Ar skirsime nesteroidinių vaistų nuo uždegimo psichikos ligoms gydyti?

Įvadas

Neurouždegimas ir oksidacinis stresas spartina neurodegeneracinių ligų vystymąsi, senėjimo pro­cesus. Pateikiama vis daugiau įrodymų, kad minėti veiksniai dalyvauja ir depresijos patogenezėje. Nau­jausi tyrimai teigia, kad nesteroidiniai vaistai nuo už­degimo (NVNU) gali palengvinti depresijos simp­tomus. Neseniai atlikta metaanalizė parodė, kad gy­dymo papildymas NVNU mažina depresijos simp­tomus, pagerina atsaką į gydymą ir remisiją, nedi­dėjant nepageidaujamo poveikio reiškinių rizikai.

Depresijos patogenezė ir uždegiminiai procesai

Jau įrodyta, kad neurouždegimas ir oksidacinis stresas smarkiai skatina neurodegeneracinių ligų vys­tymąsi, senėjimo procesus. Pateikiama vis daugiau įrodymų, kad minėti veiksniai dalyvauja depresijos patogenezėje. Šiuo metu esama teorijų, kad depre­sija daugelio priežasčių neuroprogresinio pobūdžio nuotaikos sutrikimas, kurio metu paspartėja ląstelių senėjimas ir padidėja su amžiumi susijusių somati­nių ligų rizika. Neuroprogresija – etapais besivystan­tis neurodegeneracijos procesas, apimantis apoptozę, sumažėjusią neurogenezę, sumažėjusį neuronų plas­tiškumą ir padidėjusį autoimuninį atsaką. Visa tai yra stebima depresijos klinikos ir biocheminiame lygme­nyse – depresija sergančių pacientų kraujyje randami padidėję oksidacinio streso žymenys ir neurouždegi­mo požymiai. Nurodoma, kad depresijos vystymąsi skatina daug veiksnių, susijusių su organizmo užde­giminiais procesais: psichosocialinis stresas, prasta mityba, fizinis neaktyvumas, nutukimas, rūkymas, žarnyno gleivinės pralaidumo sutrikimai, alergijos, dantų kariesas ir periodonto ligos, miego ir vitami­no D trūkumas. Beje, nurodoma, kad daug minėtų uždegiminių veiksnių gali būti svarbūs vystantis ir kitiems psichikos sutrikimams, pavyzdžiui, bipoli­nis sutrikimas, šizofrenija, potrauminio streso sutri­kimas. Molekuliniame lygmenyje uždegimo, apopto­zės ir oksidacinio streso požymiai nustatyti tyrimuo­se post mortem, tyrinėjant genų ekspresijos profilius depresija sergančių pacientų prefrontalinėje žievėje.

Atlikta daugybė tyrimų, kuriuose nustatytas ryšys tarp depresijos, oksidacinio streso ir anti­oksidantų būsenos, ir tai neseniai buvo patvirtin­ta metaanalizės rezultatais.

Reaktyviųjų deguonies junginių poveikis neuronams

Galvos smegenys suvartoja daugiau nei 20 proc. viso organizmo deguonies. Nepaisant to, kad deguonis smegenims būtinas, kai kurie jo da­riniai gali būti neurotoksiški. Reaktyvieji deguo­nies junginiai (RDJ) – labai aktyvios molekulės, susidarančios deguoniui prisijungiant nesuporuo­tus elektronus, kurie greitai oksiduojasi ir keičia RNR, DNR, baltymus ir lipidus, neišvengiamai pažeisdamos neuronus. Normaliomis sąlygomis RDJ lygį kontroliuoja antioksidacinės organizmo gynybos sistemos. Sutrikus balansui tarp oksidan­tų ir antioksidantų, prasideda oksidacinis stresas. Smegenų ląstelės yra ypač jautrios žalingam ok­sidacinio streso poveikiui dėl jų greitos medžiagų apykaitos, daugybės aukšto peroksidacijos lygio substratų ir mažo antioksidantų lygio.

Sergantiesiems depresijos nustatomas aukštas oksidacinio streso biožymenų lygis. Pavyzdžiui, 8-hidroksideoksiguanozino ir malondialdehido (MDA), t. y. šalutiniai polinesočiųjų riebalų rūgš­čių ir arachidono rūgšties peroksidacijos produk­tai, o tai rodo oksidacinius DNR pažeidimus, kartu su stipriai sumažėjusia fermentų, pasižyminčių an­tioksidacinėmis funkcijomis, veikla.

Įdomu tai, kad nors RDJ laikomi toksiniais ląs­telių metabolizmo produktais, kartu jie yra svarbūs kaip antros eilės pernešėjai ir itin svarbi pagrindi­nių neurobiologinių procesų, tokių kaip ląstelių au­gimas, proliferacija ir diferenciacija, signalų perda­vimas, migracija ir adhezija, imuninis atsakas, bio­loginė sintezė, genų ekspresijos reguliacija ir ląste­lių žūties reguliacija, dalis (1 lentelė).

RDJ gamyba, palaikant tam tikrą šių junginių fi­ziologinį lygmenį, būtina siekiant palaikyti redukcijos ir oksidacijos reakcijų pusiausvyrą organizme. RDJ yra itin svarbios molekulės kovoje su infekcijas suke­liančiomis bakterijomis. Beje, esama duomenų, kad oksidacinis stresas yra įprastos suaugusiųjų neuro­genezės rezultatas. RDJ gaminami ląstelės mitochondrijose ir per­oksisomose, šiuose procesuose dalyvaujant daugy­bei citozolinių fermentų sistemų. Stiprėjant oksida­ciniam stresui, sutrinka mitochondrijų funkcija, to­dėl produkuojama daugiau laisvųjų radikalų ir suke­liamas oksidacinio streso ciklo paūmėjimas.

Lėtinis lengvas stresas laikomas stipriu depresi­nės elgsenos trigeriu gyvūnams. Jis pažeidžia mito­chondrijų ultrastruktūras ir funkcijas pelių smege­nyse, o depresija siejama su mitochondrijų funkci­jų sutrikimais. Įdomu, kad RDJ taip pat yra produ­kuojami kaip monoamino oksidazės šalutiniai pro­duktai, o monoamino oksidazė yra gyvybiškai svar­bi monoaminerginių neurotransmiterių, tokių kaip serotoninas, dopaminas, noradrenalinas ir adrena­linas, kurie yra susiję su depresijos patofiziologi­ja, deaktyvacijai.

Celekoksibo tyrimas

Atlikdami tyrimą su celekoksibu autoriai rėmė­si tuo, kad šio preparato antidepresinis poveikis su­sijęs su antiuždegiminėmis savybėmis, ypač gebė­jimu slopinti prouždegiminius citokinus (interleu­kiną-6 (IL-6)). Atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 40 depresija sergančių (Hamiltono depresijos vertinimo skalės (angl. Hamilton Depres­sion Rating Scale – HAM-D-17) rodmuo ≥18) ir gy­domų sertralinu (200 mg/p.) pacientų. Jiems 6 savai­tes atsitiktinai skirtas celekoksibas (po 200 mg 2 k./d.) arba placebas. Tyrime vertinta IL-6 serumo koncen­tracija tyrimo pradžioje ir po 6 savaičių, HAM-D-17 balai tyrimo pradžioje ir po 1, 2, 4 ir 6 savaičių.

Celekoksibo grupėje stebėtas reikšmingai didesnis ne tik IL-6 koncentracijos serume sumažėjimas, bet ir HAM-D-17 balų sumažėjimas, palyginti su placebo grupe. Celekoksibo grupės pacientams gautas geresnis atsakas į gydymą (95 proc.) ir remisija (35 proc.), paly­ginti su placebo grupe (atitinkamai 50 proc. ir 5 proc., p=0,003 ir 0,04). Stebėta reikšminga koreliacija tarp IL-6 koncentracijos serume ir HAM-D-17 balų tyrimo pradžioje (koreliacijos koeficientas r=0,378, p=0,016). Reikšminga koreliacija tarp HAM-D-17 balų ir IL-6 koncentracijos serume mažėjimo stebėta 6 tyrimo sa­vaitę (r=0,673, p<0,001).

Autoriai pripažįsta, kad tyrimo trūkumas – ne­buvo vertinti kiti uždegimo biožymenys. Remda­miesi gautais rezultatais, tyrėjai padarė išvadą, kad antidepresinis celekoksibo poveikis gali būti susi­jęs su jo savybe mažinti IL-6 koncentraciją. Be to, rezultatai patvirtino ankstesnių tyrimų duomenis, kad gydant depresiją celekoksibas gali būti saugus ir veiksmingas papildomas vaistas.

Siūloma tęsti tyrimus

Kadangi esama įtikinamų įrodymų, kad depresi­ja ir uždegiminis procesas yra susiję, atlikta keletas tyrimų, kuriuose bandyta išsiaiškinti, ar NVNU turi antidepresinio poveikio. Gauti gana prieštaringi duo­menys. Be to, žinome, kad NVNU nepageidaujamo poveikio reiškiniai gali riboti jų vartojimą. Tęsiant šio klausimo nagrinėjimą, atlikta atsitiktinės atran­kos, kontroliuojamųjų tyrimų sisteminė apžvalga ir metaanalizė, kuriose tyrinėti NVNU nepageidau­jamo poveikio reiškiniai ir antidepresinis poveikis (2 lentelė). Tyrimuose iš viso dalyvavo 6 262 depre­sija sergantys suaugusieji. Remiantis gautais rezulta­tais, gydymas NVNU sumažino depresijos simpto­mus geriau nei placebas (vidutinis standartinis nuo­krypis (VSN) –0,34 (95 proc. PI –0,57 iki –0,11). Antidepresinis poveikis stebėtas visuose tyrimuo­se su depresija sergančiais pacientais (VSN –0,54; 95 proc. PI nuo –1,08 iki –,01) ar tais, kurie turėjo depre­sijos simptomų (VSN –0,27; 95 proc. PI nuo –0,53 iki –0,01). NVNU rezultatai buvo palankesni vertinant remisiją (RS=2,73) ir atsaką į gydymą (RS=2,41).

Celekoksibas, kaip papildomas vaistas gydant depresiją, pasirodė naudingas, palyginti su place­bu (VSN –0,82; 95 proc. PI nuo –1,17 iki –0,46, p<0,001). Jis pagerino ir remisiją (RS 7,89; 95 proc. PI 2,94–21,17, p<0,001) ir atsaką (RS 6,59; 95 proc. PI 2,24–19,42; p<0,001). Keletas tyrimų nagrinėjo citokinų inhibitorius, ta­čiau antidepresinis gydymas, palyginti su placebu, la­bai nepagerėjo. Nei NVNU, nei citokinų inhibitoriai nepadidino nepageidaujamo poveikio reiškinių rizikos.

Autoriai pabrėžė, kad dauguma tyrimų buvo ma­žos apimties, trumpos trukmės, o stebėtas efektas – mažas, vidutinis ir stiprus, t. y. labai heterogeniškas. Beje, tyrimai pasižymėjo šališkumo rizika, o tai galė­jo turėti įtakos gydymui. Vis dėlto gauti įrodymai leidžia svarstyti apie NVNU vartojimą gydant depresiją. Tyrėjai pabrėžia, kad reikia atskirti / surasti depresija sergančių pacientų pogrupius, kuriems gali padėti gydymo papildymas NVNU. Pa­vyzdžiui, gal tai galėtų būti pacientai, kurių serume nu­statomi aukšti uždegimo rodmenys, arba sergantys ne tik depresija, bet ir somatinėmis ligomis. Kiti autoriai pritaria, kad tyrimus su NVNU depresijai gydyti reikia tęsti, t .y. naudoti juos monoterapijai, derinti su įvairiais antidepresantais ir skirti įvairaus amžiaus pacientams.

Apibendrinimas · Neurouždegimas ir oksidacinis stresas lemia neuro­degeneracinių ligų vystymąsi, senėjimo procesus. · Atlikus tyrimus, nustatytas ryšys tarp depresijos, oksidacinio streso ir antioksidantų būsenos.

· Depresija sergančių pacientų kraujyje randami padidėję oksidacinio streso žymenys ir neurouž­degimo požymiai.

· Naujausių tyrimų duomenimis, NVNU gali palengvinti depresijos simptomus.

· Kai kurie NVNU preparatai, tokie kaip celekok­sibas, papildant jais depresijos medikamentinį gydymą, parodė daug žadančius rezultatus, todėl būtų verta atlikti su jais gerai parengtus atsitik­tinės atrankos tyrimus.

· Mokslininkai siūlo nustatyti depresija sergančių pacientų pogrupius, kuriems gali padėti gydymo papildymas NVNU.

· Tyrimai su NVNU, atliekant ilgą pacientų stebėjimą, turėtų tiksliau atsakyti į klausimus apie sukeliamus nepageidaujamo poveikio reiškinius.

· Kiti mokslininkai siūlo tęsti tyrimus, t. y. naudoti juos monoterapijai, derinti su įvairiais antidepre­santais, skirti įvairaus amžiaus pacientams.

Parengė gyd. Alvyda Pilkauskienė

Dainavos poliklinikos psichikos sveikatos centro Psichikos dienos stacionaras

Šaltinis "Internistas"