Alergija antibiotikams. Ką daryti?

Doc. Laura Malinauskienė

Įvadas
Antibiotikai, ko gero, yra dažniausia vaistų klasė, kaltinama dėl įvairių alergijų. Vis dėlto alergologiniai ir imunologiniai tyrimai rodo, kad ne visos nepageidaujamos reakcijos išsivysto dėl alergijos, t. y. dėl imunologinių mechanizmų, kurių metu susiformavusi atmintis išlieka ilgam, todėl pakartotinis preparato vartojimas gali sukelti sunkių padarinių. Pacientui nurodžius, kad antibiotikas sukėlė nepageidaujamą reakciją, kurią vadina alergija, paprasčiausia ir būtų nurašyti ją alergijai ir skirti kitos klasės preparatą. Vis dėlto pasaulyje stebimas didesnis atsparumas įvairių klasių antibiotikams (1). Antibiotikai yra viena dažniausiai naudojamų medikamentų klasių, jie neretai skiriami potencialiai gyvybei pavojingoms būklėms gydyti. Vadinasi, svarbu tiksliai išsiaiškinti, ar pacientas tikrai yra alergiškas vaistui, ar tai nėra kitos kilmės nepageidaujama reakcija ir pakartotinis jo vartojimas nesukels gyvybei pavojingų reiškinių. Tiesa, tam tikro tipo alerginėms reakcijoms įmanoma pritaikyti ir desensibilizacijos procedūrą, kad pacientas galėtų vartoti vaistą, kuriam išsivystė tikroji alergija.
Šiame straipsnyje aptarsime alerginių reakcijų į antibiotikus ypatumus ir ištyrimo galimybes.

Padidėjusio jautrumo reakcijų į antibiotikus epidemiologija
Alergiją antibiotikams nėra paprasta diagnozuoti vien remiantis klinikine išraiška, todėl, skirtingų autorių duomenimis, alergijos antibiotikams skaičiai skiriasi. Dažnai praktikuojantis gydytojas įvardija nepageidaujamą reakciją, pasireiškiančią vartojant antibiotiko, kaip neva alergiją (labiausiai tada, kai stebimi ir odos pažeidimai), tačiau atliekant išsamius alergologinius tyrimus dauguma šių reakcijų pasirodo esą nealerginės (imuninės sistemos mechanizmų nenustatoma), o nepageidaujamos reakcijos dėl padidėjusio nealerginio jautrumo vaistui (mechanizmai neaiškūs arba toksiniai, kt.). Visuotinai sutariama, kad sukeliamų reakcijų dažnis yra proporcingas antibiotikų vartojimo dažniui – dažniau skiriami plataus spektro antibiotikai didesniam juos vartojančiųjų skaičiui sukelia dažnesnes nepageidaujamas reakcijas, tarp jų ir alergines.
Viename Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) atliktame tyrime, kuriame vertinti gydytojų pranešimai apie galimai alergines reakcijos į antibiotikus, nustatyta, kad dažniausiai jas sukėlė penicilinai (7,9 proc. visų apsilankymų dėl vaistų sukeltų nepageidaujamų reakcijų), sulfonamidai (4,3 proc.), makrolidai (1,2 proc.), cefalosporinai (1,1 proc.), tetraciklinai (0,7 proc.), chinolonai (0,46 proc.), nitrofurantoinas (0,24 proc.), klindamicinas (0,2 proc.), metronidazolas (0,15 proc.) (2). Tiesa, šeimos gydytojų tyrimas Olandijoje pateikė priešingus rezultatus: mažiau nei 2 proc. iš 8 288 pacientų nurodė nepageidaujamas reakcijas, kilusias pavartojus penicilinų grupės antibiotikų (3).
Įdomu tai, kad antibiotikų sukeltos nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims nei vyrams (4). Maždaug 1 iš 200 penicilinų grupės antibiotikų kursų sukelia nepageidaujamas reakcijas nepriklausomai nuo buvusios anamnezės (2). Paskyrus panicilinų po atlikto provokacinio odos testo su penicilinų grupės antibiotikais, 1–3 proc. pacientų pasireiškia nepageidaujamos reakcijos, tačiau pakartotinai atliekami provokaciniai odos testai retai tampa teigiami (5). Esant daugybiniam vaistų netoleravimui (arba vadinamajai polivalentinei alergijai), imunologinis mechanizmas nustatomas retai, dažniausiai tai yra kitos kilmės nepageidaujamos reakcijos (6).

Klinika
Kliniškai padidėjusio jautrumo reakcijos į vaistus skirstomos į greitąsias ir lėtąsias, priklausomai nuo laiko intervalo, po kurio pasireiškia reakcija (7). Greitojo tipo reakcijos pasireiškia per 1–6 val. nuo vaisto suvartojimo (7). Jos gali pasireikšti vieno organo simptomais (dilgėline, angioedema, konjunktyvitu, kvėpavimo simptomais, rinitu, bronchospazmu, kosuliu, dusuliu), virškinimo trakto simptomais (pykinimu, vėmimu, viduriavimu, pilvo skausmais) arba anafilaksija (7). Lėtojo tipo reakcijos pasireiškia praėjus daugiau kaip 6 val. nuo vaisto suvartojimo (7), neretai po 2–5 dienų. Dažniausia lėtojo tipo reakcija yra makulopapulinė arba morbiliforminė egzantema bei uždelstos pradžios dilgėlinė / angioedema.
Retos, tačiau gyvybei pavojingos yra vaistų sukeltos sisteminės odos reakcijos, pavyzdžiui, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė, vaistų sukeltas padidėjusio jautrumo sindromas ar vaistų sukelti bėrimai su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS), sunkios pūslinės egzantemos, tokios kaip Stevenso-Johnsono sindromas (SJS) ir toksinė epidermio nekrolizė (TEN) (8). Be to, lėtojo tipo reakcijos gali pasireikšti intersticiniu nefritu, hepatitu, citopenijomis, pneumonitu, hemolizine anemija ir / ar vaskulitu su ar be seruminės ligos simptomais, pasireiškiančiais iki kelių savaičių po paskutinės vaisto dozės pavartojimo.

Padidėjusio jautrumo reakcijos į antibiotikus imunologiniai mechanizmai
Greitąsias padidėjusio jautrumo reakcijas lemia antigenui specifiniai IgE, sukeliantys putliųjų ląstelių degranuliaciją. Galimas kelias, kai antigenui specifiniai IgG antikūnai aktyvina komplementą, kuris sukelia putliųjų ląstelių degranuliaciją ir odos bėrimus.
Lėtojo tipo reakcijų mechanizmai įvairesni. Dauguma imunologiniais tyrimais patvirtintų makulopapulinės egzantemos atvejų yra sukeliamos per T limfocitus. Citotoksiniai ir IL-5 gaminantys vaistui specifiniai CD4+ T limfocitai migruoja į odą ir naikina keratinocitus, pateikdami vaisto molekules, sujungtas su ŽLA II klasės molekulėmis, per nuo perforinų priklausomus mechanizmus (8, 9). Sistemines ir sunkias vaistų nulemtas odos reakcijas dažniausiai sukelia antigenui specifiniai T limfocitai (10). Antigenui specifiniai IgG ir komplemento sistema atsakinga už uždelstas lėtąsias reakcijas, tokiais kaip seruminė liga, hemolizinė anemija ir citopenijos bei anafilaksinės reakcijos (11). Ilgalaikis antibiotikų vartojimas sukelia naują antibiotikams specifinių IgE gamybą ar uždelstos pradžios dilgėlinę (12).
Pacientui, kuriam neseniai buvo anafilaksija, susijusi su antibiotikais, ir buvo atliekamas alergologinis ištyrimas per 3 mėnesius po buvusios reakcijos, tikimybė nustatyti specifinius IgE prieš antibiotiką yra 20–50 proc. (13). Esant santykinai gerybiniams simptomams, pasireiškusiems anksčiau (daugiau kaip prieš 10 metų), tikimybė nustatyti kliniškai reikšmingus specifinius IgE yra labai maža – 1–2 proc. (14). Tyrimai rodo, kad neretai serologiniai tyrimai dėl alergijos antibiotikams nustatant specifinius IgE ir odos provokaciniai testai būna klaidingai teigiami (ypač atliekant juos pagal nestandartizuotus protokolus), todėl rekomenduojama atlikti išsamią provokaciją terapinėmis vaisto dozėmis (15).

Tinkamas vaisto sukeltos reakcijos dokumentavimas
Tinkamas įvykusios reakcijos dokumentavimas labai svarbus tolesniam paciento ištyrimui, nes alergologas, remdamasis dokumentacija, nustato galimą buvusios reakcijos mechanizmą ir parenka tyrimus (1 lentelė). Patys svarbiausi elementai yra šie:
•    reakcijos pradžios data;
•    laiko intervalas tarp pirmosios dozės ir pirmųjų simptomų;
•    specifiniai simptomai;
•    kartu vartoti vaistai, nes kartais sunku nuspręsti, kuris iš vienu metu vartotų vaistų sukėlė reakciją.
1 lentelė. Dažniausi antibiotikų sukeliamų padidėjusio jautrumo reakcijų mechanizmai

Parengta pagal Macy E, Romano A, Khan D. Practical Management of Antibiotic Hypersensitivity in 2017. J Allergy Clin Immunol: In Practice 2017;5:577-586.

Skirtingų antibiotikų klasių sukeltų alerginės kilmės reakcijų diagnostiniai ir tyrimų ypatumai

Penicilinai
Nereikalingas penicilinų grupės antibiotikų vengimas dėl nepatvirtintos alergijos jau dabar sukėlė riziką visuomenės sveikatai (16). Kita vertus, šioje grupėje neretos nuo IgE priklausomos kryžminės reakcijos tarp preparatų dėl cheminės struktūros panašumų (17). Dažniausiai aminopenicilinai pasižymi didesniu IgE sukeliamų alerginių reakcijų dažniu, palyginti su kitais penicilinais (18). Kai kurie pacientai yra alergiški tik amoksicilinui, todėl nereaguoja į kitus aminopenicillinus (18). Odos provokaciniai alerginiai mėginiai (dūrio ir įodiniai) paprastai atliekami su amoksicilinu, benzilpenicilinu, ampicilinu. Kai jie yra neigiami, peroralinis provokacinis testas atliekamas standartiškai skiriant amoksiciliną, kaip dažniausiai vartojamą penicilinų grupės preparatą (19). Odos provokaciniai testai atliekami siekiant išvengti sunkių ūminių alerginių reakcijų sisteminės provokacijos metu.
Penicilinai gali sukelti ir nuo T limfocitų priklausomas reakcijas (20). Vėlyvas įodinių testų vertinimas arba odos lopo mėginiai gali būti naudingi. Tiesa, jeigu jie yra neigiami, peroraliniai provokaciniai testai išlieka auksiniu standartu, ypač siekiant paneigti alergiją konkrečiam penicilinui (13). Sisteminėms provokacijoms atlikti pakanka vienos dienos, kad būtų pasiekta terapinė dozė. Paciento būklė vertinama po kiekvienos dozės ir po 1–2 val. po paskutinės dozės. Anamnezėje buvus lėtojo tipo reakcijoms, vertinama iki 5 dienų po provokacijos (21).
In vitro specifiniai IgE prieš penicilinus nėra vertingi tiriant kitas padidėjusio jautrumo reakcijas, išskyrus neseniai buvusią penicilinų sukeltą anafilaksiją (22). Kai odos provokaciniai testai teigiami ir yra dideli specifinių IgE titrai, anafilaksijos rizika, atliekant sisteminę provokaciją, yra didelė (22). Pacientui, kuriam yra buvusi sunki odos reakcija, atlikti sisteminę provokaciją su vaistu nerekomenduojama (13).

Kiti beta laktamai
Kiti beta laktamai (monobaktamai, karbapenemai, klavulano rūgštis) nepasižymi kliniškai reikšmingomis kryžminėmis reakcijomis su penicilinais ar cefalosporinais, išskyrus retus atvejus, kai pacientai yra alergiški šoninėms grandinėms, kurios gali būti bendros su kitais beta laktamais (23). Aprašyti pacientų, kuriems pasireiškė IgE sukelta alergija beta laktamazių inhibitoriams (klavulano rūgščiai), atvejai (24).

Sulfonamidai
Sulfonamidai (pvz., sulfametoksazolas, sulfadoksinas, sulfapiridinas) yra sulfonilarilaminai. Dažniausiai jie sukelia lėtojo tipo odos reakcijas, tokias kaip makulopapulinė egzantema ir fiksuotos eritemos, nors aprašytos ir sunkios odos reakcijos (25). Jie turi didžiausia riziką sukelti SJS ar TEN, palyginti su kitų klasių antibiotikais. Tarp sulfonamidinių antibiotikų ir neantibiotikų nėra kryžminių reakcijų.
Daugelį šių reakcijų sulfonamidiniai antibiotikai sukelia per T limfocitus (7). Palyginti su kitomis antibiotikų klasėmis, solfonamidai dažniausiai sukelia gerybinius odos bėrimus (2). Ypač didelė bėrimų rizika yra asmenims, sergantiems aktyvia gydoma ar neseniai pradėta gydyti ŽIV infekcija, esant mažam CD4+ T limfocitų kiekiui (26). Ilgalaikis ir efektyvus ŽIV gydymas paprastai sukelia ir šios vaistų klasės toleravimą (27). Nėra odos ar in vitro tyrimų, kurie leistų įvertinti odos reakcijų riziką (28). Odos lopo testai ir pakartotiniai įodinių testų vertinimai yra naudingi, tačiau sisteminė provokacija išlieka auksiniu standartu (13, 28).

Makrolidai
Makrolidai klasifikuojami pagal anglies atomų skaičių laktono žiede: 14 atomų (eritromicinas, troleandromicinas, roksitromicinas, klaritromicinas), 15 (azitromicinas) ir 16 (spiramicinas, roktamicinas, josamicinas ir midekamicinas) (29). Įdomu tai, kad JAV azitromicinas yra dažniausiai naudojamas (neretai ir be reikalo) antibiotikas (30). Makrolidų molekulės yra per mažos, kad būtų imunogeniškos (sukeltų imuninį atsaką). Nežinoma, ar jie kaip haptenai gali jungtis su žmogaus serumo baltymais. Dažniausiai jų sukeliama nepageidaujama reakcija – virškinimo trakto sudirginimas ir kinetikos suaktyvėjimas. Manoma, kad odos provokaciniai mėginiai naudojant su makrolidais nėra naudingi dėl jų odą dirginančio poveikio ir klaidingai teigiamų reakcijų, net naudojant mažesnes koncentracijas nei dirginančios (31). Kliniškai reikšmingų makrolidų klasės kryžminių reakcijų atvejų neaprašyta (32). Pacientui, kuris netoleruoja vieno makrolido, rekomenduojama skirti kitą. Jeigu reikalingas konkretus makrolidas, kaip spėjama, sukėlęs padidėjusio jautrumo reakciją, saugu ir efektyvu atlikti sisteminę provokaciją (32).

Cefalosporinai
Apie 3 proc. pacientų, gydomų trečiosios ar didesnės kartos cefalosporinais, per 90 dienų išsivysto Clostridium difficile infekcija (33). Pirmosios ir antrosios kartos cefalosporinai šio tipo infekciją sukelia gerokai rečiau (33). Paprastai cefalosporinai dažnai nereaguoja kryžmiškai su penicilinais, išskyrus retus atvejus, kai alergija penicilinams pasireiškia dėl sensibilizacijos ne beta laktaminiam žiedui, o šoninėms grandinėms (34). Tyrimas tik su penicilinais nėra vertingas vertinant su cefalosporinais susijusių alerginių reakcijų riziką (35). Netoleruojant vieno cefalosporino, kitas gali nesukelti jokios reakcijos (36). Atliekant provokacinius odos testus su aminopenicilinais, paprastai kartu tiriamas ir cefuroksimas. Kita vertus, pasireiškus reakcijai nuo vieno cefalosporino, rekomenduojama rinktis kitą preparatą, kurio cheminėje struktūroje nėra tokių pačių šoninių grandinių (33). Cefalosporinai sunkias sistemines odos reakcijas sukelia labai retai (33).

Tetraciklinai
Tetraciklinai gali sukelti fototoksinį ar fotoalerginį dermatitą (37). Nėra įrodyta, kad šios grupės preparatai gali sukelti nuo IgE priklausomas ar T limfocitų sukeliamas alergines reakcijas. Esant indikacijoms, provokaciniai peroraliniai mėginiai yra saugūs ir patikimi.

Chinolonai
Chinolonai klasifikuojami pagal kartas: pirmosios (cinoksacinas, nalidikso rūgštis), antrosios (ofloksacinas, norfloksacinas, ciprofloksacinas ir enoksacinas), trečiosios (levofloksacinas) ir ketvirtos kartos(gemifloksacinas ir moksifloksacinas). Nenustatytos aiškios imunologinės kryžminės reakcijos tarp skirtingų kartų preparatų (38). Odos provokaciniai mėginiai su chinolonais nėra naudingi, nes jie geba tiesiogiai aktyvinti putliąsias ląsteles per Mrgprb2 receptorius (39, 40). Chinolonai galėtų sukelti ir IgE priklausomas greitojo tipo reakcijas, kaip rodo in vitro tyrimai, tačiau specifinių T limfocitų sukeltos sunkios ir sisteminės odos reakcijos yra retos. Dažniausiai šie preparatai sukelia neimunologines nepageidaujamas reakcijas. Praktikoje auksiniu standartu patvirtinant ar paneigiant alergiją šios grupės preparatams išlieka sisteminiai provokaciniai mėginiai.

Nitrofurantoinas
Neįrodyta, kad nitrofurantoinas gali sukelti IgE ar T limfocitų sukeltas padidėjusio jautrumo reakcijas. Aprašytos sunkios toksinės nitrofurantoino sukeltos plaučių komplikacijos, hepatitas (gali būti išprovokuotas net ir praėjus 17 metų) (41). Esant tik gerybiniams odos bėrimams, pakartotinis vaisto skyrimas paprastai gerai toleruojamas. Buvus sunkioms toksinėms reakcijoms, pakartotinis šio vaisto skyrimas kontraindikuotinas.

Klindamicinas
Klindamicinas, palyginti su panicilinais, dažniau sukelia Clostridium difficile infekciją (42). Klindamicinas gali sukelti alergines nuo T limfocitų priklausomas reakcijas, todėl tiriant galimas alergines reakcijas pirmiausia rekomenduojama atlikti odos lopo testus (42).

Metronidazolas
Nėra patikimai įrodyta, kad metronidazolas sukelia specifinių IgE arba T limfocitų gamybą. Esant indikacijoms, provokacinis testas yra saugus ir patikimas (43).

Aminoglikozidai
Aminoglikozidai klasifikuojami į 2 grupes – streptidino grupę (streptomicinas) ir dezoksistreptamino grupę (kanamicinas, amikacinas, gentamicinas, tobramicinas ir neomicinas) (44). Retai aminoglikozidai gali sukelti greitojo ir lėtojo tipo alergines reakcijas. Diagnostikai atliekami odos provokaciniai testai ir odos lopo mėginiai. Tarp aminoglikozidų dažnos kryžminės reakcijos – 50 proc. ir daugiau dezoksistreptamino grupėje (45).

Vankomicinas
Vankomicinas gali tiesiogiai degranuliuoti putliąsias ląsteles ir sukelti raudonojo žmogaus sindromą. Šio sindromo profilaktikai rekomenduojama premedikacija su antihistaminais, sulėtintas infuzijos greitis bei vengti kartu skirti putliųjų ląstelių degranuliaciją sukeliančių vaistų (pvz., opioidų). Retai vankomicinas per T limfocitus gali sukelti lėtojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijas, linijinę IgA pūslinę dermatozę, DRESS, ūminį intersticinį nefritą ir SJS / TEN (46). Diagnostikai naudingi odos lopo ir provokaciniai odos mėginiai (47).

Provokaciniai mėginiai
Provokaciniai mėginiai yra auksinis standartas diagnozuojant alergiją antibiotikams. Provokacinių mėginių tikslas – patvirtinti arba paneigti padidėjusio jautrumo reakcijos alerginę kilmę. Jie taip naudojami siekiant parinkti saugią alternatyvą pacientui, jau alergiškam panašios struktūros antibiotikui.
Neigiamas provokacinis testas rodo, kad pacientas toleruos antibiotiką. Tačiau galimi ir klaidingai neigiami rezultatai dėl kelių veiksnių. Pirma, dėl nepakankamos suminės dozės, nepakankamai ilgo pakartotinio būklės vertinimo po provokacijos, kofaktorių (pvz., infekcijos) nebuvimo. Taip pat neigiama provokacija neapsaugo nuo kitų neimunologinės kilmės nepageidaujamų reakcijų ir nerodo, kad alergija konkrečiam preparatui neišsivystys ateityje. Esant neigiamam provokaciniam testui, nepageidaujamų reakcijų rizika išlieka tokia pati kaip bendrojoje populiacijoje.
Išsivysčius alergijai beta laktaminiams antibiotikams, neigiama predikcinė provokacinių mėginių vertė siekia 94 proc., o pacientams, kuriems buvo klaidingai neigiamos reakcijos, paskyrus antibiotiką pasireiškė vėlyvos ir gerybinės odos (dažniausiai dilgėlinė ar egzantema) padidėjusio jautrumo reakcijos (48).
Praktikoje sisteminė provokacija naudojant antibiotiką atliekama, jeigu odos provokaciniai mėginiai su nedirginančiomis ir pageidautina standartizuotomis koncentracijomis buvo neigiami. Deja, daugumai antibiotikų (išskyrus penicilinus) odos provokacinių mėginių koncentracijos nėra standartizuotos. Provokaciniai odos mėginiai yra šie: odos dūrio mėginiai, įodiniai mėginiai ir odos lopo testai. Esant teigiamai greitojo tipo reakcijų anamnezei, atliekami odos dūrio mėginiai. Kai jie yra neigiami, atliekami įodiniai mėginiai, kurie vertinami iki po 15–20 min. (1 pav.). Esant teigiamai lėtojo tipo reakcijų anamnezei, atliekami įodiniai mėginiai ir odos lopo testai (2 pav.), kurie vertinami po 48, 72 val. ir stebimi iki 7 parų.
1 pav. Teigiami įodiniai mėginiai su ampicilinu ir amoksicilinu po 20 min. Neigiami įodiniai mėginiai naudojant cefuroksimą ir benzilpeniciliną

Pacientei anamnezėje buvo ūminė dilgėlinė ir angioedema po 10 min. išgėrus amoksiklavo 3 dieną.

2 pav. Teigiama odos lopo testo reakcija po 48 val. į cefuroksimą ir dikloksaciliną

Pacientui pradėjus vartoti cefuroksimą, 4 dieną išsivystė generalizuota makulopapulinė egzantema.

Provokaciniai mėginiai atliekami ir siekiant išsiaiškinti kryžmines reakcijas. Provokaciniai mėginiai kontraindikuotini, jeigu įtariama, kad vaistas sukėlė vilkligę, vaskulitą, citopenijas, hepatitą, nefritą ar pneumonitą, sunkias odos reakcijas (DRESS, SJS) (13). Yra paskelbta daug protokolų, aprašančių provokacinių mėginių su konkrečiu antibiotiku eigą. Prieš sisteminius provokacinius tyrimus su vaistais, rekomenduojama atlikti bendrojo pobūdžio tyrimus (2 lentelė). Anamnezėje buvus greitojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijai, mėginiai atliekami įstaigoje, kurioje yra intensyviosios terapijos skyrius. Provokacija pradedama nuo 1/100 ar 1/1 000 vaisto vienkartinės dozės, tolygiais intervalais (kas 30 min.) skiriant didėjančias dozes, kol pasiekiama terapinė dozė. Po paskutinės dozės pacientas stebimas mažiausiai 1 val. Jeigu numatoma, kad tiriamas antibiotikas yra indikuotinas, esant ūmiai reakcijai provokacijos metu, galima atlikti ir desensibilizaciją.
Lėtojo tipo reakcijų diagnostikai bendra provokacijos eiga tokia pati, tik pacientas vertinamas po 24 val. ir iki 5 parų po provokacijos. Kartais atsiradusiems bėrimams diferencijuoti su kitomis odos ligomis atliekama odos biopsija.
2 lentelė. Tyrimai prieš numatomą sisteminę provokaciją su vaistais

Pacientams, kurie nurodo tik subjektyvius simptomus, arba anamnezėje yra buvusi polivalentinė medikamentinė alergija, indikuotina atlikti provokacinius mėginius su placebu – viengubai aklą, placebu kontroliuojamą provokacinį mėginį. Neretai vien placebas išprovokuoja tuos pačius simptomus (49).

Desensibilizacija su antibiotikais
Desensibilizacija su antibiotikais klinikinėje praktikoje naudojama daugiau kaip 60 metų (13). Jos esmė – prižiūrint gydytojui, palaipsniui ir mažomis dozėmis skiriamas antibiotikas, kuriam pasireiškė alerginės kilmės nepageidaujama reakcija, patvirtinta tyrimais, kol sukeliama tolerancija. Prireikus desensibilizaciją geriausia atlikti peroraliniu būdu. Desensibilizuoti galima ir nėščiąsias (pvz., jei nėščioji serga sifiliu ir yra reikalingas penicilinų grupės antibiotikas, kuriam pacientė alergiška) (50). Jeigu desensibilizuojant pasireiškia alerginės reakcijos, procedūra trumpam sustabdoma, reakcijai slopinti skiriama vaistų ir, stabilizavus būklę, desensibilizacija tęsiama toliau. Desensibilizacija efektyviausia pacientams, kuriems pasireiškia IgE sukeliamos alerginės reakcijos į antibiotikus. Esant nuo T limfocitų priklausomoms reakcijoms, desensibilizacijos efektyvumas mažiau prognozuojamas, o desensibilizacija kontraindikuotina esant sunkioms nuo T limfocitų priklausomoms reakcijoms (51). Neimunologinėms padidėjusio jautrumo reakcijoms desensibilizacija netaikoma.
Svarbu, kad atlikus desensibilizacijos procedūrą vaistas ir toliau būtų vartojamas viso gydymo kurso metu. Nutraukus bent kuriam laikui (net per 2 vaisto skilimo pusperiodžius), buvęs jautrumas, tikėtina, sugrįš.

Apibendrinimas
Norint, kad antibiotikai būtų paveikūs, juos reikia skirti labai racionaliai, išsiaiškinti, ar pasireiškusi nepageidaujama reakcija tikrai yra alerginės kilmės. Padidėjusio jautrumo reakcijos į antibiotikus įvertinimas pradedamas nuo tinkamo buvusios reakcijos dokumentavimo. Svarbu nustatyti tikėtiną reakcijos mechanizmą, suderinamą su buvusia klinikine išraiška. Po detalaus alergologinio ištyrimo daugumai pacientų alergija antibiotikams aneigiama, todėl jie gali saugiai juos vartoti. Ištyrimas pradedamas nuo provokocinių odos mėginių. Kai jie yra neigiami, atliekami sisteminiai provokaciniai mėginiai. Kai kurias atvejais, esant absoliučioms indikacijos skirti konkretų antibiotiką, priklausomai nuo jo sukeliamos reakcijos ir mechanizmo, gali būti atliekama desensibilizacija.

Leidinys "Internistas" Nr. 7  2018 m.

LITERATŪRA:
1.    Kaye KS, Poque JM. Infections caused by resistant gram-negative bacteria: epidemiology and management. Pharmacotherapy 2015; 35: 949-962.
2.    Macy E, Ho NJ. Multiple drug intolerance syndrome: prevalence, clinical characteristics, and management. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 108: 88-93.
3.    Salden OAE, et al. Diagnosis of allergy against beta-lactams in primary care: prevalence and diagnostic criteria. Family Pract 2015; 32: 257-262.
4.    Anderson GD. Gender differences in pharmacological response. Int Rev Neurobol 2008; 83: 1-10.
5.    Macy E, Mangat R, Burchette RJ. Penicillin skin testing in advance of need: multiyear follow-up in 568 test result-negative subjects exposed to oral penicillins. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1111-1115.
6.    Terpening C. Should antibiotic allergy alerts be alarming? Southern Med J 2016; 109: 648- 652.
7.    Demoly P, et al. International consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69: 420-437.
8.    Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003; 139: 683-693.
9.    Romano A, et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2004; 59: 1153-1160.
10.    Cheng CY, et al. HLA associations and clinical implications in T-cell mediated drug hypersensitivity reactions: an updated review. J Immunol Res 2014; 2014: 5-20.
11.    Ricklin D, Reis ES, Lambris JD. Complement in disease: a defense system turning offensive. Nat Rev Nephrol 2016; 12: 383-401.
12.    Kracker S, Durandy A.Insights into B cell specific process of immunoglobulin class switch recombination. Immunol Lett 2011; 138: 97-103.
13.    Renaudin JM, et al. Severe drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigilance Network from 2002 to 2010. Allergy 2013; 68: 929-937.
14.    Macy E, et al. The falling rate of positive penicillin skin tests from 1995 to 2007. Perm J 2009; 13: 12-19.
15.    Rosenfield L, Kalicinsky C, Warrington R. A retrospective comparison of false negative skin test rates in penicillin allergy, using penicilloyl-poly-lysine and minor determinants or penicillin G, followed by open challenge. Allergy Asthma Clin Immunol 2015; 11: 34-43.
16.    Macy E. Penicillin allergy: optimizing diagnostic protocols, public health implications, and future research needs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015; 15: 308-313.
17.    Romano A, et al. Cross-reactivity among beta-lactams. Curr Allergy Asthma Rep 2016; 16: 24-36.
18.    Confino-Cohen R, et al. The importance of amoxicillin and amoxicillin-clavulanate determinants in the diagnosis of immediate allergic reactions to β-lactams. Int Arch Allergy Immunol 2016; 170: 62-66.
19.    Bousquet PJ, et al. Oral challenges are needed in the diagnosis of beta-lactam hypersensitivity. Clin Exp Allergy 2008; 38: 185-190.
20.    Schnyder B, Pichler WJ. Skin and laboratory tests in amoxicillin- and penicillin-induced morbilliform skin eruption. Clin Exp Allergy 2000; 30: 590-595.
21.    Solensky R, Khan DA. Evaluation of antibiotic allergy: the role of skin tests and drug challenges. Curr Allergy Asthma Rep 2014; 14: 459-464.
22.    Johansson SG, et al. False-positive penicillin immunoassay: an unnoticed common problem. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 235-237.
23.    Romano A, et al. Absence of cross-reactivity to carbapenems in patients with delayed hypersensitivity to penicillins. Allergy 2013; 68: 1618-1621.
24.    Sanchez-Morillas L, et al. Selective allergic reactions to clavulanic acid: a report of 9 cases. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 177-179.
25.    Schnyder B, Pichler WJ. Allergy to sulfonamides. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 256-257.
26.    Chantachaeng W, et al. Cutaneous adverse reactions to sulfonamide antibiotics. Asian Pac J Allergy Immunol 2011; 29: 284-289.
27.    Lin D, Li WK, Rieder MJ. Cotrimoxazole for prophylaxis or treatment of opportunistic infections of HIV/AIDS in patients with previous history of hypersensitivity to cotrimoxazole. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18: CD005646.
28.    Kuyucu S, et al. Pediatric Task Force of EAACI Drug Allergy Interest Group. Hypersensitivity reactions to non-beta-lactam antibiotics in children: an extensive review. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: 534-543.
29.    Araujo L, Demoly P. Macrolides allergy. Curr Pharmaceut Design 2008; 14: 2840-2862.
30.    Hicks LA, et al. outpatient antibiotic prescribing, 2010. N Engl J Med 2013; 368: 1461-1462.
31.    Cavkaytar O, et al. Testing for clarithromycin hypersensitivity: a diagnostic challenge in childhood. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4: 330-332.
32.    Mori F, et al. Azithromycin anaphylaxis in children. Int J Immunopathol Pharmacol 2014; 27: 121-126.
33.    Macy E, Contreras R. Adverse reactions associated with oral and parenteral use of cephalosporins: a retrospective population-based analysis. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 745-752.
34.    Romano A, et al. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of penicillins, monobactams, and carbapenems. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 994-999.
35.    Macy E. Penicillin and beta-lactam allergy: epidemiology and diagnosis. Curr Allergy Asthma Rep 2014; 14: 476-485.
36.    Uyttebroek AP, et al. Cefazolin hypersensitivity: toward optimized diagnosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4: 1232-1236.
37.    Drucker AM, Rosen CF. Drug-induced photosensitivity: culprit drugs, management and prevention. Drug Saf 2011; 34: 821-837.
38.    Lobera T, et al. Allergy to quinolones: low cross-reactivity to levofloxacin. J Investig Allergol Clin Immunol 2010; 20: 607-611.
39.    McNeil BD, et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature 2015; 519: 237-241.
40.    Uyttebroek AP, et al. Moxifloxacin hypersensitivity: uselessness of skin testing. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3: 443-445.
41.    Paiva LA, et al. Long-term hepatic memory for hypersensitivity to nitrofurantoin. Am J Gatroenterol 1992; 87: 891-893.
42.    Pereira N, et al. Value of patch tests in clindamycin-related drug eruptions. Contact Dermatitis 2011; 65: 202-207.
43.    Pearlman MD, et al. An incremental dosing protocol for women with severe vaginal trichomoniasis and adverse reactions to metronidazole. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 934-936.
44.    Sánchez-Borges M, et al. Hypersensitivity reactions to non-beta-lactam antimicrobial agents, a statement of the WAO special committee on drug allergy. World Allergy Organ J 2013; 6: 18-30.
45.    Liippo J, Lammintausta K. Positive patch test reactions to gentamicin show sensitization to aminoglycosides from topical therapies, bone cements, and from systemic medication. Contact Dermatitis 2008; 59: 268-272.
46.    Minhas JS, et al. Immune-mediated reactions to vancomycin: a systematic case review and analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 116: 544-553.
47.    Otani IM, et al. A role for vancomycin epicutaneous skin testing in the evaluation of perioperative anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3: 984-985.
48.    Demoly P, et al. Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams. Allergy 2010; 65: 327-332.
49.    Khan DA. Treating patients with multiple drug allergies. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 110: 2-6.
50.    Wendel GD, et al. Penicillin allergy and desensitization in serious infections during pregnancy. N Engl J Med 1985; 312: 1229-1232.
51.    Scherer K, et al. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions – an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy 2013; 68: 844-852.