Chemoterapijos antraciklinais saugumas

Edita Bronė Juodžbalienė
LSMU MA Onkologijos ir hematologijos klinika


Vėžio chemoterapijai vartojami įvairių grupių citostatiniai vaistai. Jie skiriasi efektyvumu, šalutiniu poveikiu. Vienais jų – antraciklinais – gydoma jau 30 metų. Svarbiausias ir pavojingiausias antraciklinų sukeliamas šalutinis poveikis – širdies raumens pažeidimas, lemiantis širdies susitraukimo funkcijos susilpnėjimą. Medicinos literatūroje šis reiškinys vadinamas antraciklinų sukelta kardiomiopatija. Antraciklinų sukelta kardiomiopatija kartais gali pasireikšti net praėjus daug metų po gydymo.

Antraciklinai – iš streptomicino bakterijų Streptomyces peucetius var. caesius sukurtų citostatinių vaistų klasė. Antinavikinis antraciklinų poveikis pastebėtas dar 1960 m. [1]. Jų citostatinio poveikio pagrindas – vėžinių ląstelių DNR ir RNR sintezės slopinimas. Nors žinių apie vėžinių ląstelių dalijimosi ir chemoterapinių vaistų veikimo mechanizmus nuolat daugėja, iki galo jie nėra aiškūs. 1990 m. sukurti vaistai greitai pakeitė daugelį senesnių chemopreparatų ir įsitvirtino šiuolaikinio antinavikinio gydymo schemose. Pirmasis šios grupės vaistas buvo daunorubicinas, natūraliai išgautas iš Streptomyces peucetius, vėliau sukurta kitų analogų. Dabar plačiausiai vartojamas antraciklinas doksorubicinas. Kardiotoksiškumas, nors ir skirtingo laipsnio, būdingas visiems šiems preparatams.
Ši vadinamoji raudonoji chemija pasirodė esanti tikrai efektyvi. Pavyzdžiui, 1998 metais 11 klinikinių studijų metaanalizėje (angl. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, EBCTCG) nustatyta, kad taikant krūties vėžio chemoterapiją su antraciklinais, pailgėjo laikotarpis iki ligos atkryčio ir pagerėjo bendrasis išgyvenamumas. Iki šiol antraciklinai yra vieni veiksmingiausių citostatinių vaistų ankstyvam ir išplitusiam krūties vėžiui gydyti.

Svarbiausias antraciklinų šalutinis poveikis
Šalutinius reiškinius gydant citostatiniais vaistais lemia jų poveikis greitai besidalijančioms ląstelėms. Vaistai paveikia ne tik vėžines ląsteles – „kliūna“ ir kaulų čiulpams, gleivinėms, plaukų folikulų ląstelėms. Antraciklinai, kaip ir kiti citostatiniai vaistai, sukelia pykinimą, vėmimą, alopeciją, miolosupresinį poveikį kaulų čiulpams (neutropeniją, trombocitopeniją), bet kardiotoksinis jų poveikis stipresnis nei daugelio kitų vaistų. Be to, netinkamai suleistas antraciklinas gali sukelti audinių nekrozę, todėl chemoterapiją skiria tik patyrę ją taikyti gydytojai (chemoterapeutai).
Chemopreparatais gydytiems asmenims širdies nepakankamumas gali prasireikšti net po daugelio metų. Praėjus 2 metams po vėžio gydymo kardiotoksinių reiškinių nustatyta 2 proc. pacientų, o po 15 metų – 5 proc. Į tai svarbu atsižvelgti gydant suaugusius pacientus, bet ypač vaikus, nes daugelis vaikų onkologinių ligų gali būti pagydomos [2].
Antraciklinai turi tam tikra suminę kaupiamąją dozę, kuri negali būti viršyta per visą paciento gyvenimą. Taigi onkologai skaičiuoja per visą gydymą paciento gautą suminę dozę ir stengiasi ribos neperžengti. Jei pacientui skiriamas gydymas kardiotoksiniais citostatiniais vaistais, širdies būklė vertinama prieš pradedant gydymą ir per gydymą, o jį baigus – įvertinamas vėlyvasis kardiotoksinis šalutinis poveikis. Labai svarbu apsaugoti onkologinį ligonį nuo kardiotoksinio vaistų poveikio, nes gan dažno nuo vėžio pagydyto žmogaus mirties priežastis būna lėtinis širdies nepakankamumas, kurį lemia antinavikinis gydymas. Antraciklinų sukeltos kardiomiopatijos prognozė labai bloga – mirtingumas per 5 metus siekia 40 proc. [3].

Kardiotoksinio poveikio klinikinė raiška
Kardiotoksinį vaistų poveikį rodo tam tikri būdingi ikiklinikiniai požymiai:
•    sistolinės funkcijos sumažėjimas (13 proc. ligonių);
•    širdies masės sumažėjimas (52 proc. ligonių);
•    fizinio krūvio netoleravimas (80 proc. ligonių);
•    nenormali diastolinė funkcija (80 proc. ligonių).
Širdies pažeidimas, kurį sukelia antinavikiniai vaistai, skiriamas į du tipus. Pirmo tipo kardiotoksinį pažeidimą sukelia doksorubicinas – jis lemia širdies ląstelių žūtį. Kardiotoksinis poveikis prasideda nuo pirmosios dozės, biopsinėje medžiagoje matoma būdingų pokyčių, o pažeidimo sunkumas priklauso nuo suminės vaisto dozės. Šio tipo širdies pažeidimui įtakos turi tam tikri rizikos veiksniai (sudėtinis spindulinis gydymas, anksčiau ar kartu taikomas spindulinis gydymas, amžius, buvusi širdies liga, hipertenzija).
Pirmo tipo kardiotoksinis poveikis tradiciškai skiriamas į ūminį ir lėtinį. Ūminis pažeidimas pasireiškia pirmomis gydymo dienomis ar savaitėmis: užrašoma pokyčių EKG (repoliarizacijos sutrikimas), pacientas junta krūtinės skausmą, bet paprastai į tai dėmesio nekreipiama. Prieš keletą metų buvo nustatyta, kad ūminio pažeidimo fazėje į kraujotaką išsiskiria troponinai, kas rodo kardiomiocitų žūtį. Taigi dabar manoma, kad lėtinė eiga, kurios klinikiniai požymiai yra nuolatinė tachikardija po krūvio, tachikardija ramybės metu, sumažėjęs funkcinis pajėgumas, dusulys, širdies nepakankamumo požymiai, atspindi galinės stadijos širdies pažeidimą, o svarbiausi pokyčiai vyksta būtent ūminėje fazėje. Deja, paprastai ūminis pažeidimas nebūna nustatomas, o ūminis kadiotoksiškumas iki šiol per menkai vertinamas.
Dauguma naujų antinavikinių preparatų, taip pat ir biologinės terapijos (trastuzumabas, lapatinibas, sunitinibas ir kt.), sukelia antro tipo kardiotoksinį pažeidimą – širdies ląstelių disfunkciją. Šiuo atveju biopsijos rezultatai nerodo tipinio pažeidimo. Be to, šio tipo pažeidimas nepriklauso nuo suminės dozės ir iš esmės yra laikinas.

Antraciklinų dozės dydžio ir komplikacijų dažnumo sąsaja
Citostatinių vaistų dozės apskaičiuojamos pagal kūno paviršiaus plotą. Visiems pacientams, kuriems skiriamas gydymas antraciklinais, reikia atlikti EKG, echokardiografiją, galima ir radionuklidų angiografiją. Kairiojo skilvelio išstūmio frakcija (KS IF) rodo, kaip iš kairiojo širdies skilvelio išpumpuojamas kraujas. 2009 m. British journal of cardiology buvo pateiktas KS IF stebėsenos algoritmas (1 lentelė), bet mūsų klinikinėje praktikoje neretai doksorubicinu gydyti atsisakoma, kai KS IF nesiekia 45–50 proc. (ieškoma kitų gydymo alternatyvų).
Per vieną chemoterapijos kursą paprastai sulašinama 60–75 mg/m2 doksorubicino. Vidutiniškai gydymo metu pacientas gali gauti 4–6 chemoterapijos su doksorubicinu kursus, o per gyvenimą – 6–8. Aprašyta, kad mažiausia doksorubicino dozė, pažeidusi miokardą, buvo 180 mg/m2 (apie 3 kursai) – kadiotoksinis vaisto poveikis sukėlė miokardo degeneraciją. Ji nustatoma beveik visiems ligoniams, gydytiems didesne nei 240 mg/m2 doksorubicino doze.
Kai kaupiamoji antraciklinų (doksorubicino) dozė viršija 550 mg/m2, tolydžiai didėja ūminio širdies nepakankamumo tikimybė. Lyginant ligonius, gydytus iki 550 mg/m2 ir didesne nei 550 mg/m2 doksorubicino doze, nustatyta, kad pastarieji širdies nepakankamumą patyrė 2 kartus dažniau. Kardiotoksiškumas pasireiškė:
•    9 proc. ligonių, kai kaupiamoji dozė buvo 501–550 mg/m2;
•    20 proc. – kai 551–600 mg/m2;
•    41 proc. – > 600 mg/m2.

1 lentelė. Kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos stebėsenos algoritmas

Dox – doksorubinas.

Kardiotoksinio poveikio rizikos veiksniai
Didesnė kaupiamoji kardiotoksinių preparatų dozė labiau pakenkia moterų, jaunų ir anksčiau jonizuojančiąja spinduliuote į tarpuplaučio sritį gydytų žmonių širdžiai. Rizikos veiksniai nurodyti 2 lentelėje.

2 lentelė. Kardiotoksinio poveikio rizikos veiksniai [7, 8]

Antraciklinų šalutinio poveikio mažinimo būdai
•    Būtina įvertinti rizikos veiksnius, gydant neviršyti maksimalios dozės ir tikrinti širdį. Kardiotoksinis poveikis stebimas atliekant echokardiografiją prieš gydymą ir kartojant KS IF tyrimą gydymo metu. Jei KS IF sumažėja ir nebesiekia 50 proc., gydymas antraciklinais (ar kitais chemopreparatais) gali būti nutrauktas. Jei širdies sutrikimų atsiranda vėžiu sirgusiems ligoniams, šeimos gydytojas turėtų įtarti galimą kardiotoksinį buvusio chemoterapinio gydymo poveikį. Chemoterapijos metu diagnozuotų širdies ligų gydymas neturi būti nutrauktas.
•    Prailginus doksorubicino lašinimo trukmę, kardiotoksinis poveikis būna mažesnis. Vietoje greitos infuzijos skirtina lėta, 24, 48 ar 96 valandų trukmės, infuzija (Ilginant laiką, didėja mukozito pavojus!).
•    Mažinti vienkartinę dozę: išdalyti per kelias dienas, ne kas 3 savaites., o kas savaitę per 3 ar 4 kartus.
•    Gydymui rinktis kitus mažiau kardiotoksiškus antraciklinų derivatus, pavyzdžiui, epirubicino suminė kaupiamoji dozė yra 900–1000 mg/m2.
•    Praktikoje jau pradėti vartoti, ir onkologų palankiai įvertinti naujos formos liposominiai antraciklinai (pegiliuotas liposominis antraciklinas Caelyx ir nepegiliuotas liposominis antraciklinas Myocet). Į liposomas įvilktas doksorubicinas lėčiau atsipalaiduoja, ilgiau veikia vėžines ląsteles ir silpniau žaloja širdies raumenį. Šių efektyvių liposominių antraciklinų kaupiamosios dozės gerokai didesnės, o šalutinis poveikis lengvesnis ir retesnis [9].
•    Galima skirti kardioprotekcinį vaistą dekstrazoksaną. Deja, jo nėra mūsų kasdienėje praktikoje.
•    Gydymas esti veiksmingesnis ir antraciklinų toksiškumas mažesnis, kai gydoma ne vienu, o derinami keli chemopreparatai (atskirų vaistų dozės mažesnės, skiriasi ir toksiškumas).
•    Naujų vaistų, taip pat ir biologinių, sukeltas antro tipo kardiotoksinis pažeidimas – širdies ląstelių disfunkcija – nepriklauso nuo suminės dozės, iš esmės yra laikinas ir turėtų išnykti be jokių pasekmių. Vis dėlto jis praeina ne visada. Šį reiškinį galimą paaiškinti taip: naujųjų vaistų skirta po gydymo antraciklinais, kurie jau būna sukėlę miocitų nekrozę, arba ligoniui širdis jau buvo pažeista ankstesnės širdies ligos.
•    Nesvarbu, prieš kiek metų pacientas gydytas atraciklinais, ligai atsinaujinus, vėl tos pačios dozės skirti negalima. Tai yra nesaugu, nes tikėtina, kad toksinis poveikis susidės ir pasireikš kardiotoksiškumas (ūminis, poūmis, lėtinis ar vėlyvas). Todėl svarbu nepamesti buvusių duomenų apie persirgtas ir gydytas ligas (ypač vėžį).

Liposominių antraciklinų poveikio apžvalga
Tai naujos, mažiau gydytojams žinomos formos antinavikiniai vaistai. Liposominiai chemopreparatai klinikiniuose tyrimuose pradėti tirti 1980 metais. Įprastiniai citostatiniai vaistai, patekę į audinius, yra veikiami organizmo skysčių, todėl farmakologinis efektas, toksiniai reiškiniai neprognozuojami. Liposomos, į kurias įterpiamos įvairios cheminės medžiagos, apsaugo jas nuo staigaus suirimo serume ir perneša iki tikslo. Pagerėja vaisto pasiskirstymas audiniuose (ypač navike), gerokai sumažėja toksiškumas. Jei vaisto galima skirti daugiau, ilgiau, vadinasi, ir gydymas bus efektyvesnis. Tai ypač svarbu onkologijoje, nes vėžiu sergantį ligonį tenka gydyti ilgą laiką (vėžys laikomas lėtine liga). Liposomos skiriasi dydžiu, sandara, sudėtimi, taigi ir savybėmis, pavyzdžiui, liposominis paklitakselis yra mažiau neurotoksiškas, liposominis doksorubicinas – mažiau kardiotoksiškumas. Tobulinant seniau sukurtą vaistą, tikimasi, kad jis bus pranašesnis – efektyvesnis ar saugesnis pacientui. Liposominės formos vaistai tikrai perspektyvūs, ir ne tik onkologijoje.
Dabar Lietuvoje jau turima gydymo dviem liposominiais doksorubicino preparatais patirties. Vienas jų, pegiliuotas doksorubicinas, vartojamas progresuojančiam kiaušidžių vėžiui gydyti, o nepegiliuotas doksorubicinas kartu su ciklofosfamidu – pirmos eilės suaugusių moterų metastaziniam krūties vėžiui gydymui. Kol kas šie vaistai nėra kompensuojami, bet turima patirtis nuteikia optimistiškai, nes vaistai efektyvūs ir labai gerai toleruojami.
Liposominių antraciklinų veikimo mechanizmas:
    Atsipalaidavimas. Dėl liposominio apvalkalo veiklioji medžiaga atsipalaiduoja iš lėto: sumažėja laisvojo vaisto pikinė koncentracija kraujyje, ilgiau veikiamas navikas. Liposominis doksorubicinas kraujyje cirkuliuoja ilgesnį laiką, nes išlaiko doksorubiciną viduje, kol pasiekia naviką.
    Pasiskirstymas. Dėl liposominio apvalkalo doksorubicinas sunkiau prasiskverbia pro normalių kraujagyslių sieneles, bet lengvai pereina per naujai susiformavusias pralaidžias naviko kraujagysles. Vadinasi, susikaupęs vaistas trumpiau veiks sveikus audinius, mažiau kils nepageidaujamų šalutinių reiškinių, o poveikis taikiniui, piktybiniam navikui, bus stipresnis.
    Toksiniai reiškiniai, kaip gydant visais citostatiniais vaistais, pasireikšti gali, bet klinikinėje praktikoje matyti, kad jie nepalyginamai lengvesni. Ne taip kaip „protėvis“ doksorubicinas, pegiliuotas liposomonis doksorubicinas nesukelia visiškos alopecijos, todėl net nereikia peruko. Tačiau pegiliuotam liposominiam doksorubicinui gan būdingas delnų ir pėdų sindromas, arba delnų ir padų eritrodizestezija (DPE). Ji pasireiškia, kai dėl spaudimo jėgos liposomos su doksorubicinu iš kraujagyslių patenka į poodį. Šis reiškinys yra grįžtamasis, nuo jo lengva apsisaugoti (pacientams rekomenduojama nedirbti sunkių darbų, neavėti ankštų batų).
    Gydant liposominiais antraciklinais mielosupresija būna neženkli (neteko matyti febrilinės neutropenijos), kardiotoksiškumas gerokai silpnesnis (žr. klinikinį atvejį). Pavyzdžiui, nepegiliuoto liposominio doksorubicino kaupiamosios dozės mediana gerokai didesnė nei įprastinio doksorubicino (atinkamai >1260 mg/m2 ir 480 mg/m2).
Su liposominiais antraciklinais atliekama daugybė tyrimų, kadangi yra saugesni, tiriami įvairiuose deriniuose. Jie jau įtraukiami į pirmos eilės chemoterapijos schemas. Būtent dėl savo saugumo šie vaistai onkologų labai laukiami, kad palengvėtų keliomis gretutinėmis ligomis sergančių pacientų gydymas. Tai dar viena ilgalaikio onkologinių ligų gydymo alternatyva.

Klinikinis atvejis: sėkmingas sunkia širdies liga sergančios ligonės gydymas nepegiliuotu liposominiu doksorubicinu Myocet
2012 m. balandžio mėnesį 50 metų pacientė patyrė miokardo infarktą. Po 2 mėnesių reabilitacijos metu jai buvo nustatytas IIB stadijos krūties vėžys. Planuojant krūties operaciją, pasireiškė išemijos požymių, ir 2012 m. liepos mėnesį buvo šuntuotos širdies kraujagyslės. Krūties vėžio operaciją atlikti pavyko tik po 5 mėnesių nuo diagnozės (Carcinima mammae sin pT2N1aM0 L1V0R0G3 ER(3+) PR(3+) HER2(0)) nustatymo (2012 m. lapkritį).
Pacientė jautėsi blogai, kadangi nebuvo galima taikyti pooperacinės chemoterapijos, skirta hormonų terapija. Nustačius, kad didėja vėžio žymuo CEA kiekis, atlikta krūtinės KT ir pastebėtas išplitimas į tarpuplautį. Kadangi hormonų terapijos metu liga greitai progresavo, ligonei reikėjo intensyvios chemoterapijos, bet dėl širdies raumens pažeidimo įprastinio doksorubicino skirti nebuvo galima. O netinkamai gydant ir rezultatų nėra ko tikėtis. Moteriai skirtas pirmos eilės metastazinės ligos gydymas Myocet ir ciklofosfamidu.
Mūsų nuostabai, daug nusiskundimų širdimi turėjusi pacientė visus gydymo kursus toleravo labai gerai, nepatyrė nė vieno nepageidaujamo reiškinio, širdies veikla nė karto nebuvo sutrikusi. CEA  normalizavosi. Plaučių rentgenogramoje metastazių nematyti, laukiama pakartotinės krūtinės KT duomenų.

Patarimai, kaip šeimos gydytojas gali padėti savo vėžiu sergančiam pacientui
•    Jei ligoniui numatoma chemoterapija, iš anksto siųsti atlikti echokardiografijos, geriausia pacientui duoti tyrimo rezultatų kopiją.
•    Atkreipti dėmesį į onkologų rekomendacijas, kas keik laiko gydomam pacientui reikės atlikti echokardiografiją (neretai kas 3–4 mėn.).
•    Jokiu būdu chemoterapijos metu nenutraukti gydymo pacientui būtinais kardiologiniais vaistai (atvirkščiai, gali prireiktų intensyvesnio gydymo).
•    Antraciklinais gydytų asmenų širdies būklės stebėjimą tęsti ir po gydymo. Išsaugoti onkologinio paciento duomenis apie taikytą gydymą nuo vėžio, vaistų dozes.

Antraciklinais onkologijos praktikoje bus gydoma dar daug metų, todėl kardiotoksiškumas buvo, yra ir liks aktuali problema. Vis dėlto, kai jos priežastys ir apsaugos būdai yra žinomi, galima labai padėti ligoniams, glaudžiai bendradarbiaujant onkologams, kardiologams ir šeimos gydytojams.

LI/MYO/14/0001
Literatūra

1.    Brockmann, H., [Anthracyclinones and Anthracyclines. (Rhodomycinone, Pyrromycinone and Their Glycosides)]. Fortschr Chem Org Naturst, 1963.
2.    Kremer L, van Dalen E, Offringa M, Ottenkamp J, Voûte P (2001). "Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study". J Clin Oncol 19 (1): 191–6
3.    T. M. Suter, B. Meier Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity: is there light at the end of the tunnel? Annals of Oncology, Volume 13, Issue 5, Pp. 647-649)
4.    Minotti, G.; Menna, P.; Salvatorelli, E.; Cairo, G.; Gianni, L. (2004). Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacological Reviews 56 (2): 185–229.
5.    Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL, Janssens S, Crijns HJ, Moens AL. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J Mol Cell Cardiol. 2012 Jun;52(6):1213-25.
6.    E. Juodžbalienė, Piktybinių navikų chemoterapija, Vilnius, 2005.
7.    Brad Pfeffer, Constantine Tziros, Richard J Katz Current Concepts of Anthracycline Cardiotoxicity: Pathogenesis, Diagnosis and Prevention Br J Cardiol. 2009;16(2):85-89.
8.    Douglas B. Sawyer, M.D., Ph.D. Anthracyclines and Heart Failure N Engl J Med 2013; 368:1154-1156.
9.    Ewer MS, Martin FJ, Henderson C, Shapiro CL, Benjamin RS, Gabizon AA. Cardiac safety of liposomal anthracyclines. Semin Oncol. 2004 Dec;31(6 Suppl 13):161-81.