp induktoriais (pvz.: fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar jonažolės preparatais), apiksabano koncentracija plazmoje taip pat gali sumažėti. Kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo apiksabano dozės koreguoti nereikia, tačiau kartu vartoti stipraus poveikio ir CYP3A4 izofermento, ir P-gp induktorių reikia atsargiai.

Šaltinis: Eliquis. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su maistu, įskaitant greipfrutų sultis:

Apiksabanas nesąveikauja su maistu. Greipfrutų sultys gali didinti apiksabano koncentraciją plazmoje. Atsižvelgiant į tai, kad apiksabanas gerai rezorbuojasi iš žarnyno ir jo biologinis prieinamums yra didelis, sąveikos reikšmė greičiausiai nedidelė.

Šaltinis: Bailey D.G., Dresser G., Arnold J.M. Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ. 2013;185(4):309–316.

Kitos sąveikos

Apiksabano skiriant kartu su atenololiu arba famotidinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. 10 mg apiksabano dozę skiriant kartu su 100 mg atenololio, apiksabano farmakokinetika kliniškai reikšmingai nepakito. Šių abiejų vaistinių preparatų vartojant kartu, apiksabano vidutiniai „plotas po kreive“ ir Cmax buvo atitinkamai 15 % ir 18 % mažesni nei skiriant vieną apiksabaną. 10 mg apiksabano dozę skiriant kartu su 40 mg famotidino, apiksabano „plotas po kreive“ ir Cmax nepakito.

Su sveikais savanoriais atliktų tyrimų duomenimis, kaip nurodyta toliau, apiksabanas reikšmingai neveikė digoksino, naprokseno ar atenololio farmakokinetikos rodiklių.

Digoksinas. Kartu skiriant apiksabano (20 mg vieną kartą per parą) ir P-gp substrato digoksino (0,25 mg vieną kartą per parą), digoksino „plotas po kreive“ ar Cmax nepakito. Taigi, apiksabanas neslopina P-gp veikiamų substratų pernašos.

Naproksenas. Vienkartinę apiksabano dozę (10 mg) skiriant kartu su dažnai vartojamu NVNU naproksenu (500 mg), naprokseno „plotas po kreive“ ir Cmax nepakito.

Atenololis. Vienkartinę apiksabano dozę (10 mg) skiriant kartu su dažnai vartojamu betaadrenoreceptorių blokatoriumi atenololiu (100 mg), atenololio farmakokinetikos rodikliai nepakito.

Aktyvintos anglys. Aktyviųjų anglių vartojimas mažina apiksabano ekspoziciją.

Šaltinis: Eliquis. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Rivaroksabanas

Rivaroksabanas yra metabolizuojamas veikiant CYP3A4, CYP2J2 ir nuo CYP nepriklausomais mechanizmais. Jis taip pat yra substratas nešikliui P-glikoproteinui.

Rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo priešgrybeliniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru). Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai ir dėl to gali kliniškai reikšmingai didinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje, kas gali sąlygoti padidėjusią kraujavimo riziką.

Manoma, kad flukonazolas mažiau įtakoja rivaroksabano poveikį, ir jį galima atsargiai skirti kartu. Vaistų sąveikos tikrintojas („drug interactions checker“, www.drugs.com) nurodo, kad, esant inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensui < 30 ml/min.), dronedarono (CYP3A4 inhibitoriaus) ir rivaroksabano sąveika gali būti kliniškai reikšminga dėl padidėjusios rivaroksabano koncentracijo plazmoje.

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai kartu gydomi hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), acetilsalicilo rūgštimi, trombocitų agregacijos inhibitoriais arba kitais antitromboziniais preparatais.

Kartu vartojant rivaroksabaną su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu arba jonažolės preparatais) gali sumažėti rivaroksabano koncentracija plazmoje. Stiprius CYP3A4 induktorius vartoti kartu su rivaroksabanu reikia atsargiai.

Pastaruoju metu surastas specifinis rivaroksabano antidotas, andeksanet alfa (LT neregistruotas).

Šaltiniai: Xarelto. Preparato charakteristikų santrauka (www.ema.europa.eu). Atnaujinimo data 2015.05.06.

Harder S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of rivaroxaban: considerations for the treatment of venous thromboembolism. Thromb J. 2014;12:22-35.

Endoksabanas

Kepenyse metabolizuojamas, palyginti, nedaug, dalyvaujant CYP3A4/5 fermentams ir sudarant porinius junginius. Eliminuojamas su virškinamojo trakto turiniu (60 %) ir šlapimu (35 %) daugiausia nepakitusiame pavidale.

ENGAGE AF-TIMI 48 tyrimo rezultatai parodė, kad sergantiesiems prieširdžių virpėjimu edoksabanas savo veiksmingumu perspėjant tromboembolines komplikacijas nenusileidžia varfarinui, tačiau sukelia mažiau hemoraginių komplikacijų ir mažina ligonių mirštamumą.

Edoksabanas yra nešiklio P-glikoproteino substratas, tačiau nėra absorbcijos nešiklių, pvz., organinių anijonų nešiklio polipeptido OATP1B1, organinių anijonų nešiklių OAT1 ar OAT3 arba organinių katijonų nešiklio OCT2, substratas. Jo aktyvus metabolitas yra OATP1B1 substratas.

Edoksabanas daugiausiai absorbuojamas viršutinėje virškinimo trakto dalyje. Todėl vaistai ar ligų būklės, kurios pagreitina skrandžio išsituštinimą ir žarnyno peristaltiką, gali mažinti edoksabano tirpumą ir rezorbciją.

Šaltiniai: Giulgliano R. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM. 2013;369:2093-104. Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su kitais antikoaguliantais

Edoksabano draudžiama skirti kartu su bet kuriais kitais antikoaguliantais, pvz., nefrakcionuotu heparinu (NFH), mažos molekulinės masės heparinais (enoksaparinu, dalteparinu ir kt.), heparino dariniais (fondaparinuksu ir kt.), geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu, dabigatrano eteksilatu, rivaroksabanu, apiksabanu ir kt.), išskyrus ypatingus gydymo geriamaisiais antikoaguliantais keitimo atvejus arba kai NFH vartojamas tokiomis dozėmis, kurios kreive“ ir Cmax nepakito.

Su sveikais savanoriais atliktų tyrimų duomenimis, kaip nurodyta toliau, apiksabanas reikšmingai neveikė digoksino, naprokseno ar atenololio farmakokinetikos rodiklių.

Naproksenas. Vienkartinę apiksabano dozę (10 mg) skiriant kartu su dažnai vartojamu NVNU naproksenu (500 mg), naprokseno „plotas po kreive“ ir Cmax nepakito.

Atenololis. Vienkartinę apiksabano dozę (10 mg) skiriant kartu su dažnai vartojamu betaadrenoreceptorių blokatoriumi atenololiu (100 mg), atenololio farmakokinetikos rodikliai nepakito.

Aktyvintos anglys. Aktyviųjų anglių vartojimas mažina apiksabano ekspoziciją.

Šaltinis: Eliquis. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Rivaroksabanas

Rivaroksabanas yra metabolizuojamas veikiant CYP3A4, CYP2J2 ir nuo CYP nepriklausomais mechanizmais. Jis taip pat yra substratas nešikliui P-glikoproteinui.

Rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo priešgrybeliniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru). Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir P-gpinhibitoriai ir dėl to gali kliniškai reikšmingai didinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje, kas gali sąlygoti padidėjusią kraujavimo riziką.

Šaltiniai: Xarelto. Preparato charakteristikų santrauka . Atnaujinimo data 2015.05.06.

Harder S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of rivaroxaban: considerations for the treatment of venous thromboembolism. Thromb J. 2014;12:22-35.

Endoksabanas

Šaltiniai: Giulgliano R. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM. 2013;369:2093-104.

Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su kitais antikoaguliantais

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su antiagregantais

Sąveikos rezultatas.

Kraujavimo rizika.

Komentarai.

Kraujavimo riziką didina acetilsalicilo r. ir kiti antiagregantai. Edoksabaną galima vartoti kartu su maža (≤100 mg per parą) acetilsalicilo r. doze.

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su fibrinoliziniais preparatais

Kartu su edoksabanu vartojami fibrinoliziniai preparatai turėtų didinti kraujavimo pavojų. Tačiau tokios patirties yra labai nedaug.

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su nesteroidiniais vaistais

nuo uždegimo

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs kraujavimo laikas, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Nors kai kurie NVNU (pvz., naproksenas) neturi įtakos edoksabano „plotui po kreive“ ir Cmax, bet šios farmakodinaminės sąveikos yra kliniškai reikšmingos. Ilgą laiką vartoti edoksabaną su NVNU nerekomenduojama.

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su P-glikoproteino inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi edoksabano koncentracija plazmoje ir jo poveikis.

Reikšminga edoksabano sąveika nustatyta su šiais P-glikoproteino inhibitoriais: ciklosporinu, dronedaronu, eritromicinu, ketokonazolu, chinidinu ir verapamiliu.

Vartojant edoksabaną kartu su ciklosporinu, dronedaronu, eritromicinu ar ketokonazolu, edoksabano paros dozę reikia sumažinti iki 30 mg. Vartojant edoksabaną kartu su chinidinu, verapamiliu ar amjodaronu, dozės mažinti nereikia.

Edoksabano vartojimas su kitais P-glikoproteino inhibitoriais,įskaitant ŽIV-proteazės inhibitoriais, netirtas (tačiau sąveika, pvz., su stipriu P-glikoproteino inhibitoriumi ritonaviru, įeinančiu į įvairias kombinuoto gydymo schemas, gali būti pavojinga).

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka.

Sąveika su P-glikoproteino induktoriais

Sąveikos rezultatas.

Sumažėjusi edoksabano koncentracija plazmoje ir terapinis poveikis.

Komentarai.

Sąveika gali būti reikšminga su rifampicinu, fenitoinu, karbamazepinu ir jonažolės preparatais.

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su P-glikoproteino substratais

Sąveika su tipišku P-glikoproteino substratu digoksinu laikoma kliniškai nereikšminga.

Šaltinis: Lixiana. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Bivalirudinas

Greitai ir trumpai veikiantis tiesioginis trombino inhibitorius, peptidas. Injekavus brivalirudino tirpalo į veną, jį greitai metabolizuoja kepenų ir plazmos fermentai.

Pacientą galima pradėti gydyti bivalirudinu praėjus 30 min. po nefrakcionuoto heparino injekcijos į veną arba praėjus 8 val. po mažos molekulinės masės heparino injekcijos po oda.

Vaistų sąveikos tyrimai buvo atlikti su trombocitų agregacijos inhibitoriais, įskaitant acetilsalicilo rūgštį, tiklopidiną, klopidogrelį, abciksimabą, eptifibatidą ar tirofibaną (kai kurie bivalirudino deriniai su antiagregantais yra aprobuoti kliniškai). Farmakodinaminės šių medikamentų sąveikos nepastebėta.

Bivalirudiną vartojant kartu su antikoaguliantais (heparinu, varfarinu, trombolizinio poveikio arba trombocitų agregaciją slopinančiais vaistais), gali didėti kraujavimo pavojus (jis priklauso nuo poveikio būdo).

Bivalirudino vartojant kartu su trombocitų agregaciją slopinančiais vaistais ar antikoaguliantais, būtina reguliariai sekti biologinius ir klinikinius hemostazės rodmenis.

Šaltinis: Reed M. D., Bell D. Clinical pharmacology of bivalirudin. Pharmacother. 2002 Jun;22(6 Pt 2):105S-111S.

Preparato charakteristikų santrauka.

Antikoaguliantai

ANTIKOAGULIANTAI

Ligos

Simptomai

Terminai

Laboratoriniai tyrimai