Endotelino receptorių antagonistai
ENDOTELINO RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI
Šie vaistai selektyviai blokuoja endotelino receptorius, todėl plečia kraujagysles ir vartojami plautinei hipertenzijai gydyti. Lietuvoje registruoti du šios klasės vaistai, ambrizentanas ir bozentanas.
Ambrizentanas ir bozentanas skiriasi savo selektyvumu endotelino (A, B) receptoriams ir farmakokinetika (metabolizmu).
BOZENTANAS
Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4, kuriuos jis dar ir indukuoja. In vitro duomenys rodo, kad vyksta ir CYP2C19 indukcija. Bozentanas taip pat yra įvairių nešiklių iš kepenų į tulžį (OATP, P-glikoproteino ir kt.) substratas ir inhibitorius. Su minėtomis bozentano farmakokinetinėmis savybėmis yra susijusi jo sąveikų gausa ir, gal būt, kepenų pažeidimo rizika.
Šaltiniai: Hartman J. C. et al. Evaluation of the endothelin receptor antagonists ambrisentan, Šaltinis: darusentan, bosentan, and sitaxsentan as substrates and inhibitors of hepatobiliary transporters in sandwich-cultured human hepatocytes. Can J Physiol Pharmacol. 2010 Jun;88(6):682-91.
Eriksson C. et al. Hepatotoxicity by bosentan in a patient with portopulmonary hypertension: a case-report and review of the literature. J Gastrointestin Liver Dis. 2011 Mar;20(1):77-80.
Sąveika su ciklosporinu A
Bozentano vartoti kartu su ciklosporinu A draudžiama. Nustatyta, kad šių preparatų vartojant kartu, pradinė mažiausia bozentano koncentracija buvo maždaug 30 kartų didesnė, nei vartojant vien bozentano. Nusistovėjus vaisto koncentracijos plazmoje pusiausvyrai, bozentano koncentracija plazmoje buvo 3-4 kartus didesnė, nei vartojant vien bozentano. Labiausiai tikėtinas šios sąveikos mechanizmas yra ciklosporino sukeltas pernašos baltymų veikiamo bozentano patekimo į hepatocitus slopinimas. Ciklosporino A (CYP3A4 substrato) koncentracija kraujyje sumažėjo maždaug 50 %. Tai greičiausiai sukelia bozentano sukeliama CYP3A4 indukcija ir poveikis kepenų nešikliams.
Šaltinis: Treiber A. et al. Bosentan is a substrate of human OATP1B1 and OATP1B3: inhibition of hepatic uptake as the common mechanism of its interactions with cyclosporin A, rifampicin, and sildenafil. Drug Metab Dispos. 2007 Aug;35(8):1400-7.
Sąveika su CYP 3A4 ir CYP 2C9 inhibitoriais
Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4. Šių izofermentų slopinimas gali padidinti bozentano koncentraciją plazmoje. CYP2C9 inhibitorių įtaka bozentano koncentracijai tirta nebuvo. Tokį derinį reikia vartoti atsargiai. Kartu su flukonazoliu, kuris daugiausia slopina CYP2C9, tačiau iš dalies ir CYP3A4, vartojamo bozentano koncentracija plazmoje gali labai padidėti. Tokio derinio vartoti nerekomenduojama. Dėl tos pačios priežasties stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolio, itrakonazolio arba ritonaviro, žr. toliau) ir CYP2C9 inhibitorių (pvz., vorikonazolo) vartoti kartu su bozentanu nerekomenduojama.
Šaltiniai: Markert C. et al. Clarithromycin substantially increases steadystate bosentan exposure in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jan;77(1):141-8.
van Giersbergen P. L., Halabi A., Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol. 2002 Jun;53(6):589-95.
Sąveika su CYP 3A4 ir CYP 2C9 fermentų induktoriais (rifampicinu ir kt.)
9 sveikiems asmenims 7 dienas pavartojus bozentano (po 125 mg du kartus per parą) kartu su stipriu CYP2C9 ir CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58 %, o tam tikrais atvejais ji gali sumažėti beveik 90 %. Dėl to tikėtina, kad kartu su rifampicinu vartojamo bozentano poveikis reikšmingai sumažės. Duomenų apie kitus CYP3A4 induktorius, pvz., karbamazepiną, fenobarbitalį, fenitoiną ir jonažolių preparatus, nepakanka, tačiau manoma, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo bozentano sisteminė ekspozicija sumažės. Negalima paneigti, kad poveikio sumažėjimas bus kliniškai reikšmingas.
Šaltinis: Markert C. et al. Influence of St. John‘s wort on the steady-state pharmacokinetics and metabolism of bosentan. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014 Apr;52(4):328-36.
Sąveika su digoksinu
7 dienas vartojant digoksino kartu su bozentanu (po 500 mg du kartus per parą), digoksino AUC, Cmax ir Cmin sumažėjo atitinkamai 12 %, 9 % ir 23 %. Galimas šios sąveikos mechanizmas yra P-glikoproteino indukcija. Mažai tikėtina, kad ši sąveika yra kliniškai reikšminga.
Šaltinis: Weber C. et al. The effect of bosentan on the pharmacokinetics of digoxin in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 1999 Jun;47(6):701-6.
Sąveika su glibenklamidu
Kartu su bozentanu (po 125 mg du kartus per parą 5 dienas) vartojamo glibenklamido (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo 40 %, tai gali reikšmingai sumažinti hipoglikeminį poveikį. Bozentano koncentracija plazmoje taip pat sumažėjo 29 %. Be to, pacientams, kurie vartojo šį vaistinių preparatų derinį, dažniau padidėjo aminotransferazių aktyvumas. Ir glibenklamidas, ir bozentanas slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį, tuo galima paaiškinti aminotransferazių aktyvumo padidėjimą. Atsižvelgiant į tai, minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Duomenų apie sąveiką su kitais sulfonilšlapalo preparatais nėra.
Šaltinis: Bosentan Norameda. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su geriamaisiais hormoniniais kontraceptikais
Kartu su bozentanu (po 125 mg du kartus per parą 7 dienas) pavartojus vienkartinę geriamojo kontraceptiko dozę (1 mg noretisterono ir 35 mikrogramai etinilestradiolio), noretisterono ir etinilestradiolio AUC sumažėjo atitinkamai 14 % ir 31 %. Vis dėlto kai kurių moterų organizme noretisterono ekspozicija sumažėjo net 56 %, o etinilestradiolio – 66 %. Dėl šios priežasties manoma, kad vien hormoniniai kontraceptikai, nepriklausomai nuo jų vartojimo būdo (geriamieji, transderminiai ar implantuojamieji), nėra patikimas kontracepcijos būdas.
Šaltinis: Bosentan Norameda. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su imunosupresantais (takrolimuzu, sirolimuzu)
Bozentano vartojimas kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu tyrimų su žmonėmis metu neanalizuotas, tačiau gali didėti kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu vartojamo bozentano koncentracija plazmoje (kaip ir bozentaną vartojant kartu su ciklosporinu A). Bozentanas gali sumažinti kartu vartojamų takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją plazmoje. Todėl dėl šios priežasties bozentano vartoti kartu su ir takrolimuzu ar sirolimuzu nerekomenduojama. Pacientus, kuriuos gydyti tokiu vaistinių preparatų deriniu būtina, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda su bozentanu susijusių nepageidaujamų reiškinių, be to, būtina stebėti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją kraujyje.
Šaltinis: Bosentan Norameda. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su sildenafiliu
Sveikiems savanoriams 6 dienas vartojant po 125 mg bozentano du kartus per parą (nusistovėjus pastoviai jo koncentracijai plazmoje) kartu su sildenafiliu (po 80 mg tris kartus per parą) (nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai), sildenafilio „plotas po kreive“ sumažėjo 63 %, o bozentano „plotas po kreive“ padidėjo 50 %. Analogiška sąveika žinoma ir su taladafiliu. Minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu rekomenduojama atsargiai.
Šaltinis: Paul G. A. et al. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2005 Jul;60(1):107-12.
Sąveika su simvastatinu
Simvastatiną vartojant kartu su bozentanu (po 125 mg du kartus per parą 5 dienas), simvastatino (CYP3A4 substrato) ir jo aktyvaus β-hidroksirūgšties metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo atitinkamai 34 % ir 46 %. Simvastatinas kartu vartojamo bozentano koncentracijai plazmoje įtakos neturėjo. Sąveika su kitias statinais kol kas nežinoma. Reikia apsvarstyti cholesterolio kiekio stebėjimą ir atitinkamai koreguoti dozavimą.
Šaltinis: Bosentan Norameda. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su varfarinu
Varfariną vartojant kartu su bozentanu (po 500 mg du kartus per parą 6 dienas), S-varfarino (CYP2C9 substrato) ir R-varfarino (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo, atitinkamai, 29 % ir 38 %. Remiantis klinikine plautine hipertenzija sergančių pacientų gydymo bozentanu kartu su varfarinu patirtimi, kliniškai reikšmingo tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) pokyčių nebūna, varfarino dozės (lyginant pradinę dozę su doze klinikinio tyrimo pabaigoje) keisti neprireikia. Be to, tyrimų metu varfarino dozės keitimo dėl TNS pokyčių ar nepageidaujamo poveikio dažnis buvo panašus ir bozentano, ir placebo vartojusiems pacientams. Gydymo bozentanu metu varfarino ir panašių geriamųjų antikoaguliantų dozės keisti nereikia, tačiau rekomenduojama dažniau tirti TNS, ypač gydymo bozentanu pradžioje ir laipsniško dozės didinimo laikotarpiu.
Šaltinis: Spangler M. L., Saxena S. Warfarin and bosentan interaction in a patient with pulmonary hypertension secondary to bilateral pulmonary emboli. Clin Ther. 2010 Jan;32(1):53-6.
Sąveika su ŽIV-proteazių inhibitoriais lopinaviru ir ritonaviru (ir kitais ritonaviro suaktyvinamais proteazės inhibitoriais)
Sveikiems savanoriams 9,5 paros vartojus po 125 mg bozentano du kartus per parą kartu su 400 mg lopinaviro ir 100 mg ritonaviro, pradinė mažiausioji bozentano koncentracija plazmoje buvo maždaug 48 kartus didesnė, nei nustatyta pavartojus vien bozentano. Devintąją dieną bozentano koncentracija plazmoje buvo maždaug 5 kartus didesnė, nei būna vartojant vien bozentano. Šią sąveiką greičiausia sukelia su ritonaviru susijęs pernašos baltymų veikiamo patekimo į hepatocitus ir CYP3A4 slopinimas, dėl kurio sumažėja bozentano klirensas. Jeigu bozentano vartojama kartu su lopinaviru ir ritonaviru arba kitais ritonaviro suaktyvinamais proteazės inhibitoriais, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja bosentaną. Po 9,5 paros vartojimo kartu su bozentanu, lopinaviro ir ritonaviro ekspozicija plazmoje sumažėjo kliniškai nereikšmingai (atitinkamai maždaug 14 % ir 17 %). Vis dėlto visiškos bozentano indukcijos galėjo nebūti pasiekta, todėl negalima paneigti tolesnio proteazės inhibitorių ekspozicijos mažėjimo. Rekomenduojama tinkamai stebėti ŽIV gydymą. Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant kitokių ritonaviro suaktyvinamų proteazės inhibitorių. Kiti vaistiniai preparatai nuo retrovirusų: specifinių rekomendacijų dėl kitų rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo retrovirusų vartojimo pateikti negalima dėl duomenų stokos. Svarbu, kad dėl reikšmingo nevirapino hepatotoksinio poveikio, kuris gali sumuotis su bozentano toksiniu poveikiu kepenims, tokio derinio skirti vartoti nerekomenduojama.
Šaltinis: Bosentan Norameda. Preparato charakteristikų santrauka.
www.vvkt.lt
AMBRIZENTANAS
Daugiausiai metabolizuojamas, sudarant porinius junginius su gliukurono rūgštimi. Jo metabolizme taip pat dalyvauja CYP3A4 ir kiek mažiau CYP3A5 bei CYP2C19. Ambrizentanas taip pat yra įvairių nešiklių iš kepenų į tulžį (OATP, P-glikoproteino ir kt.) substratas ir inhibitorius, tačiau daug silpnesnis, negu bozentanas. Dėl minėtų priežasčių ambrizentanui kliniškai reikšmingos sąveikos su kitais vaistais (o taip pat ir hepatotoksinės savybės) nebūdingos.
Šaltinis: Hartman J. C. et al. Evaluation of the endothelin receptor antagonists ambrisentan, darusentan, bosentan, and sitaxsentan as substrates and inhibitors of hepatobiliary transporters in sandwich-cultured human hepatocytes. Can J Physiol Pharmacol. 2010 Jun;88(6):682-91.
Sąveika su ciklosporinu A
Ambrizentaną (nusistovėjos jo koncentracijos plazmoje pusiausvyrai) vartojant kartu su ciklosporinu A, ambrisentano ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo 2 kartus. Tai gali pasireikšti dėl to, kad ciklosporinas A slopina nešiklius ir metabolizmą veikiančius fermentus, susijusius su ambrizentano farmakokinetika. Dėl to kartu su ciklosporinu A galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrizentano dozę vieną kartą per parą. Kartotinės ambrizentano dozės įtakos ciklosporino A ekspozicijai neturėjo, dėl to ciklosporino A dozės keisti nereikia.
Šaltiniai: Spence R. et al. Potential for pharmacokinetic interactions between ambrisentan and cyclosporine. Clin Pharmacol Ther. 2010 Oct;88(4):513-20.
Volibris. Preparato charakteristikų santrauka.
Sąveika su FDE-5 inhibitoriais
FDE-5 inhibitoriams būdingos stiprios kraujagysles plečiančios savybės. Sildenafilis ir taladafilis yra CYP3A4 substratai. Ambrizentanas nekeičia sildenafilio ir taladafilio (greičiausiai ir kitų šios grupės vaistų) farmakokinetikos ir vice versa.
Šaltiniai: Spence R. et al. Pharmacokinetics and safety of ambrisentan in combination with sildenafil in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2008 Dec;48(12):1451-9.
Spence R. et al. No clinically relevant pharmacokinetic and safety interactions of ambrisentan in combination with tadalafil in healthy volunteers.J Pharm Sci. 2009 Dec;98(12):4962-74.
Sąveika su digoksinu
Vartojant ambrizentaną sveikiems savanoriams nusistovėjus vaisto koncentracijos pusiausvyrai plazmoje, nebuvo kliniškai reikšmingo poveikio vienkartinės P-gkikoproteino substrato digoksino dozės farmakokinetikai.
Šaltiniai: Richards D. B. et al. Effects of multiple doses of ambrisentan on the pharmacokinetics of a single dose of digoxin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2011 Jan;51(1):102-6.
Volibris. Preparato charakteristikų santrauka.
Sąveika su hormoniniais kontraceptikais
Klinikinio tyrimo su sveikomis savanorėmis duomenimis, nusistovėjus pusiausvyros koncentracijai vartojant 10 mg ambrizentano dozę vieną kartą per parą, kliniškai reikšmingo poveikio geriamojo sudėtinio kontraceptiko sudėtyje esančių etinilestradiolio ir noretindrono vienkartinių dozių farmakokinetikai nebuvo. Remiantis šiuo farmakokinetikos tyrimu, nesitikima, kad ambrizentanas reikšmingai veiktų kontraceptikų, kurių pagrindą sudaro estrogenas ar/ir progestogenas, ekspoziciją.
Šaltiniai: Spence R. et al. Effect of steady-state ambrisentan on the pharmacokinetics of a single dose of the oral contraceptive norethindrone (norethisterone) 1 mg/ethinylestradiol 35 microg in healthy subjects: an open-label, single-sequence, single-centre study. Clin Drug Investig. 2010;30(5):313-24.
Volibris. Preparato charakteristikų santrauka. www.ema.europa.eu/docs/lt_LT/document…/WC500053065.pdf
Sąveika su ketokonazoliu
Nusistovėjus ambrizentano koncentracijai plazmoje, vartojant ketokonazolį (stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių), ambrizentano ekspozicija kliniškai reikšmingai nepadidėjo.
Šaltinis: Richards D. B. et al. Effect of ketoconazole on the pharmacokinetic profile of ambrisentan. J Clin Pharmacol. 2009 Jun;49(6):719-24.
Sąveika su klaritromicinu ir kitais makrolidų grupės antibiotikais
Klaritromicinas (ir daugelis makrolidų grupės antibiotikų) yra stiprus CYP3A4 ir nešiklio OATP1B1 inhibitorius. Klaritromicinas nereikšmingai didina ambrizentano koncentraciją plazmoje. Kadangi kiti makrolidų grupės antibiotikai yra silpnesni CYP3A4 ir minėto nešiklio inhibitoriai, jų sąveika su ambrizertanu laikoma nereikšminga.
Šaltinis: Markert C. et al. Interaction of ambrisentan with clarithromycin and its modulation by polymorphic SLCO1B1. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(10):1785-93.
Sąveika su rifampicinu
Sveikiems savanoriams kartu skiriant rifampiciną (organinių anijonų polipeptidinį nešiklio [OATP] inhibitorių, stiprių CYP3A ir 2C19 induktorių bei Pgp ir uridin-difosfo-gliukuronoziltransferazių [UGT] induktorių), po pradinės dozės paskyrimo buvo stebimas laikinas ambrizentano ekspozicijos padidėjimas (maždaug 2 kartus). Tačiau 8 dieną, nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant rifampiciną, kliniškai reikšmingo poveikio ambrizentano ekspozicijai nebuvo. Pradėjus gydyti rifampicinu, ambrizentanu gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti.
Šaltiniai: Harrison B. et al. Effects of rifampicin (rifampin) on the pharmacokinetics and safety of ambrisentan in healthy subjects: a singlesequence, open-label study. Clin Drug Investig. 2010;30(12):875-85.
Volibris. Preparato charakteristikų santrauka. www.ema.europa.eu/docs/lt_LT/document…/WC500053065.pdf
Sąveika su varfarinu
Atliekant tyrimą su sveikais savanoriais, nustatyta, kad varfarino koncentracijos pusiausvyros sąlygomis, ambrizentanas nedaro poveikio varfarino farmakokinetikai ir antikoaguliaciniam poveikiui. Varfarinas taip pat nedaro kliniškai reikšmingo poveikio ambrizentano farmakokinetikai. Be to, ambrizentanas apskritai neturi įtakos savaitinei varfarino tipo antikoaguliantų dozei, protrombino laikui (PL) ir tarptautiniam normalizuotajam santykiui (TNS).
Šaltiniai: Walker G. et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in combination with ambrisentan in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2009 May;67(5):527-34.
Volibris. Preparato charakteristikų santrauka. docs/lt_LT/document…/WC500053065.pdf
Ambrisentano poveikis ksenobiotikų nešikliams
Kliniškai reikšmingos ambrizentano koncentracijos in vitro neslopina žmogaus organizmo nešiklių, įskaitant P-glikoproteiną (Pgp), krūties vėžio atsparumo baltymą (angl., Breast cancer resistance protein [BCRP]), su atsparumu įvairiems vaistiniams preparatams susijusį baltymą (angl., Multi-drug resistance related protein 2 [MRP2]), tulžies druskų šalinimo siurblį (angl., Bile salt export pump [BSEP]), organinių anijonų polipeptidinius nešiklius (angl., Organic anion transporting polypeptides ([OATP1B1, OATP1B3]) ir nuo natrio priklausomos taurocholato bendros pernašos polipeptidą (angl., the sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide [NTCP]). Ambrizentanas yra Pgp veikiamo šalinimo iš ląstelės substratas.
In vitro tyrimai su žiurkių kepenų ląstelėmis taip pat parodė, kad ambrizentanas nesužadina Pgp, BSEP ar MRP2 baltymų raiškos.
Šaltinis: Volibris. Preparato charakteristikų santrauka.eu/docs/lt_LT/document…/WC500053065.pdf
Kiti vaistiniai preparatai, skiriami PAH gydyti
Specialių kontroliuojamųjų klinikinių ambrizentano vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie skiriami PAH gydyti (pvz.: prostanoidai ir V tipo fosfodiesterazės inhibitoriai), saugumo ir veiksmingumo tyrimų su PAH sergančiais pacientais neatlikta. Todėl juos skiriant kartu, rekomenduojama gydyti atsargiai.