Alzheimerio liga – klausimai be atsakymų?

Gyd. Giedrė Krištopaitytė, VšĮ Respublikinė Panevėžio ligoninė

Įvadas

Jau beveik 100 metų medicininei visuome­nei Alzheimerio liga (AL) yra žinoma, tačiau iki šiol ne visiškai aiški ligos patogenezė, naudojami įvairūs kriterijai ir klausimynai jai diagnozuoti, o svarbiausia – nėra atrasta efektyvaus gydymo. Tyrėjų akiratyje – apie 400 veikliųjų medžiagų, tačiau padrąsinančių rezultatų maža. Toks platus klinikinių tyrimų spektras parodo šios ligos ak­tualumą, nes AL yra pagrindinė demencijos sin­dromą sukelianti liga ir jos paplitimas senstant visuomenei didėja.

Šiame straipsnyje aptariama AL etiologija ir patogenezė klinika, trumpai apžvelgiamos jos di­agnostikos ir gydymo galimybės.

AL – dažniausia demencijos priežastis

Manoma, kad šiuo metu pasaulyje yra apie 35,6 mln. žmonių, sergančių AL, Europos Sąjun­goje – apie 6 mln. (1). Didelę įtaką jos paplitimui turi senėjimas – tai rodo faktas, kad nuo 65 iki 85 metų naujų ligos atvejų padaugėja nuo 1 proc. iki 7 proc. per metus, o jos paplitimas nuo 3 proc. išau­ga iki 50 proc. (2). Tiek vyrai, tiek moterys AL ser­ga vienodai dažnai. Įprastai liga prasideda po 65 metų, anksčiau susirgę žmonės laikomi sergančiais ankstyvos pradžios AL.

Manoma, kad AL patogenezėje esminis vaidmuo atitenka nenormaliam β-amiloido baltymui, kuris negali būti suardomas ir pašalinamas iš smegenų audinio, todėl jame kaupiasi, sudarydamas senili­nių plokštelių branduolį ir veikdamas kaip neuro­toksinas, tai yra sukeldamas neuronų žūtį. Anks­tyvos AL atveju nustatyti konkretūs genai, kurių mutacijos lemia pastarojo nenormalaus baltymo gamybą ar jo skaidymo trūkumus. Senilinės plokš­telės, kartu su neurofibriliniais tinkleliais, kurie sudaryti iš mikrotubulių patologiškai fosforilinto tau baltymo, yra pagrindiniai histopatologiniai ra­diniai sergant AL.

Negenetiniais AL rizikos veiksniais laikomi bloga socialinė ir ekonominė padėtis, menkas iš­silavinimas, moteriškoji lytis, galvos smegenų trauma, Downo sindromas šeimoje ir kita. Anks­čiau buvo manoma, kad rūkantys žmonės mažiau serga šios rūšies demencija, tačiau pastarųjų metų tyrimų duomenys šios hipotezės arba nepatvirtino (3) arba net pateikė įrodymų, kad rūkymas šią ri­ziką padidina (4).

 1 lentelė. Demencijos dėl AL diagnostiniai kriterijai pagal Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinio senėjimo
instituto gaires (2011)

AL veidas

Dažniausiai AL prasideda nestipriu, sunkiai pastebimu, tačiau pamažu progresuojančiu at­minties sutrikimu. Paradoksalu, bet patys ligo­niai užmaršumu nesiskundžia ir dažnai į tai pir­mieji dėmesį atkreipia šeimos nariai ar draugai. Palaipsniui prie blogėjančios atminties priside­da kiti simptomai – elgsenos sutrikimai, klie­desiai ir haliucinacijos, afektiniai sutrikimai, rečiau – ekstrapiramidinė patologija, traukuliai ir mioklonijos. Vis dėlto svarbiausia vieta kli­nikiniame vaizde tenka atminties problemoms. Sergant pirmiausia sutrinka gebėjimas suvokti naują informaciją (pažeidžiama trumpalaikė at­mintis ir išmokimas). Seniau įgyta informacija prisimenama lengviau. Kartu su trumpalaikės atminties prastėjimu vystosi dezorientacija lai­ke ir erdvėje. Vėlesnėse ligos stadijose sutrin­ka ir anksčiau įgytos informacijos atgaminimas, tai yra ligonis užmiršta artimųjų vardus, jų ne­beatpažįsta, o galutinėse stadijose pamiršta ele­mentarius buities įgūdžius ir neatpažįsta savęs veidrodyje (2).

Šiuo metu laikoma, kad yra 3 pagrindinės AL stadijos, apibrėžiamos pagal Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinio senėjimo instituto (angl. Na­tional Institute of Aging) kriterijus, kurie buvo re­daguoti 2011 metais, atnaujinus 1984 metų AL di­agnostikos kriterijus (5). Tai ikiklinikinė stadija, lengvas kognityvinių funkcijų sutrikimas dėl AL ir demencija dėl AL.

Ikiklinikine stadija vadinami pokyčiai galvos smegenyse, suderinami su AL diagnoze, tai yra, ti­riant tokius žmones pozitronų emisijos tomografi­jos (PET) tyrimu ar atliekant smegenų skysčio ty­rimą biožymenų (β-amiloido, tau proteino) paieš­kai, randami pokyčiai, kurie gali lemti AL išsivys­tymą. Šie žmonės neturi klinikinių AL požymių ir pastaroji kategorinė apibrėžtis taikoma tik biome­diciniuose tyrimuose.

Diagnozuojant lengvą kognityvinių funkcijų sutrikimą dėl AL, jau stebimos tam tikros atmin­ties problemos – pacientai arba jų artimieji nurodo padidėjusį užmaršumą, kalbos sutrikimus, tačiau minėti skundai dar netrikdo žmogaus kasdienio funkcionavimo. Šios stadijos simptomai gali būti bet kurios demencijos pradiniai klinikiniai požy­miai, todėl dažnai atliekamas išsamus kognityvi­nių funkcijų testavimas, neurovizualiniai ir labo­ratoriniai testai, siekiant patikslinti demenciją le­miančią patologiją.

Ligai progresuojant – demencijos dėl AL sta­dijoje – jau yra ryškus kognityvinių funkcijų su­trikimas, sutrikusi kasdienė veikla ir atsiradę cha­rakterio pokyčiai. Papildomi tyrimai šioje stadijo­je tikslingi, norint nustatyti demencijos sunkumą bei diferencijuojant AL ir kitas demenciją suke­liančias priežastis.

AL diagnostikos metodai

Klinikinėje praktikoje dažniausiai susiduriama su ligoniais, kurie jau skundžiasi tam tikru atmin­ties deficitu, todėl pristatysiu tik pastarųjų 2 AL stadijų diagnostikos metodiką.

Viena vertus, biožymenų tyrimas vis dar dau­giau prieinamas tik mokslinei visuomenei. Kita vertus, jų patikimumas kol kas tik tiriamas, AL diagnozė yra klinikinė. Itin svarbus aspektas yra tiksli anamnezė tiek iš ligonio, tiek iš kartu gyve­nančių artimųjų – klausiama apie atminties pro­blemas, kasdienę veiklą, charakterio, pomėgių ir iniciatyvos pokyčius, emocinę sferą. Ekskliuduo­jama somatinė, endokrininė ir psichiatrinė patolo­gija, galinti turėti įtakos demencijos sindromo išsi­vystymui. Rekomenduojama atlikti bendrąjį krau­jo tyrimą su eritrocitų nusėdimo greičiu, inkstų ir kepenų funkcijos rodiklius, tireotropinio hormono ir laisvo tiroksino (LT4) tyrimus, galvos smegenų vaizdinį tyrimą (kompiuterinę ar magnetinio rezo­nanso tomografiją), ligonį turi įvertinti neurologas ir psichiatras (9).

Tradiciškai demencijos gyliui įvertinti suskai­čiuojamas Trumpo protinės būklės tyrimo (angl. Mini Mental State Examination – MMSE) įvertis. Šis testas labai patogus ir šeimos gydytojo prakti­koje, kaip atrankinis tyrimas atminties problemo­mis besiskundžiantiems pacientams. Neturint lai­ko, dar paprastesnis ir greičiau atliekamas yra Lai­krodžio piešimo testas: ligonio paprašoma nupieš­ti laikrodį, sužymėti valandas ir sudėti rodykles, pažymint konkretų laiką (pvz., 10:15). Maksima­li balų suma – 3 (1 – nupieštas ciferblatas, 2 – tei­singai nurodytos valandos, 3 – teisingai pažymė­tas laikas). Sudėtingesnės ir rečiau naudojamos skalės – Alzheimerio ligos įvertinimo skalė (angl. Alzheimerʼs Disease Assessment Scale – ADAS), Adenbruko kognityvinis testas (angl. Adenbrookʼs Cognitive Examination), kurie leidžia kokybiškai ir kiekybiškai įvertinti atskirų kognityvinių funkcijų sutrikimą (kalbos, dėmesio, trumpalaikės atminties ir kt.), tačiau pastarieji testai dėl didelės apimties ir didelių laiko sąnaudų kasdieniame darbe naudo­jami rečiau. Bendraujant su artimaisiais, užpildo­mas Blesedo demencijos skalės klausimynas. Juo įvertinamas kasdienis ligonio funkcionavimas. Vi­sos paminėtos skalės yra validizuotos Lietuvoje ir prieinamos internete (6, 7).

Dažniausiai diagnozė formuluojama kaip AL, įvardijant kognityvinių funkcijų sutrikimo laipsnį, t. y. demencijos gylį (lengvas – MMSE įvertis 20–24 balų, vidutinis – MMSE įvertis 11–19 balų, sunkus – MMSE įvertis 0–10 balų). Tai iš dalies atitinka Jungtinių Amerikos Valsti­jų Nacionalinio senėjimo instituto kriterijus, kur lengvas kognityvinių funkcijų sutrikimas atitiktų pirmąją grupę, o demencijos kategorija apimtų vi­dutinio ir sunkaus kognityvinių funkcijų sutrikimo grupę. Demencijos dėl AL grupė pagal šiuos kri­terijus dar skirstoma į galimos, tikėtinos ir tikros demencijos dėl AL grupes, tai atitinka Lietuvoje galiojančią AL diagnostikos ir gydymo metodiką (8, 9) (1 lentelė).

AL gydymo galimybės

AL gydyti vaistai naudojami tik kiek daugiau nei dešimtmetį, tačiau tyrimai, kuriais bandyta suvokti neuromediatorių ir jų sąveikos pakitimus galvos smegenyse, sergant AL, prasidėjo gerokai anksčiau. Šiuo metu laikoma, kad viena svarbiau­sių grandžių šios ligos patogenezėje yra acetilcho­linas ir jo stoka, todėl plačiausiai vartojama vais­tų grupė yra cholinerginę transmisiją aktyvinantys vaistai – cholinesterazės inhibitoriai (donepezilis, rivastigminas ir galantaminas). Šie vaistai kom­pensuoja acetilcholino deficitą galvos smegenyse,

slopindami jo skaidymą cholinesterazėmis, tačiau nė vienas jų nestabdo cholinerginių neuronų dege­neracijos. Jie skirti lengvo ir vidutinio sunkumo de­mencijai gydyti sergant AL. Pastaraisiais metais at­sirado įrodymų, kad šie vaistai efektyvūs ir gydant sunkaus laipsnio AL demenciją – sukurta nauja do­nepezilio 23 mg dozė. Įprastai donepezilio chlorido skiriama 5 mg 1 kartą per dieną vakare, po mėnesio vaisto dozė didinama iki 10 mg. Atliktų tyrimų duo­menimis, donepezilis pagerina kognityvines funk­cijas ne tik AL atveju, tačiau ir kraujagyslinės de­mencijos bei demencijos metu sergant Parkinsono liga. Donepezilio nereikia titruoti sergant inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu. Tyrimuose pa­tvirtinta, kad sergant AL ir skiriant gydymą donepe­ziliu, pagerėja ADAS ir MMSE balai, geresnis glo­bėjų esamos situacijos vertinimas, tačiau gydymas  neatitolina pacientų atidavimo į globos įstaigas, ne­pagerina jų subjektyvios gyvenimo kokybės. Daž­niausi nepageidaujami reiškiniai yra cholinerginės prigimties ir greitai praeinantys. Tai – pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas, viduriavimas, retai – bradikardija ir sinkopės, todėl vaistą rekomenduo­jama atsargiau skirti pacientams, sergantiems sinu­sinio mazgo silpnumo ir kitais supraventrikulinio laidumo sutrikimais.

Kiti 2 cholinesterazės inhibitoriai nėra regis­truoti Lietuvoje, jų efektyvumas ir nepageidauja­mų reiškinių spektras nedaug skiriasi nuo done­pezilio. Rivastigminas pasižymi didesne terapinių formų įvairove, galima pleistro forma, kuri lėtai atpalaiduoja vaisto veikliąją medžiagą.

Kita AL gydyti pasirenkama vaistų grupė yra glu­tamatinius NMDA receptorius veikiantys vaistai.

Pagrindinis šiuo metu vartojamas vaistas yra meman­tinas, kuris, veikdamas glutamatinius ir nikotininius receptorius žievėje ir požievyje, veikia atminties formavimosi mechanizmus ir, manoma, pasižymi neuroprotekciniu poveikiu. Atliktų tyrimų duo­menimis, memantinas efektyvus gydant vidutinio sunkumo ir sunkaus laipsnio demenciją sergant AL. Pradinė vaisto dozė – 5 mg, kas savaitę didi­nama po 5 mg per parą, kol pasiekiama gydomoji dozė – 10 mg 2 kartus per parą. Šis vaistas sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių nei anticholiner­giniai medikamentai, iš jų dažniausiai pasireiškia galvos svaigimas, sumišimas, haliucinacijos (ypač jei vaistas, netiksliai diagnozavus, skiriamas demen­cijai su Lewy kūneliais gydyti). Skirtingai negu ski­riant donepezilį, reikia įvertinti ligonio inkstų ir ke­penų funkciją (2).

Dažnai visuomenei – tiek plačiajai, tiek medi­kų – kyla klausimas, ar tikslingas neuroprotektorių ir nootropų vartojimas demencijai gydyti? Europo­je demencijai gydyti skiriamas ginkmedžių (Gink­go biloba) ekstraktas. Klinikiniuose tyrimuose įro­dytas jo simptominis efektyvumas gydant AL, t. y. pasiektas geresnis šių pacientų kasdienis funkcio­navimas (10). Gydomoji dozė – 40–80 mg 3 kar­tus per parą arba 120 mg 2 kartus per parą (daug didesnė, nei daugumos plačiai prieinamų papil­dų). Neuroprotekcinis poveikis taip pat priski­riamas vitaminui E, selegilinui, nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo, estrogenams. Pasiekti teigiamą efektą reikalingos pakankamai didelės šių medžiagų dozės, todėl galimi ir dažni nepagei­daujami reiškiniai.

Atsiradus naujų tyrimų duomenų, aiškinan­čių AL patogenezę, bandoma ieškoti ir naujų gy­dymo metodų, pavyzdžiui, taikoma imunoterapi­ja, norint sumažinti β-amiloido kaupimąsi galvos smegenyse. Tai tiesioginė imunizacija sintetiniu β-amiloidu, β-amiloido fragmentais, konjuguotais su pernešančiu baltymu, monokloniniais antikūnais

prieš β-amiloidą (bapineuzumabas). Šie metodai, nors iš pradžių atrodę daug žadantys ir perspekty­vūs, pastaruoju metu susiduria su neišspręsta pro­blema – mažėjant β-amiloido kiekiui galvos sme­genyse, ligonių kognityvinių funkcijų pagerėjimo nestebima arba jis nedidelis (11).

Jei demencijos sindromą lydi neuropsichiatri­nės komplikacijos – psichozė, kliedesiai, haliuci­nacijos, depresija, nerimas ar psichomotorinis su­jaudinimas – gydoma psichotropiniais vaistais. Psi­chozei gydyti naudojami naujos kartos neurolep­tikai – risperidonas, olanzapinas, kvetiapinas. Ti­piniai senieji neuroleptikai gali skatinti prasidėti parkinsonizmą. Padidėjusiam psichomotoriniam aktyvumui gydyti gali būti skiriama tiaprido, ben­zodiazepinai skirtini atsargiai dėl galimo sumiši­mo, sąmonės sutrikimo ir delyro. Depresijai gydyti pirmo pasirinkimo medikamentai yra selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (sertralinas, citalopramas, escitalopramas, paroksetinas), o tri­cikliai antidepresantai vengtini dėl anticholinergi­nio spektro reiškinių (2).

Apibendrinimas

AL yra pagrindinė demencijos sindromo prie­žastis, todėl svarbus ypatingas medikų ir plačio­sios visuomenės dėmesys atpažįstant, diagnozuo­jant, gydant ir teikiant paramą sergantiesiems, juos prižiūrintiems šeimos nariams. 2011 metais atnau­jinti AL diagnostikos kriterijai, į kuriuos įtraukti AL biožymenys, tačiau esminis vaidmuo, kaip ir anksčiau, tenka klinikinei ligos išraiškai.

AL gydyti naudojami cholinesterazės inhibito­riai, NMDA receptorius veikiantys vaistai ir tam tikri nootropai, kuriais siekiama pailginti ligonio savarankiškumą kasdienėje veikloje, pagerinti jo ir slaugytojų gyvenimo kokybę, tačiau etiopatoge­nezinio gydymo, sergant AL, stoka vis dar skati­na tyrėjus ieškoti naujų ligos gydymo galimybių.

Internistas Nr.10