Betaadrenoblokatoriai
BETAADRENOBLOKATORIAI
Farmakodinamikos (selektyvumo) ir farmakokinetikos požiūriu tai gana nevienalytė grupė, todėl pateikti jų bendruosius sąveikos dėsningumus nevisuomet įmanoma. Lipofiliniai (pvz., metoprololis) betablokatoriai metabolizuojami kepenyse (CYP 2D6), todėl galima jų sąveika su vaistais, slopinančiais arba indukuojančiais šiuos kepenų fermentus (žr. žemiau). Hidrofiliniai betablokatoriai (pvz., atenololis) kepenyse beveik nemetabolizuojami, labiausiai išskiriami su šlapimu per inkstus, todėl galima jų sąveika su vaistais, veikiančiais readsorbciją ar aktyvią sekreciją inkstuose. Nebivololis ir bisoprololis eliminuojami tiek per inkstus, tiek per virškinamąjį traktą. KarvediloliFarmakodinamikos s, be kita ko, yra nešiklio P-glikoproteino substratas. Todėl karvedilolis gali sąveikauti su P-glikoproteino inhibitoriais (žr. toliau). Kita klasifikacija skirsto šiuos vaistus pagal jų selektyvumą į neselektyviuosius (pvz., propranololis), selektyviuosius (pvz., metoprololis) ir turinčius vazodilatacinių savybių (pvz., karvedilolis, nebivololis). Žemiau išvardinamos galimos betablokatorių sąveikos gali būti reikšmingos ir vartojant šių vaistų akių lašus glaukomai gydyti.
Sąveika su adreno – arba simpatomimetikais (agonistais)
Sąveikos rezultatas.
Silpnesnis alfaadrenomimetikų poveikis.
Komentarai.
Pasireiškus stipriam nepageidaujamam betablokatorių poveikiui (hipotenzijai, dusuliui dėl bronchų spazmų ir kt.), jų kupiravimui skiriamos didesnės nei įprasta alfa- arba betaagonistų dozės (farmakodinaminė antagonistinė sąveika). Tas pats pasakytina apie anafilaksiniam šokui gydyti vartojamas simpatomimetikų dozes betablokatorius vartojantiems pacientams. Antra vertus, skiriant simpatomimetikų neselektyviaisiais betablokatoriais gydomiems pacientams, kartais gali pasireikšti stipri hipertenzinė reakcija (lieka neužblokuoti alfaadrenoreceptoriai, kurių stimuliacija simpatomimetikais, pvz., noradrenalinu ar adrenalinu, provokuoja reikšmingą arterinio kraujospūdžio padidėjimą). Manoma, kad šiuo požiūriu ypač pavojinga yra kokaino (stipraus simpatomimetiko) ir betablokatorių sąveika.
Šaltiniai: Richards D. A., Prichard B. N. C., Hernandez R. Circulatory effects of noradrenaline and adrenaline before and after labetalol. Br J Clin Pharmacol. 1979 Apr; 7(4): 371–378.
Finkel J. B., Marhefka G. D. Rethinking Cocaine-Associated Chest Pain and Acute Coronary Syndromes. Mayo Clin Proc. 2011 Dec; 86(12): 1198–1207.
Sąveika su alfaadrenoblokatoriais
Sąveikos rezultatas.
Hipotenzija, įskaitant pirmosios alfaadrenoblokatorių dozės ortostatinį kolapsą.
Komentarai.
Alfaadrenoblokatoriai dėl jų vazodilatacinio poveikio sukelia refleksinę tachikardiją. Betaadrenoblokatoriai blokuoja minėtą tachikardiją ir sustiprina hipotenzinį poveikį. Manoma, kad uroselektyvūs alfaadrenoblokatoriai ortostatines reakcijas sukelia rečiau.
Šaltinis: Seideman P. et al. Prazosin first dose phenomenon during combined treatment with a beta-adrenoceptor blocker in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol. 1982 Jun;13(6):865-70.
Sąveika su alkoholiu
Sąveikos rezultatas.
Galima hipotenzija, sedacija, neigiamas poveikis dėmesio koncentracijai, reakcijos greičiui, savikritikai.
Komentarai.
Farmakodinaminės sąveikos intensyvumas priklauso nuo alkoholio dozės. Betablokatoriai mažina kepenų kraujotaką, todėl galima ir farmakokinetinė sąveika (stipresnis etanolio poveikis). Ilgalaikis alkoholio vartojimas sukelia kepenų fermentų indukciją, todėl sergantiesiems lėtiniu alkoholizmu daugelio vaistų (įskaitant ir betablokatorius) poveikis jiems
gali būti silpnesnis. „Derinys“ absoliučiai kontraindikuotinas vairuotojams ir darbuotojams profesijų, kurios reikalauja greitos reakcijos, dėmesio koncentracijos ir pan.
Šaltinis: Sendon J. L. et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J .2004;25:1341–1362.
Sąveika su AKF inhibitoriais ir ARBs
Sąveikos rezultatas.
Stipresnis antihipertenzinis poveikis.
Komentarai.
Farmakodinaminė sinergistinė sąveika. Betablokatoriai dažnai derinami su AKF inhibitoriais, ne tik arterinei hipertenzijai, bet ir lėtiniam širdies nepakankamumui gydyti. Gydymas AKF inhibitoriais keičiamas ARBs, kai pacientai blogai toleruoja pirmuosius (dėl kosulio, alerginių reakcijų ir pan.).
Šaltinis: Cohn J. N. Interaction of beta-blockers and angiotensin receptor blockers/ACE inhibitors in heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003 Sep;4(3):137-9.
Sąveika su citochromo P-450 šeimos fermentų induktoriais (rifampicinu)
Sąveikos rezultatas.
Pagreitėjusi betablokatorių inaktyvacija kepenyse, pagreitėjęs išskyrimas, sumažėjusi koncentracija plazmoje.
Komentarai.
Rifampicinas yra stiprus citochromo P-450 fermentų (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 ir CYP3A7) induktorius. Sąveika įrodyta, bet jos klinikinė reikšmė greičiausiai nedidelė.
Šaltinis: Blaufarb I., Pfeifer T. M., Frishman W. H. Beta-blockers. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf. 1995 Dec;13(6):359-70.
Sąveika su antidiabetiniais vaistais
Sąveikos rezultatas.
Sunki hipoglikemija.
Komentarai.
Betablokatoriai gali maskuoti tokius svarbius hipoglikemijos požymius kaip tachikardiją, tremorą ir pan. (išskyrus prakaitavimą). Kaip reakcija į padidėjusį katecholaminų išskyrimą hipoglikeminės reakcijos metu galimas kraujospūdžio padidėjimas (lieka neužblokuoti alfa adrenoreceptoriai). Hipoglikemijos požiūriu selektyvūs betablokatoriai greičiausiai yra kiek saugesni.
Šaltinis: Brodde O. E., Kroemer H. K. Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung. 2003;53(12):814-22.
SĄVEI KA SU ANTIARITMINIAIS VAISTAIS
Amjodaronas
Sąveikos rezultatas.
Bradikardijos, skilvelių virpėjimo, širdies sustojimo rizika.
Komentarai.
Sinergistinis poveikis A-V mazgo laidumui. Be to, amjodaronas gali slopinti kai kurių betablokatorių (pvz., metoprololio) metabolizmą kepenyse. Antra vertus, CAMIAT tyrimo rezultatai parodė, kad amjodaronas, skiriamas po miokardo infarkto betablokatoriais gydomiems pacientams, mažina kardiologinės ir mirties nuo aritmijų riziką.
Šaltinis: Boutitie F. et al. Amiodarone Interaction With β-Blockers: Analysis of the Merged EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) and CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial) Databases. Circulation. 1999; 99: 2268-2275.
Dronedaronas
Sąveikos rezultatas.
Padidėjusi betablokatoriaus koncentracija plazmoje.
Komentaras.
Dronedaronas slopina fermentą CYP2D6, kuris metabolizuoja lipofilinius betablokatorius (pvz., metoprololį). Taip pat neatmestina ir farmakodinaminė sąveika dėl slopinančio poveikio sinusiniam mazgui, A-V laidumui ir kt., pasireiškianti bradikardija ir kt. Gamintojas siūlo dronedaroną su betablokatoriais derinti atsargiai. Rekomenduojama stebėti pacientą dėl betaadrenoreceptorių blokados požymių, taip pat EKG pokyčius.
Šaltinis: Multaq. Preparato charakteristikų santrauka. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/001043/WC500044534.pdf
Lidokainas
Sąveikos rezultatas.
Betablokatoriai gali didinti lidokaino koncentraciją plazmoje ir jo toksiškumą.
Komentarai.
Galimi sąveikos mechanizmai: lidokainą metabolizuojančių fermentų slopinimas, sumažėjęs širdies minutinis tūris ir kepenų kraujotaka. Be to, sinergistinis neigiamas poveikis miokardo kontrakcijai. Betablokatoriais gydomus pacientus, kuriems atliekama intraveninė lidokaino infuzija, reikia stebėti dėl mieguistumo, hipotenzijos, bradikardijos ir kt.
Šaltinis: Conrad K. A. et al. Lidocaine elimination: effects of metoprolol and of propranolol. 1983. Clin Pharmacol Ther.; 33: 133-8.
Propafenonas
Sąveikos rezultatas.
Žymi bradikardija ir neurotoksinių šalutinių reiškinių (įskaitant delyrium) manifestacija dėl betablokatoriaus metabolizmo kepenyse slopinimo bei pastarojo koncentracijos serume padidėjimo (iki 2-5 kartų), taip pat dėl sinergistinio poveikio automatizmui ir laidumui bei miokardo kontrakcijai.
Komentarai.
Propafenonas slopina kepenų fermentą CYP2D6, kuris metabolizuoja daugelį lipofilinių betablokatorių. Šios farmakokinetinės sąveikos intensyvumas priklauso nuo paciento minėto fermento genotipo, tačiau sąveika laikoma kliniškai reikšminga. Skiriant propafenono betablokatoriais gydomiems pacientams, rekomenduojama stebėti pacientą dėl perteklinės betareceptorių blokados požymių; jiems atsiradus, mažinti betablokatorių dozes. Šios pobūdžio farmakokinetinė sąveika mažai tikėtina su hidrofiliniais betablokatoriais (atenololiu).
Šaltiniai: Duricova J. et al. Clinically important interaction between metoprolol and propafenone. Can Fam Physician. 2013 Apr;59(4):373-5.
Fisher A. A., Davis M., Jeffery I. Acute delirium induced by metoprolol. Cardiovasc Drugs Ther. 2002 Mar;16(2):161-5.
Sąveika su antihistamininiais vaistais
Sąveikos rezultatas.
Stipresnis betablokatoriaus poveikis, skilvelinių aritmijų pavojus. Sąveika aprašyta su terfenadinu.
Šaltinis: Feroze H., Suri R., Silverman D. I. Torsades de pointes from terfenadine and sotalol given in combination. Pacing Clin Electrophysiol. 1996 Oct;19(10):1519-21.
Sąveika su bendraisiais anestetikais
Šiuo metu betablokatoriai plačiai vartojami perioperaciniame širdies ir kraujagyslių operacijų periode. Bendrajai anetezijai vartojami metoksifluranas ir trichloretilenas potencijuoja neigiamą betablokatorių poveikį širdies darbui, tuo tarpu kai halotanas, azoto oksidas ar izofluranas esminio poveikio neturi. Chirurginėms operacijoms vietiniai anestetikai dažnai vartojami su adrenalinu; pastarasis dėl vazokonstrikcinio poveikio pailgina anestezijos trukmę ir sulėtina vietinių anestetikų rezorbciją į kraują. Skiriant nuskausminimui vietinių anestetikų betablokatorius vartojantiems pacientams, adrenalino priedus reikia vartoti atsargiai, nes pastarieji gali sukelti hipertenzinę reakciją.
Šaltiniai: Beta-Blockers in Anesthesiology: Clinical and Pharmacological Aspects. Bosco F. A. P., Braz J. R. C. Rev Bras Anestesiol. 2001; 51: 5: 431 – 447.
Foex P., Francis C. M., Cutfield G. R. The interactions between beta-blockers and anaesthetics. Experimental observations. Acta Anaesthesiol
Scand Suppl. 1982; 76:38-46.
Sąveika su CNS slopinančiais vaistais
Sąveikos rezultatas.
Reikšmingai stipresnis CNS slopinantis poveikis.
Komentarai.
Daugelis lipofilinių betablokatorių patys pasižymi anksiolitiniu poveikiu.
Galima ir farmakokinetinė sąveika per fermentinę citochromo P-450 sistemą.
Šaltinis: Ramadan M. I., Werder S. F., Preskorn S. H. Protect against drugdrug interactions with anxiolytics. Curr Psychiatry. 2006; 5(5):21-28.
Sąveika su fenotiazinų grupės antipsichoziniais preparatais
Sąveikos rezultatas.
Padidėjusi betablokatoriaus koncentracija plazmoje, pailgėjęs QT intervalas.
Daugelis fenotiazinų grupės antipsichotinių preparatų (chlorpromazinas, haloperidolis, tioridazinas) slopina CYP2D6 fermentą, kuris metabolizuoja daugelį lipofilinių betablokatorių (propranololį, metoprololį), todėl dėl šio derinio didėja betablokatoriaus koncentracija plazmoje; be to, ilgėja QT intervalas ir didėja pavojingų skilvelinių aritmijų pavojus.
Šaltinis: Thomas S. H. L., Cooper P. N. Sudden death in a patient taking antipsychotic drugs. Postgrad Med J. 1998 Jul; 74(873): 445–446.
Sąveika su antidepresantais (SSRI ir kt.)
Sąveikos rezultatas.
Padidėjusi betablokatoriaus koncentracija plazmoje, bradikardija, hipotenzija, pailgėjęs QT intervalas.
Komentarai.
Daugelis SSRI (pvz., fluvoksaminas, paroksetinas) slopina CYP2D6, taip pat ir kitus citochromo P-450 šeimos fermentus, be to, saikingai ilgina QT intervalą. Antra vertus, betablokatorių sąveikos su SSRI klinikinė reikšmė yra mažesnė (apibūdinama kaip vidutinė) nei su tricikliais antidepresantais.
Šaltiniai: Brown Ch. H. Overview of Drug–Drug Interactions with SSRIs. US Pharm. 2008; 33(1):HS-3-HS-19.
Funk KA., Bostwick J. R. A comparison of the risk of QT prolongation among SSRIs. Ann Pharmacother. 2013 Oct;47(10):1330-41.
Beach S. R. et al. Meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitorassociated QTc prolongation. J Clin Psychiatry. 2014 May;75(5):e441-9.
Sąveika su centrinio poveikio antihipertenziniais vaistais
(imidazolino ir alfa2-receptorių agonistais) Sąveikos rezultatas.
Sustiprėjęs sedacinis poveikis, galima sunki paradoksinė hipertenzinė reakcija (ypač su klonidinu ir ne tik nutraukus gydymą pastaruoju, bet ir, pvz., padidinus klonidino dozę).
Komentarai.
Nors sąveika stebėta ne visiems pacientams, bet ji kliniškai reikšminga ir gali būti pavojinga gyvybei. Mechanizmas nežinomas. Pasireiškus tokiai sąveikai, rekomenduojama nutraukti gydymą betablokatoriumi (pirmiausia).
Sąveika su digoksinu
Sąveikos rezultatas. Žymi bradikardija.
Komentarai.
Sinergistinis farmakodinaminis poveikis automatizmui ir A-V mazgo laidumui. Kai kurie betablokatoriai didina digoksino biologinį įsisavinimą. To priežastis – sustiprėjusi digoksino rezorbcija ir sulėtėjęs išskyrimas dėl nešiklio P-glikoproteino slopinimo.
Šaltinis: Eichhorn E. J. et al. Effect of concomitant digoxin and carvedilol therapy on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 2000;86(9):1032-5, A10-1.
Sąveika su tiazidiniais ir kilpiniais diuretikais
Sąveikos rezultatas. Hipotenzija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, hipokaliemija.
Komentarai.
Sinergistinė sąveika. Betablokatoriai slopina reninoišskyrimą iš inkstų. Rekomenduojama stebėti aukščiau minėtus rodiklius (kraujospūdį, cukraus, kalio konc. serume ir pan). Betablokatoriai kartu su diuretikais gana plačiai vartojami lėtiniam širdies nepakankamumui, taip pat arterinei hipertenzijai gydyti. Derinys gali provokuoti diabetą (ypač sergantiesiems metaboliniu sindromu; greičiausiai, tai neliečia kraujagysles plečiančių betablokatorių). Betablokatoriaus ir diuretiko – aldosterono receptorių antagonisto derinys gali būti vartojamas sunkiam širdies nepakankamumui gydyti.
Šaltinis: Taylor E. N., Hu F. B., Curhan G. C. Antihypertensive medications and the risk of incident type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006 May;29(5):1065-70.
Sąveika su hormonais Sąveika su skydliaukės hormonais (L-tiroksinu)
Sąveikos rezultatas.
Hipertirozės simptomų slopinimas.
Komentarai.
Nors betablokatoriai neturi įtakos L-tiroksino ir trijodtironino hormonų sintezei bei jų koncentracijai plazmoje, jie veiksmingai mažina kai kuriuos hipertirozės požymius (tachikardiją, tremorą, nerimą, karščio netoleravimą); taip pat greičiausiai slopina trijodtironino virtimą l-tiroksinu periferiniuose audiniuose. Betablokatoriai gana plačiai vartojami hipertirozės simptomams slopinti. Jų slopinantis poveikis hipertirozės požymiams pasireiškia jau po keliolikos min.
Šaltiniai: Feely J., Peden N. Use of beta-adrenoceptor blocking drugs in hyperthyroidism. Drugs. 1984 May;27(5):425-46.
Bax N. D., Lennard M. S., Tucker G. T. Effect of beta-blockers on thyroid hormone. Br Med J. 1980 Nov 8; 281(6250): 1283.
Sąveika su estrogenais ir kombinuotais hormoniniais kontraceptiniais preparatais
Estrogenai ir kombinuoti hormoniniai kontraceptikai gali didinti arterinį kraujospūdį bei mažinti betablokatorių antihipertenzinį poveikį. Jeigu arterine hipertenzija sergančiai moteriai tenka skirti hormoninių kontraceptinių preparatų, rekomenduojama rinktis tik progestinų turinčių vaistų.
Šaltinis: Kendall M.J. et al. Metoprolol pharmacokinetics and the oral contraceptive pill. Br J Clin Pharmacol. 1982 Jul; 14(1): 120–122.
Sąveika su kalcio kanalų blokatoriais (dihidropiridinais)
Sąveikos rezultatas.
Hipotenzija, širdies nepakankamumo manifestacija, laidumo sutrikimai, kartais bradikardija (nuo kai kurių kalcio antagonistų, pvz., felodipino).
Komentarai.
Sinergistinis farmakodinaminis poveikis kraujospūdžiui, suminis antiangininis veikimas. Derinys plačiai vartojamas tiek hipertenzijai, tiek krūtinės anginai gydyti. Širdies nepakankamumo manifestacija retais atvejais gali pasireikšti ir pacientams su išlikusia kairiojo skilvelio funkcija.
Šaltinis: Vanhaleweyk G. L., Serruys P. W., Hugenholtz P. G. Anti-anginal,electrophysiologic and hemodynamic effects of combined beta-blocker/calcium antagonist therapy. Eur Heart J. 1983 Jul;4 Suppl D:117-28.
Sąveika su kalcio kanalų blokatoriais (nedihidropiridinais)
Sąveikos rezultatas.
Galima hipotenzija, bradikardija, širdies nepakankamumo manifestacija, laidumo sutrikimai.
Komentarai.
Sinergistinė farmakodinaminė sąveika dėl slopinančio poveikio miokardo kontrakcijai, automatizmui ir laidumui. Verapamilis (ir diltiazemas) dėl kai kurių citochromo P-450 fermentų slopinimo gali didinti kepenyse metabolizuojamų lipofilinių betablokatorių (pvz., metoprololio) koncentraciją serume. Pastarosios sąveikos galima iš dalies išvengti skiriant hidrofilinių betablokatorių (atenololio). Sąveika kliniškai reikšminga (švirkščiant verapamilio į veną – pavojinga), derinys vartotinas labai atsargiai.
Šaltiniai: Wayne V. S. et al. Adverse interaction between beta-adrenergic blocking drugs and verapamil–report of three cases. Aust N Z J Med. 1982 Aug;12(4):285-9.
Eisenberg J. N. H., Oakley G. D. G. Probable adverse interaction between oral metoprolol and verapamil. Postgrad Med J. 1984; 60: 705-706.
Kim M. et al. Inhibition of the enantioselective oxidative metabolism of metoprolol by verapamil in human liver microsomes. Drug Metab Dispos. 1993 Mar-Apr;21(2):309-17.
Sąveika su maistu
Maistas gali didinti lipofilinių betablokatorių (propranololio, metoprololio) biologinį prieinamumą. Galima priežastis – kepenų kraujotakos suintensyvėjimas, pirmojo pasažo per kepenis sumažėjimas. Sąveika greičiausiai didesnės klinikinės reikšmės neturi. Betablokatorius kaip ir kitus vaistus reikia vartoti atitinkamai gamintojo nurodymams
Sąveika su nesteroidiniais vaistais
nuo uždegimo (NVNU)
Sąveikos rezultatas.
Sumažėjęs antihipertenzinis betablokatorių poveikis.
Komentarai.
NVNU slopinantis poveikis vazodilatacinių prostaglandinų sintezei. Kadangi NVNU sulaiko druską ir vandenį, jie patys didina arterinį kraujospūdį. Sąveika greičiausiai yra universali (gal būt, tai neliečia antiagregacinių acetilsalicilo r. dozių). Kai kuriais atvejais galima ir farmakokinetinė sąveika (pvz., propranololis slopina paracetamolio, o celekoksibas slopina metoprololio metabolizmą kepenyse). Derinant NVNU ir betablokatorius, būtina stebėti kraujospūdį ir, esant reikalui, didinti betablokatoriaus dozę.
Šaltiniai: Blaufarb I., Pfeifer T. M., Frishman W. H. Beta-blockers. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf. 1995 Dec;13(6):359-70.
Werner U. et al. Celecoxib inhibits metabolism of cytochrome P450 2D6 substrate metoprolol in humans. Clin Pharmacol Ther. 2003 Aug;74(2):130-7.
Sąveika su organiniais nitratais
Plačiai vartojamas derinys stabiliai krūtinės anginai gydyti. Betablokatoriai mažina nitratų sukeltą tachikardiją, nitratai potencijuoja antihipertenzinį betablokatorių poveikį ir pan. (farmakodinaminė sąveika). Farmakokinetinė sąveika tarp šių 2 vaistų grupių nenustatyta.
Šaltinis: Cohn P. F. Concomitant use of nitrates, calcium channel blockers, and beta blockers for optimal antianginal therapy. Clin Cardiol. 1994 Aug;17(8):415-21.
Sąveika su fermento CYP 2D6
inhibitoriais
Sąveikos rezultatas.
Sulėtėjusi betablokatorių inaktyvacija kepenyse, padidėjusi koncentracija plazmoje, stipresnis poveikis.
Komentarai.
Lipofilinius betablokatorius (propranololį, metoprololį, nebivololį) labiausiai metabolizuoja CYP2D6, todėl galima jų reikšminga sąveika su šio fermentų inhibitoriais (žr. sąveiką su amjodaronu, antidepresantais, dronedaronu, diltiazemu, propafenonu, verapamiliu ir kt.).