Biguanidai
BIGUANIDAI
Lietuvoje registruotas vienintelis šios klasės preparatas – metforminas
METFORMINAS
Apibūdinimas. Biguanidas, antihiperglikeminis, pirmojo pasirinkimo vaistas 2 tipo diabetui
gydyti.
Farmakodinamika. Veikimo mechanizmas. Metforminas mažina gliukozės susidarymą
kepenyse (slopina gliukoneogenezę ir glikogenolizę), gerina periferinę gliukozės apykaitą
ir įsisavinimą raumenyse didindamas jautrumą insulinui. Jis tiesiogiai nestimuliuoja insulino sekrecijos.
Kitos savybės. Metforminas mažina tik padidėjusią gliukozės koncentraciją (tiek nevalgius,
tiek ir po valgio), todėl hipoglikeminės reakcijos labai retos. Gerina endotelio funkciją, hemostazę, mažina oksidacinį stresą ir atsparumą insulinui, teigiamai veikia lipidų apykaitą.
Farmakokinetika. Rezorbcija iš žarnyno nepilna. Maistas pailgina ir nežymiai lėtina
metformino absorbciją. Biologinis prieinamumas sveikų žmonių organizme yra 50-60 %.
Metforminas nėra surišamas plazmos baltymų, todėl sąveikos dėl „išstūmimo“ iš jungties
su baltymais vargiai kliniškai tikėtinos. Vaistas kepenyse praktiškai nemetabolizuojamas
ir daugiausiai išsiskiria nepakitęs su šlapimu (nesirezorbavęs metforminas išsiskiria su išmatomis – apie 20-30 %). Jo eliminacijoje pagrindinį vaidmenį vaidina organinių katijonų
nešiklis (angl. OCT – organic cationic transporter), todėl vaistai, slopinantys metformino
klirensą, gali reikšmingai didinti pastarojo koncentraciją plazmoje ir laktatacidozės pavojų
(žr. toliau). Be to, OCT būdingas genetinis polimorfizmas.
Derinimas su kitais vaistais 2 tipo diabetui gydyti. Metforminas gali būti derinamas su insulinu ir praktiškai visais kitais antidiabetiniais vaistais (žr. toliau).
Nepageidaujamas poveikis. Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra viduriavimas (apie 20 %
ligonių), apetito stoka, pykinimas, vėmimas, skonio sutrikimai. Dėl tos priežasties metforminas vartojamas po valgio. Metforminas slopina vitamino B12 rezorbciją, todėl, jei
vaistas vartojamas ilgai, gali sumažėti minėto vitamino koncentracija kraujyje. Reta, bet
labai sunki gydymo metforminu komplikacija yra laktatacidozė; pastaroji dažniau pasitaiko
pacientams, turintiems inkstų (ypač), kepenų funkcijos sutrikimų, dehidratuotiems,
esantiems hipoksijoje ir kt.
Metformino klinikinis veiksmingumas. UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study) tyrimo 10 metų stebėjimo duomenimis, instensyvi ankstyva terapija metforminu
mažina visų su diabetu susijusių išeičių dažnumą, bendrąjį mirtingumą bei miokardo
infarkto riziką komplikacijų dažnumą sergantiesiems 2 tipo diabetu, lyginant su įprastiniu
gydymu. Liekamoji gydymo metforminu nauda ypač stebima nutukusiems pacientams.
Terapinės biguanidų sąveikos su kitais antidiabetiniais vaistais
Sąveika su sulfanilkarbamidais (SK)
Sąveikos rezultatas. Stipresnis hipoglikeminis poveikis, didesnis glikuoto hemoglobino
koncentracijos sumažėjimas, geresnė glikemijos kontrolė, dažnesnės hipoglikeminės reakcijos.
Mechanizmas. Sinergistinė farmakodinaminė sąveika dėl skirtingų veikimo mechanizmų.
Klinikinė reikšmė. Dažnai vartojamas derinys 2 tipo diabetui gydyti. Derinys įgalina sumažinti sulfanilkarbamidų dozes ir su tuo susijusią hipoglikemijos riziką.
Sąveika su meglitinidais
Meglitinidai yra trumpai veikiantys sekretagogai, kurie skatina insulino gamybą ir išsiskyrimą iš kasos. Gali būti papildomai skiriami prie gydymo metforminu, jeigu pastarojo antidiabetinis poveikis yra nepakankamas. Deriniai mažina gliukozės, glikuoto hemoglobino koncentraciją ir kt.
Sąveika su DPP-4 inhibitoriais(gliptinais)
Sąveikos rezultatas. Metformino deriniai su gliptinais mažina gliukozės kiekį
plazmoje, glikuoto hemoglobino koncentraciją, šalutinių reiškinių dažnumą, svorio didėjimą.
Mechanizmas. Sinergistinė farmakodinaminė sąveika.
Klinikinė reikšmė. Terapiniu požiūriu naudingas derinys 2 tipo diabetui gydyti. DPP-4 inhibitorius rekomenduojame skirti tuomet, kai vien tik gydymo metforminu nepakanka (tačiau jie gali būti skiriami bet kuriame gydymo etape). Kliniškai aprobuoti metformino fiksuoti deriniai su linagliptinu, vildagliptinu, saksagliptinu ir kt. DPP-4 inhibitoriais.
Sąveika su tiazolidinedionais glitazonais
Sąveikos rezultatas. Pagerėjusi glikemijos kontrolė, sumažėjusi insulino rezistencija,
glikuoto hemoglobino koncentracija.
Mechanizmas. Kliniškai reikšminga sinergistinė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo.
Yra kliniškai aprobuotų metformino ir tiazolidinendionų (pvz., pioglitazono) derinių.
Sąveika su natrio SGLT -2 inhibitoriais (gliflozinais)
Sąveikos rezultatas. Geresnė glikemijos kontrolė. Su SGLT2 susiję antihipertenzinis
poveikis, gliukozurija, didesnis ketoacidozės, šlapimo ir lytinių takų infekcijų, pagyvenusiems pacientams ir dehidratacijos, pavojus.
Mechanizmas. Teigiama terapiniu požiūriu farmakodinaminė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo. Yra kliniškai aprobuotų kombinuotų metformino ir gliflozinų preparatų. Antra vertus, tokio kombinuoto gydymo patirtis yra l. nedidelė.
Rekomendacijos. Gliflozinų gali būti pridedama prie gydymo metforminu, kai pastarojo poveikis yra nepakankamas. Normoglikeminės ketoacidozės rizikos laipsnis priklauso nuo inkstų funkcijos. Todėl rekomenduojama pradėti gydymą nuo mažiausių dozių.
Sąveika su akarboze
Akarbozė slopina fermentų, atsakingų už angliavandenių rezorbciją, aktyvumą.
Derinys su metforminu didina antidiabetinio gydymo veiksmingumą (mažina hiperglikemiją, glikuoto hemoglobino koncentraciją, kūno svorį ir kt.).
Akarbozės tabletės turi būti išgeriamos sulig pirmuoju maisto kąsniu.
Sąveika su GLP-1 receptorių agonistais
Terapiniu požiūriu teigiama farmakodinaminė sąveika. Inkretinų mimetikų derinys
su metforminu gerina glikemijos kontrolę, mažina insulino koncentraciją nevalgius, rezistenciją insulinui ir kt.
Farmakokinetinė sąveika nenustatyta.
Sąveika su insulinais
Sąveikos rezultatas. Geresnė glikemijos kontrolė, sumažėjusi rezistencija insulinui, mažesnis insulino poreikis; dažnesnės hipoglikeminės reakcijos.
Mechanizmas. Farmakodinaminė sinergistinė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo.
Klinikinė reikšmė. Naudingas terapiniu požiūriu derinys 2 tipo diabetui gydyti.
Sąveika su alkoholiu
Ūminis apsinuodijimas alkoholiu susijęs su padidėjusiu laktatacidozės pavojumi, ypač tuomet, jei: badaujama arba valgoma nepakankamai, yra kepenų nepakankamumas.
Todėl, vartojant metforminą, būtina vengti vartoti alkoholio.
Sąveika su aminoglikozidais
Aminoglikozidai pasižymi nefrotoksiniu poveikiu, taigi, gali slopinti inkstų funkciją ir taip mažinti metformino išskyrimą bei didinti laktatacidozės pavojų. Antra vertus, yra eksperimentinių tyrimų duomenų, kad metforminas gali mažinti gentamicino toksiškumą.
Sąveikos klinikinė reikšmė iki galo nenustatyta.
Sąveika su ciklosporinu
Ciklosporinas kaip imunodepresantas plačiai vartojamas po inkstų transplantacijos.
Metforminas kontraindikuotinas pacientams su inkstų funkcijos sutrikimais.
Antra vertus, yra duomenų (žr. literatūros šaltinį), kad jeigu persodintas inkstas gerai funkcionuoja, tokiems pacientams 2 tipo diabetui gydyti gali būti skiriama metformino.
Sąveika su diuretikais
Dėl inkstų funkcijos pablogėjimo (ypač) kilpiniai diuretikai gali padidinti laktatacidozės
riziką. Greičiausiai farmakokinetinė sąveika.
Pranešimų apie metformino ir kilpinių diuretikų ilgalaikio vartojimo sąveikos klinikinę reikšmę nėra.
Sąveika su hiperglikemiją sukeliančiais vaistais
Vaistiniai preparatai, pasižymintys hiperglikeminiu aktyvumu – gliukokortikoidai (vartojami sisteminiam ir vietiniam gydymui) ir simpatomimetikai gali mažinti antihiperglikeminį metformino poveikį. Gali prireikti dažniau tirti gliukozės kiekį kraujyje, ypač pradėjus gydymą. Prireikus, metformino dozę galima koreguoti tuo metu, kai skiriama gydymui šių vaistinių preparatų arba užbaigus jų vartojimą.
Sąveika su jodo turinčios rentgenokontrastinėmis medžiagomis
Sąveikos rezultatas. Sulėtėjęs metformino išskyrimas, padidėjusi koncentracija plazmoje, laktatacidozės pavojus.
Mechanizmas. Jodo turinčios rentgenokontrastinės medžiagos slopina tiek metformino, tiek ir pieno rūgšties išskyrimą per inkstus. Be to, šios medžiagos pasižymi nefrotoksiniu poveikiu.
Reikšmė. Sąveika kliniškai reikšminga ir net pavojinga. Sąveikos intensyvumas priklauso nuo inkstų funkcijos.
Rekomendacijos. Prieš tyrimus su rentgenokontrastinėmis medžiagomis arba tyrimo atlikimo metu reikia nustoti vartoti metforminą ir pradėti vartoti tik praėjus 48 valandoms po tyrimo, kai pakartotinai ištiriama inkstų funkcija ir nerandama pakitimų.
Sąveika su katijoniniais vaistais
(amiloridu, cimetidinu, digoksinu, morfinu, prokainamidu, triamterenu, chininu, chinidinu,
trimetoprimu, vankomicinu)
Sąveikos rezultatas. Sumažėjęs metformino klirensas, padidėjusi koncentracija plazmoje, laktatacidozės pavojus.
Mechanizmas. Minėti vaistai slopina nešiklį OkT2, kuris inkstuose šalina metforminą su šapimu.
Sąveikos klinikinė reikšmė apibūdinama kaip „vidutinė“. Sąveikos pavojus didesnis sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu.
Rekomenduojama stebėti gliukozės koncentraciją plazmoje, mažinti metformino dozę, stebėti pacientą dėl laktatacidozės požymių.
Sąveika su nejautrai/narkozei sukelti vartojamais vaistais ir pačia operacija
Sveikas pacientas operacijos metu sugeba palaikyti gliukozės homeostazę, didindamas insulino sekreciją. Tuo tarpu diabetu sergančiajam operacija (stresas) neišvengiamai sukelia hiperglikemiją. Hiperglikemija neigiamai veikia žaizdų gijimą, slopina chemotaksį ir fagocitozę, predisponuoja kraujo krešėjimo sutrikimams.
Be to, hiperglikemija didina osmozinį slėgį ir sukelia organizmo dehidrataciją, dėl ko sergantiesiems 2 tipo diabetu gali provokuoti hiperosmozinę hiperglikeminę būklę. Daugelis inhaliacinių narkozę sukeliančių medžiagų sukelia hiperglikemiją. Pvz., halotanas, enfluranas ir izofluranas slopina insulino atsaką į gliukozės koncentraciją kraujyje; poveikis priklauso nuo inhaliacinio anestetiko dozės. Tuo tarpu propofolis perspėja hiperglikemiją.
Operacijos metu dėl hipotenzijos ir dehidratacijos gali pablogėti inkstų funkcija; hipoksija taip pat gali predisponuoti laktatacidozės (nuo metformino) vystymuisi.
Didelės reikšmės turi diabetu sergančiojo būklė prieš operaciją, pvz., gliukozės, glikuoto hemoglobino koncentracija, inkstų, kepenų funkcija, širdies nepakankamumas ir kt. Pvz., jeigu glikuoto hemoglobino konc. viršija 8,6 %, mirštamumas po kardiologinių operacijų
yra 4 kartus didesnis nei pacientų su normaliu HbA.
Kaip taisyklė, prieš operacijas (ypač didelės apimties) diabetu sergantiesiems pacientams gydymas geriamaisiais antidiabetiniais vaistais nutraukiamas ir perioperaciniu laikotarpiu jie privalo būti gydomi insulinu.
Jeigu pacientas gydomas vien tik metforminu, užtenka nutraukti jo vartojimą operacijos dienos išvakarėse (ar net operacijos dieną). Jeigu po operacijos ir bendrojo nuskausminimo inkstų funkcija nepablogėja, gydymą metforminu galima atnaujinti nedelsiant. Nedidelės apimties operacijų atveju gydymo metforminu nutraukti nereikia.Chirurginėje praktikoje paprastai atsargumo dėlei prieš didesnės apimties operacijas gydymas metforminu yra nutraukiamas 24 val. prieš intervenciją.
Sąveika su kolesevelamu
Kolesevelamas suriša tulžies r. žarnyne ir mažina cholesterolio koncentraciją plazmoje
sergantiesiems 2 tipo diabetu. Gali būti derinamas su metforminu (taip pat insulinu, sulfanilšlapalo preparatais). Derinys mažina gliukozės, glikuoto hemoglobino koncentraciją plazmoje.
Sąveika su nifedipinu
Nifedipinas didina metformino rezorbciją ir biologinį prieinamumą, tuo didindamas laktatacidozės riziką.
Sąveika su RAA sistemą slopinančiais vaistais (AKF inhibitoriais ir ARB)
Sąveikos rezultatas. Renino-angiotenzino- aldosterono sistemą slopinantys vaistai (pirmiausia, AKF inhibitoriai) mažina rezistenciją insulinui ir antidiabetinius vaistus vartojantiems ligoniams gali sukelti hipoglikeminių reakcijų. Nors metforminas hipoglikemiją sukelia, palyginti, retai, aprašytos hipoglikeminės reakcijos, skiriant jį kartu su AKF inhibitoriais. Derinant metforminą su kitais antidiabetiniais vaistais (pvz., sulfanilšlapalo preparatais),
AKF inhibitoriai hipoglikemines reakcijas gali provokuoti dažniau. Jeigu nuo AKF inhibitorių arba ARB labai sumažėja kraujospūdis ir dėl to vystosi inkstų funkcijos nepakankamumas, didelės metformino dozės gali sukelti laktatacidozę.
Komentarai. Mechanizmas – sumažėjusi insulino rezistencija, taip pat pagerėjusi gliukozės utilizacija nuo AKF inhibitorių ar ARB. Ūminių hipoglikemijos reakcijų (su metforminu papildomai vartojant kitų antidiabetinių vaistų) mechanizmas tiksliai nežinomas. Metforminas išsiskiria nepakitęs pro inkstus, todėl AKF sukelto ūmaus inkstų nepakankamumo atveju
laktatacidozės manifestacija gali būti „žaibinė“.
Kliniškai reikšminga farmakodinaminė sąveika.
Rekomendacijos. Neviršyti rekomenduojamos metformino dozės (ypač senyvo amžiaus ligoniams), neskirti jo pacientams su inkstų funkcijos nepakankamumu, taip pat sergantiems kepenų ligomis. Vengti dehidratacijos. Stebėti arterinį kraujospūdį, inkstų funkciją; esant reikalui – pieno r. koncentraciją serume ir prasidedančius metabolinės acidozės požymius.
Sąveika su ranolazinu
Sąveikos rezultatas. Ranolazinas gali didinti metformino koncentraciją kraujyje (iki 1,5 karto).
Komentarai. Sąveikos mechanizmas nežinomas. Kadangi metforminas kepenyse nemetabolizuojamas, tikėtinas slopinantis ranolazino poveikis metformino
ekskrecijai (nešikliui OKP2) inkstuose. Sąveika tikėtina, kai ranolazinas vartojamas
maksimaliomis (2550 mg/parą) dozėmis. Tokiu atveju metformino paros dozė neturėtų
viršyti 1700 mg.
Sąveika su statinais
Sergantiesiems 2 tipo diabetu dažnai nustatoma dislipidemija, kuriai gydyti jiems neretai skiriama statinų. Kokia nors sąveika tarp metformino ir statinų nenustatyta.Antra vertus, statinai gali didinti tikimybęsusirgti diabetu cukralige nesergantiems pacientams.