Avanafilis: 15 minučių iki kokybiško sekso

Erekcijos sutrikimai yra paplitęs negalavimas. Tyrimai rodo, kad nuo jų kenčia 40 proc. 40 – mečių, 50 proc. – 50 mečių, 60 proc. 60 – mečių ir t.t. vyrų. Vien JAV erekcijos disfunkcija diagnozuota apie 50 proc. vyresnių negų 40 metų vyrų, o iš viso šalyje tokių vyrų daugiau negu 30 mln.

 Ilgėjant vidutinei gyvenimo trukmei, visuomenei senstant ir daugėjant  vyresnio amžiaus žmonių (vyrų), erekcijos sutrikimų paplitimas neišvengiamai didės ir ateityje.

Erekcijos sutrikimai dažniausiai nekelia tiesioginio pavojaus vyro somatinei sveikatai, tačiau neigiamai atsiliepia psichoemocinei būklei ir pastebimai blogina gyvenimo kokybę. Todėl saugaus ir efektyvaus erekcijos sutrikimų gydymo poreikis labai didelis. Žinant, kad erekcijos sutrikimai dažniau  vargina vyresnio amžiaus vyrus, turinčius  įvairių gretutinių ligų (širdies ir kraujagyslių, nervų, kvėpavimo),  šių negalavimų gydymas turi būti maksimaliai saugus ir gerai toleruojamas, netrikdyti kitų organų ir sistemų veiklos.

Dabartiniu metu fosfodiesterazės – 5 inhibitoriai (PDEI) yra pirmojo pasirinkimo vaistai įvairios etiologijos erekcijos sutrikimams gydyti. Jie veiksmingai pagerina varpos erekciją, todėl vartojami  kaip  erekcijos disfunkcijos gydymo standartas (1 – 6).

Klinikinėje praktikoje vartojami mažiausiai septyni PDE5 inhibitoriai, jie skiriasi poveikio specifiniams PDE5 receptoriams selektyvumu, farmakokinetikos charakteristikomis (poveikio pradžia, trukme ir kt.), saugumo ir toleravimo profiliu. Iki šiol dažniausiai pasirenkami PDE5I buvo sildenafilis, vardenafilis ir tadalafilis. Klinikinė praktika parodė, kad ne visada šios klasės vaistai buvo pakankamai  efektyvūs ir gerai toleruojami.

Erekcijos fiziologija ir patologija

Varpos erekcijos fiziologinis mechanizmas labai sudėtingas, jame dalyvauja daugelis grandžių: centrinė ir periferinė nervų sistema, endokrininė (hormonų) ir kraujagyslių sistemos. Bet kurios šių grandžių, sutrikimas, sukeltas ligos ar vaistų, gali sutrikdyti  vyro gebėjimą pasiekti ir išlaikyti erekciją, penetruoti į makštį, ejakuliuoti ir patirti orgazmą.

Dažniausia erekcijos sutrikimų priežastis yra vaskulogeninė. Daugelis vyrų, turinčių erekcijos sutrikimų, serga širdies ir kraujagyslių ligomis (hipertenzija, koronarine širdies liga, turi hipercholesterolemiją).

Erekcija įvyksta suintensyvėjus varpos kraujotakai – padidėjus kraujo pritekėjimui ir sumažėjus ištekėjimui. Šie procesai susiję su akytkūnių lygiųjų raumenų atsipalaidavimu (relaksacija), kurį reguliuoja azoto oksidas (NO) ir ciklinio guanozino monofosfatas (cGMP). Iš varpos akytkūnius maitinančių arteriolių endotelio išsiskyrus NO įvyksta vazodilatacija, todėl suintensyvėja varpos kraujo apytaka. Vazodilataciją skatina cGMP ir stiprina erekciją. Fermentas FDE5 skaido cGMP, slopina vazodilataciją ir silpnina erekciją. PDE5 inhibitoriai blokuoja fermentą PDE5, padidina cGMP kiekį  ir pagerina erekciją. Šių vaistų klinikinis veiksmingumas siekia 70 proc.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad visų PDE5I erektogeninis aktyvumas yra panašus. Skiriasi šie vaistai veikimo pradžia, trukme, šalutinių nepageidaujamų poveikių ir toleravimo profiliu.

Sildenafilis ir vardenafilis pasižymi panašia veikimo pradžia ir trukme, abiejų jų  efektyvumą mažina riebus maistas. Vartojant PDE5i grupės vaistų gali atsirasti regėjimo sutrikimų. Pavyzdžiui, klinikinių tyrimų metu sildenafilį vartojusiems pacientams vienos iš dažniausiai pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų buvo galvos skausmas, regėjimo sutrikimai, cianopsija ir neryškus matymas.

Tadalafilis veikia ilgiau už sildenafilį ir vardenafilį, jo efektyvumui riebus maistas didesnės įtakos neturi, tačiau vartojant tadalafilį klinikinių tyrimų metu pasireiškė nugaros ir galūnių skausmai.  Naujasis, antrosios kartos, PDE5I avanafilis, erekcijos sutrikimamas gydyti JAV užregistruotas 2012 m. balandį, galimai sukelia mažiau nepageidaujamų poveikių (9-12)Selektyvumo svarba

 Fermentas PDE5 turi keletą izoformų. Penktosios  izoformos  (PDE5) receptorių gausiausiai randama varpos akytkūniuose, čia ji funkciškai aktyviausia. Kitos PDE5 izoformos  aktyviau  funkcionuoja kraujagyslių sienelių, vidaus organų, kvėpavimo takų lygiuosiuose raumenyse.

Kuo vaistas selektyviau blokuoja penktąją (akytkūnių) PDE5 izoformą, tuo jis aktyviau veikia (gerina) varpos  erekciją ir sukelia mažiau šalutinių sisteminių nepageidaujamų poveikių, susijusių su kitų FDE izoformų blokada.

PDE6 receptoriai išsidėstę akies tinklainėje. Juos stipriau gali blokuoti PDE5I sildenafilis ar, mažiau, vardenafilis ir sukelti regėjimo sutrikimų. Iki 6 proc. vyrų, vartojančių sildenafilio, skundėsi  praeinančiais regėjimo sutrikimais: melsvu vaizdu, regėjimu kaip pro miglą, šviesos baime.

PDE11 receptorių gausu prostatoje ir sėklidėse, šiuos receptorius bokuoja tadalafilis, tačiau nepastebėta, kad tai neigiamai atsilieptų vyro reprodukcinei funkcijai. Apie 6 proc. vyrų, vartojančių tadalafilio, skundžiasi  raumenų skausmu, nugaros maudimu, bet šių simptomų priežastis kol kas nenustatyta.

PDE5I negalima vartoti kartu su nitratais. Visi PDE5I pasižymi lengvu vazodilataciniu poveikiu, gali sustiprinti hipotenzinį nitroglicerino efektą, kuris tam tikrais atvejais gali būti pavojingas paciento gyvybei. Anksčiau PDE5I buvo nerekomenduojama vartoti kartu su alfa blokatoriais (doksazosinu ar kt.), kuriais gydomi  gerybinės prostatos hiperplazijos sukelti apatinių šlapimo takų simptomai. Dabar apribojimai liberalesni: PDE5I leidžiama vartoti kartu su alfa blokatoriais, tačiau atsargiai ir neprarandant budrumo. Rekomenduojama pradžioje pasiekti stabilų alfa blokatorių efektą ir po to skirti mažiausią efektyvią PDE5I dozę.

Avanafilis

2014 m. Amerikos urologų asociacijos (AUA) ir 2013 m. Šiaurės Amerikos seksualinės medicinos draugijos metinėse konferencijose pristatyti naujausi erekcijos sutrikimų gydymo būdai ir vaistai. Nurodoma, kad  erekcijos sutrikimų gydymas turėtų būti individualus, parenkamas atsižvelgus į sutrikimo etiologiją, sunkumą, paciento sveikatos būklę, gretutines ligas, konkrečius vyro ir jo lytinės partnerės poreikius. Labai svarbu, kad gydymas būtų ne tik veiksmingas, bet ir gerai toleruojamas, patogus ir priimtinas pacientui, užtikrintų seksualinį pasitenkinimą abiem partneriams ir maksimaliai pagerintų gyvenimo kokybę (2). Moksliniai tyrimai ir klinikinė praktika rodo, kad geriausiai pacientų lūkesčius atlieptų toks preparatas, kuris būtų patogus vartoti, pradėtų veikti greitai, būtų gerai toleruojamas ir saugus įvairaus amžiaus vyrams, įskaitant turinčius gretutinių ligų, kaip antai diabetą, koronarinę širdies ligą ar hipertenziją.

Vienas naujausių PDEI avanafilis kurtas stengiantis atitikti esminius šiuolaikiniam erekcijos sutrikimų gydymui keliamus reikalavimus: išgertas pradeda veikti greitai (per 15 minučių), gretai ir gerai rezorbuojamas iš virškinimo trakto, bei labai selektyvus PDE5, gerai  toleruojamas. Avanafilis yra vienintelis erekcijos disfunkcijų gydymui skirtas vaistas, kurį rekomenduojama išgerti likus 15 minučių iki lytinės sueities, t.y. veiksmingas išgertas beveik prieš pat lytinį aktą (7).

Avanafilis yra labai selektyvus PDE5 receptoriams. Avanafilis PDE5 receptorius blokuoja 10000 kartų aktyviau negu PDE11 receptorius > 10000 kartų, PDE6 > 120 kartų, PDE11 > 10000 kartų. Todėl avanafilio šalutinis poveikis akių tinklainei, širdžiai, hemodinamikai, muskuloskeletinei sistemai klinikiniuose tyrimuose pasitaikė nedažnai.

PDE1 receptorius avanafilis blokuoja silpniau negu sildenafilis, o PDE11 receptorius – silpniau negu tadalafilis (10,11). Galimai dėl didesnio selektyvumo avanafilis rečiau sukelia tokių nepageidaujamų efektų, būdingų kitiems PDE5I, kaip regėjimo sutrikimai, raumenų , nugaros skausmas.

Išgėrus avanafilio, maksimali vaisto koncentracija plazmoje pasiekiama per vidutiniškai 30-45 minutes, pusinės eliminacijos periodas trunka 6–17 valandas (16).

Avanafilis pasižymi  ypač greita poveikio pradžia ir erektogeniniu efektu: per 15 minučių po pavartojimo 67 – 72 proc. bandymų atlikti lytinį aktą būna sėkmingi. Po vienkartinės dozės erektogeninis poveikis trunka ilgiau negu 6 valandas, todėl šio vaisto rekomenduojama  vartoti  1 kartą per parą.

Rekomenduojama pradinė avanafilio dozė yra 100 mg, ją reikėtų išgerti likus apie  15 minučių iki numatomos lytinės sueities.

Klinikinis veiksmingumas

Trečios fazės tyrimai parodė, kad avanafilis reikšmingai labiau negu placebas pagerino erekcijos funkciją ir buvo gerai toleruojamas. Dažniausiai pasitaikę šalutiniai nepageidaujami avanafilio poveikiai nesiskyrė nuo PDE5i sukeliamų reakcijų (7,12 - 15).

Per 15 min. po pavartojimo avanafilis užtikrino reikšmingai didesnį sėkmingų lytinių aktų dažnumą lyginant su placebu esant bet kokio sunkumo erekcijos disfunkcijai (nuo lengvos iki sunkios) (12 – 14).

Atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame 4 fazės tyrime dalyvavo 18 metų arba vyresnis vyrai, turintys erekcijos sutrikimų, trunkančių  6 mėn. arba ilgiau. Šiame tyrime erekcijos disfunkcija apibrėžtas  toks sutrikimas, kai  > 50 proc. sueities bandymų,  nevartojant  medikamentinių priemonių,  erekcijos trukmė buvo nepakankama  sėkmingam lytiniam aktui atlikti. Tyrimo dalyviai 4 kartus per menesį ar dažniau bandė atlikti lytinį aktą. Visą tyrimo laiką jie nevartojo kitokių erekcijos funkciją gerinančių vaistų ar priemonių. Tyrime dalyvavo ir cukriniu diabetu sergantys asmenys, turintys įvairaus sunkumo erekcijos sutrikimų.

Pacientai buvo suskirstyti į dvi  grupes: vieni vartojo po 100 mg, kiti – po 200 mg avanafilio per dieną. Į analizę įtraukti sėkmingi lytiniai aktai, atlikti esant erekcijai, pasiektai per 15 minučių po vaisto pavartojimo, ir pakankamai, kad įvyktų vaginalinė penetracija. Šiuos kriterijus atitinkančių sėkmingų sueičių avanafilio 100 mg  ir avanafilio 200 mg  vartojusių vyrų grupėse buvo reikšmingai daugiau lyginant su placebą vartojusiais vyrais: atitinkamai 25,9 proc., 29,1 proc. ir 14,9 proc. Avanafilio vartojusių vyrų grupėse, lyginant su placebą vartojusiais asmenimis, buvo patikimai daugiau ir tokių, kurie per 15 min. po vaisto pavartojimo atliko bent vieną sėkmingą lytinį aktą. Avanafilio vartojusiųjų grupėse lyginant su placebo grupe buvo reikšmingai daugiau sėkmingai užbaigtų lytinių aktų ir sėkmingai atliktų lytinių aktų 8 savaičių periodu, nepriklausomai nuo laiko, praėjusio po vaisto pavartojimo. Skirtingų dozuočių (100 ir 200 mg) avanafilio veiksmingumo skirtumai buvo statistiškai nereikšmingi (10 – 12).

Visi tyrime dalyvavę erekcijos sutrikimų turintys vyrai labai gerai toleravo avanafilį. Trys dažniausiai pasitaikę nepageidaujami šalutiniai poveikiai taip pat buvo reti: galvos skausmas – 3,7 proc., viršutinių kvėpavimo takų infekcija – 3,2 proc., nosies užgulimas – 1,6 proc.

Nepageidaujamų šalutinių poveikių dažniau pasitaikė 200 mg/d. avanafilio vartojusiems vyrams lyginant su vartojusiais 100 mg/d. avanafilio ar placebą (atitinkamai 27,4 proc., 21,0 proc. ir 20,5 proc.).

Laikas nuo vaisto pavartojimo iki veikimo pradžios (efekto) yra labai svarbus kriterijus parenkant erekcijos sutrikimo gydymą. Didelio masto tyrimas, kuriame dalyvavo 710 vyrų ir 342 moterys (dalyviai vyresni negu 40 metų), parodė, kad nuo poros apsisprendimo mylėtis iki glamonių pradžios praeina vidutiniškai 5 minutės, o nuo glamonių pradžios iki sueities (penio penetracijos į makštį) – dar vidutiniškai 10 minučių. (16)

Taigi, daugumai porų laikas nuo apsisprendimo mylėtis iki sueities trunka vidutiniškai 15 minučių. Tyrimų duomenimis, abi avanafilio dozuotės (100 ir 200 mg) užtikrino reikšmingai didesnę dalį sėkmingų lytinių sueičių per 15 minučių nuo vaisto pavartojimo  lyginant su placebą vartojusiais vyrais. Pagal šį kriterijų avanfilio 200 mg veiksmingumas reikšmingai pranoko placebą po 10 min. po vaisto pavartojimo, o 100 mg avanafilio – po 12 min. po vaisto pavartojimo. (16) PDE5 inhibitoriai skiriasi galutiniu pusinės eliminacijos laiku, kuris svyruoja nuo 3-5 val. (sildenafilio, vardenafilio) iki 24 – 36 val. (tadalafilio). Du trečios fazės tyrimai parodė, kad avanafilis išlieka veiksmingas ir praėjus  > 6  val. po vartojimo: sėkmingų seksualinių sueičių dažnumas siekė 50 – 83 proc. (vs placebo 4,8 – 25 proc.).  (16)

Maksimali avanafilio plazmos koncentracija (Tmax) pasiekiama per 30 – 45 min. . Sunkiai virškinamas riebus maistas gali prailginti sildenafilio ir vardenafilio absorbcijos periodą  (8).  Tadalfilio farmakokinetikai  maistas neturi įtakos.

Naujausių tyrimų duomenimis, sėkmingų seksualinių sueičių dažnumas per 15 minučių po avanafilio pavartojimo buvo:

• 62 proc. (100 mg)
• 36 proc. (200 mg)
• 26 proc. (pacebo grupės)
• pacientams po prostatektomijos: 36,4 proc. (100 ir 200 mg); 4,5 proc. (placebo grupės).

Tyrimai parodė, kad daugumai vyrų, kuriems avanafilis buvo veiksmingas, šio vaisto efektas pasireiškė per 15 minučių po pavartojimo.

 Šaltiniai

1.Wessells H, Joyce GF, Wise M et al: Erectile dysfunction and Peyronie's disease. In: Urologic Diseases in America. Washington, DC: National Institutes of Health, pp. 485- 528, 2007

2. Wespes, E., Eardley, I., Giuliano, F., Hatzichristou, D., Hatzimouratidis, K., Moncada, I., Salonia, A., and Vardi, Y. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. https://www.uroweb.org/gls/pdf/14_Male%20Sexual%20Dysfunction_LR.pdf.

3. Qaseem A, Snow V, Denberg TD et al: Hormonal testing and pharmacologic treatment of erectile dysfunction: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2009; 151: 639.

4. Bruzziches R, Francomano D, Gareri P et al: An update on pharmacological treatment of erectile dysfunction with phosphodiesterase type 5 inhibitors. Expert Opin Pharmacother

2013; 14: 1333.

5. Mehrotra N, Gupta M, Kovar A et al: The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in phosphodiesterase-5 inhibitor therapy. Int J Impot Res 2007 Montague DK, Jarow JP, Broderick GA et al: Chapter 1: the management of erectile dysfunction. An AUA update. J Urol 2005; 174: 230.

7. Stendra™ (avanafil) tablets [prescribing information]. Chesterbrook, PA: Auxilium Pharmaceuticals, Inc. 2014

8. Allison M, Grant T, Obaidi M et al: Pharmacokinetics of avanafil; a novel, rapidlyabsorbed, selective PDE5 inhibitor for the treatment of mild to severe erectile dysfunction (ED). J Sex Med 2011; 8(suppl 5): 466. Abstract.

9. Wang R, Burnett AL, Heller WH et al: Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction: implications for clinical safety and improved tolerability. J Sex Med 2012; 9: 2122.

10. Kotera J, Mochida H, Inoue H et al: Avanafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for erectile dysfunction. J Urol 2012; 188: 668.

11. Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F et al: Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: initial data and clinical key properties. Ther Adv Urol 2013; 5: 35.

12. Goldstein I, McCullough AR, Jones LA et al: A randomized, double-blind, placebocontrolled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9: 1122.

13. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH et al: Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012; 87: 843.

14. Mulhall JP, Burnett AL, Wang R et al: A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2013; 189: 2229.

15. Zhao C, Kim SW, Yang DY et al: Efficacy and safety of avanafil for treating erectile dysfunction: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

16. Wayne J.G. Hellstrom , Jed Kaminetsky , Laurence H. Belkoff , Irwin Goldstein ,James P. Tursi , Jonathan Uy , Craig A. Peterson , Charles H. Bowden , Wesley W.DayEfficacy of Avanafil Fifteen Minutes After Dosing in Men With Erectile Dysfunction:A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, PII: S0022-5347(15)00019-1DOI: 10.1016/j.juro.2014.12.101 BJU Int 2012; 110: 1801

17. Spedra SPC  2015.01.22