Cukriniam diabetui gydyti naudojamų vaistų saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai

Įvadas

Cukriniu diabetu (CD) sergantiems pacientams dažnai būna aterosklerozė, jie priskiriami padidė­jusios rizikos susirgti ir numirti nuo širdies ir krau­jagyslių ligų (ŠKL) grupei. CD sergantiems paci­entams gresia perpus didesnė insulto, širdies ligų ar mirties nuo jų rizika negu nesergantiesiems šia liga (1). Intensyvios glikemijos kontrolės nauda mi­krovaskulinėms komplikacijoms yra gerai žinoma, tačiau duomenys apie jos poveikį makrovaskuli­nėms komplikacijoms yra nevienareikšmiai: kai ku­rie tyrimai rodo naudą, kiti – jokio poveikio, o tre­ti – padidėjusį bendrą mirštamumą ir mirštamumą nuo ŠKL (2–9). Intensyvi glikemijos kontrolė turi būti vertinama atsižvelgiant į daugiaveiksnio rizikos mažinimo kontekstą; įrodyta, kad taip sumažinamas mirštamumas ir ŠKL dažnis (10).

Vaistai, vartojami CD gydyti, veikia širdies ir kraujagyslių sistemą dvejopai: teigiamai ir galbūt neigiamai. 2008 metais JAV Maisto ir vaistų tarny­ba (angl. FDA) savo gairėse paskelbė detalias reko­mendacijas vaistų kūrėjams, kuriose reikalaujama, kad naujų ir esamų vaistų vartojimas nesukeltų ne­priimtino ŠKL rizikos padidėjimo (11). 2012 me­tais Europos medicinos agentūra (angl. EMA) išlei­do analogiškas gaires vaistų gamintojams, siekda­ma ištirti ir atmesti potencialiai kenksmingas vais­tų sąveikas (12).

Epidemiologija

2010 metais JAV buvo apie 1,9 mln. 20 metų ir vyresnių žmonių, kuriems diagnozuotas CD (1). JAV ši liga yra 7 pagal mirštamumą ir pagrindinė ŠKL bei insulto priežastis. Pacientai, sergantys 2 tipo CD, 3 kartus dažniau miršta nuo ŠKL, o jų bendras mirš­tamumas yra 2 kartus didesnis, nei to paties amžiaus nesergančių CD žmonių (1, 13). Remiantis 2007– 2009 metais atliktų nacionalinių sveikatos apklau­sų duomenimis, daugiau kaip pusė (58 proc.) suau­gusiųjų, sergančių CD, vartoja geriamuosius vaistus nuo diabeto (GVND) ir 14 proc. šių pacientų vartoja juos kartu su insulinu; šie skaičiai rodo didelę nepa­geidaujamų reiškinių (įskaitant ir kardiovaskulinių), susijusių su vaistu, atsiradimo prielaidą.

Išlaidos

JAV CD gydyti išleidžiama apie 174 mlrd. JAV dolerių – tai 2 kartus daugiau, negu kainuoja paci­entų, nesergančių CD, medicinos priežiūra. Atkreip­tas dėmesys į vaistų poveikį ŠKL – jie gali suma­žinti sergamumą ir mirštamumą nuo ŠKL ir bendrą finansinę naštą.

Dabar vartojami vaistai CD gydyti

Toliau straipsnyje ir 1 lentelėje apžvelgiamas dabar esančių vaistų nuo diabeto kardiovaskulinis saugumas. Taip siekiama pagelbėti gydytojams pa­skirti optimalų vaistą, atsižvelgiant į individualias kiekvieno paciento savybes.

Biguanidai (metforminas)

Biguanidas metforminas yra pirmas vaistas 2 tipo CD gydyti dėl to, kad jis veiksmingai mažina glikemiją, yra plačiai vartojamas, pigus, neutralus svorio atžvilgiu, sukelia minimalią hipoglikemiją ir yra pajėgus sumažinti kardiovaskulinių įvykių ri­ziką (14). Jungtinėje Karalystėje atliktas perspek­tyvinis diabeto tyrimas (UKPDS) su diabetu ser­gančiais pacientais, turinčiais antsvorio, parodė, kad ligos pradžioje paskirtas metforminas reikš­mingai sumažina riziką: 32 proc. bet kokią su CD susijusią riziką (staigi mirtis, miokardo infarktas (MI), stenokardija, širdies nepakankamumas (ŠN), insultas ir amputacija), 42 proc. su CD susijusios mirties riziką (mirtis nuo MI, insulto, periferinių

kraujagyslių ligos) ir 36 proc. – bendrą mirštamu­mą. Metforminas reikšmingai veiksmingiau, paly­ginti su chlorpropamidu, glibenklamidu ar insulinu, sumažino visų su diabetu susijusių nepalankių išei­čių ir insulto riziką, bendrą mirštamumą (15). Ma­žesniame tyrime, kuriame metforminas buvo varto­jamas kartu su insulinu, patvirtinta, kad metforminas sumažino makrovaskulinių ligų riziką, vartojant jį 4,3 metų (16). Vienoje metaanalizių nurodoma, kad jauniems ir ilgesnį laiką metforminą vartojusiems pacientams šis vaistas gali sumažinti ŠKL riziką la­biau negu placebas arba vaistų nevartojimas (17).

Duomenys iš žemesnės kokybės tyrimų rodo met­formino naudą ir kitoms kardiovaskulinėms išeitims. Retrospektyviniame tyrime, kuriame stebėtas 5 631 pacientas, sergantis CD, po 4,7 metų gydymo stazinis širdies nepakankamumas (SŠN) pasitaikė rečiau tarp metforminą vartojusių pacientų, palyginti su sulfonil­karbamidu gydytais pacientais. Metformino vartoji­mas nepadidino rizikos susirgti SŠN nepriklausomai nuo vaisto dozės (18). Kitas tyrimas pateikė pacientų, vartojusių metforminą, mažesnio bendro mirštamumo per 1 metus duomenis, taip pat neparodė pakartotinės hospitalizacijos dėl bet kokių priežasčių skirtumų, at­skleidė mažesnę pakartotinės hospitalizacijos dėl ŠN riziką (19). 2 metų tyrimas parodė, kad metformino vartojimas reikšmingai sumažino kardiovaskulinį mirš­tamumą (rizikos santykis (RS) 0,79; 95 proc. PI 0,65– 0,96; p=0,02) MI, insulto ar mirties riziką (RS 0,88; 95 proc. PI 0,79–0,99; p=0,04) (20). SŠN sergantiems pacientams metformino vartojimas buvo susijęs su bendro mirštamumo (RS 0,69; 95 proc. PI 0,54–0,90; p=0,006) ir mirštamumo nuo ŠKL (RS 0,80; 95 proc. PI 0,61–1,04; p=0,10) rizikos sumažėjimu.

Metforminas taip pat gali daryti įtaką keletui ŠKL rizikos veiksnių, tarp jų lipidams ir kraujospū­džiui (21). Pacientai, sergantys CD, dažniau turi pa­didėjusį kraujospūdį, didesnę lipoproteinų koncen­traciją kraujyje bei antsvorio, palyginti su nesergan­čiais CD (22). Metforminas sumažina plazmos tri­gliceridų koncentraciją, galbūt sumažindamas lipo­proteinų sekreciją kepenyse (23). Tyrime, kuriame dalyvavo hipertrigliceridemija sergantys ir gliukozės netoleruojantys pacientai, metforminas 38 proc. su­mažino trigliceridų koncentraciją plazmoje, suma­žindamas labai mažo tankio lipoproteinų choleste­rolio (LMTL-ch) koncentraciją (23). Kitame tyrime įvertinti 9 pacientų, sergančių lengvos eigos 2 tipo CD, lipidų koncentracijos po 3 mėnesių gydymo metforminu, duomenys: nustatytas panašus krau­jo plazmos trigliceridų ir LMTL-ch koncentracijos sumažėjimas ir reikšmingas didelio tankio lipopro­teinų cholesterolio (DTL-ch) koncentracijos padi­dėjimas (24). Palankus metformino poveikis lipidų koncentracijai taip pat pastebėtas perspektyvinia­me, atsitiktinės imties, kontroliuojamame tyrime su vyrais, nesergančiais CD, bet sergančiais iše­mine širdies liga (IŠL), kuriems buvo atlikta vai­nikinių arterijų apeinamųjų jungčių operacija ar angioplastika. Normalaus kūno svorio pacientams metforminas sumažino MTL-ch ir DTL-ch san­tykį 10 proc., bendrojo cholesterolio koncentra­ciją – 9 proc., MTL-ch – 12 proc., apolipoproteino B – 7 proc. Normalaus kūno svorio pacientų svorio pokyčių nebuvo užfiksuota, o antsvorio turinčių pa­cientų svoris truputį sumažėjo (3,0 kg) (25). Met­formino vartojimas yra siejamas su nedideliu svorio sumažėjimu – nuo 0,6 iki 2,9 kg (26, 27).

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad metforminas gali riboti širdies remodeliaciją ir sumažinti MI apimtį, kai vartojamas reperfuzijos (kraujotakos at­statymo) metu (28, 29). Bhamra su kolegomis parodė, kad metformino panaudojimas per 15 min. nuo reper­fuzijos reikšmingai sumažino MI apimtį tiek diabe­tu nesergančioms (62±3,0 proc. kontrolinėje grupėje vs. 35±2,7 proc. metformino grupėje; p<0,03), tiek ir juo sergančioms žiurkėms (60±3,8 proc. kontrolinėje grupėje vs. 43±4,7 proc. metformino grupėje; p<0,05) (29). Kiti tyrimai su gyvūnais atskleidė, kad metfor­minas taip pat pagerina širdies funkcinį atsaką į stresą ir apsaugo širdį nuo išemijos (30–32).

Vartojant metforminą, gali pasireikšti laktatacidozė, tačiau daug rečiau, negu vartojant jo pirmtaką fenfor­miną. Nepaisant to, kad šis nepageidaujamas reiškinys retas, dažniausiai jis baigiasi mirtimi ir tai vis dar kelia susirūpinimą. Daugeliu atvejų laktatacidozė išsivysto pacientams, patiriantiems šoką ar audinių hipoksiją, ar esant tam tikroms būklėms, tokioms kaip inkstų nepa­kankamumas, kepenų nepakankamumas ir ŠN. Varto­jant metforminą pagal dabar galiojančias rekomenda­cijas, laktatacidozės rizika yra prilyginama nuliui (33). Laktatacidozės dažnio diabetu ir SŠN sergantiems pa­cientams apžvalgoje daroma išvada, kad metforminas retai sukelia šią patologinę būklę ir, nors kitos būklės gali turėti įtakos jos išsivystymui, esami rezultatai rodo, kad metformino vartojimas labiau susijęs su būklės pa­gerėjimu negu su padidėjusia rizika (34). Yra duome­nų, kad laktatacidozės atvejų nedaugėja net ir tuomet, kai metforminas vartojamas esant kontraindikacijų, to­dėl siūloma iš naujo peržiūrėti metformino kontraindi­kacijų sąrašą (35).

Sulfonilkarbamidai

Sulfonilkarbamido preparatų poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai prieštaringas vertinimas iškilo po 1970 metų Universitetinės diabeto programos grupės (angl. UGDP) atlikto tyrimo, kuriame paaiškėjo, kad pacientai, gydyti talbutamidu, mirė dažniau nuo šir­dies ligų, palyginti su gydytais placebu arba insulinu (36). Tyrimas UKPDS nepatvirtino šių rezultatų. Jame nebuvo užfiksuota didesnio diabetu sergančių pacien­tų, gavusių sulfonilkarbamidą esant ūmiam MI, mirš­tamumo (3). Kiti tyrimai patvirtino UGPD nuogąsta­vimus. Majo klinikoje atliktame tyrime buvo stebimi pacientai, kuriems po ūminio MI atlikta angioplastika, ir nustatyta, kad sulfonilkarbamido preparatais gydytų pacientų ankstyvas mirštamumas padidėjo (37). Kitas ūminiu MI ir CD sergančių pacientų, kuriems taikyta in­sulino ir giukozės infuzija, tyrimas (DIGAMI) parodė pagerėjimą pacientams, kurie gydyti intraveninėmis in­sulino ir gliukozės infuzijomis ūminio MI metu, o blo­giausi rezultatai gauti tiems, kurie gydyti sulfonilkarba­mido preparatais ir negavo insulino bei gliukozės infu­zijos (38). Kanadoje atliktas retrospektyvinis populiaci­jų tyrimas parodė bendro mirštamumo ir mirties dėl MI skaičiaus padidėjimą tarp pacientų, kurie gavo pirmos kartos sulfonilkarbamido preparatus ir gliburidą, bet ne metforminą (39). JAV veteranų retrospektyvinis tyrimas parodė bendrą hospotalizacijos dėl MI ar insulto ar mir­čių skaičiaus padidėjimą tarp pacientų, gydytų sulfonil­karbamidais, palyginti su metforminu; jokio skirtumo tarp vartojusių gliburidą ir glipizidą neužfiksuota (40).

Dvigubai aklo, atsitiktinės imties tyrimo, kuriame dalyvavo 304 pacientai, sergantys CD ir IŠL, metu pa­tvirtinta, kad ne sulfonilkarbamido preparatai, o met­forminas turi būti pirmiausia skiriamas gydyti CD ir kraujagyslių ligomis sergančius pacientus (41). Atsitik­tinai pacientai buvo priskirti gydytis glipizidu ar met­forminu 3 metus ir buvo stebimi 5 metus. Po to 3 proc vartojusių glipizidą patyrė nepalankių kardiovaskulinių įvykių arba mirė nuo bet kokios priežasties, palyginti su 25 proc. pacientų, vartojusių metforminą. Bendras rezultatas taip pat buvo geresnis metformino negu gli­pizido grupėje (RS 0,54; p=0,026). Mirties atvejų taip pat buvo daugiau glipizidą vartojusiųjų grupėje, paly­ginti su metformino grupe. Daugiau svorio neteko var­toję metforminą, o priaugo vartoję glipizidą tiriameji.

Manoma, kad sulfonilkarbamidai apsaugo nuo iše­minio pažeidimo, dalyvaudami prekondicionavimo procese, kuris reikalingas kaip adaptacinis atsakas, su­mažinantis pažeidimus po MI (21, 42, 43). Pirmiausia jie veikia kasos β ląsteles, darydami insulinotropinį po­veikį, nors kai kurie taip pat gali sąveikauti su širdies ir kraujagyslių receptoriais ir daryti neigiamą poveikį širdžiai (43). Pirmos kartos sulfonilkarbamidai, tarp jų ir tolbutamidas, turi mažesnį afiniškumą kasai, todėl, ti­kėtina, labiau prisijungia prie širdies receptorių ir daro įtaką širdies išeminiam prekondicionavimui (43, 44).

Antros kartos sulfonilkarbamidai – glimepiridas, gliburidas (glibenklamidas), glipizidas ir gliklazidas – turi mažesnį afiniškumą širdies ir kraujagyslių recep­toriams ir sukelia mažiau nepageidaujamų poveikių, tačiau duomenys šiuo klausimu nėra nuoseklūs. Gli­benklamidas pasirodė esąs kenksmingas pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir IŠL, net ir vartojant kartu su metforminu, šio vaisto siūloma vengti tokiems dide­lę riziką turintiems pacientams (45). Retrospektyvi­niame kohortų tyrime su 11 141 pacientu, sergančiu 2 tipo CD, nebuvo nustatyta reikšmingo bendro mirš­tamumo skirtumo tarp pacientų, gydytų tik glipizidu, gliburidu ar glimepiridu, bet pastebėta nereikšminga bendro mirštamumo padidėjimo tendencija tarp gli­buridą ar glipizidą vartojusių IŠL sergančių pacientų, palyginti su vartojusiais glimepiridą (46). Prancūzijoje atliktame retrospektyviniame tyrime nustatytas suma­žėjęs mirštamumas ligoninėje po ūminio MI tų paci­entų, kurie anksčiau vartojo sulfonilkarbamidus, paly­ginti su pacientais, kurie gėrė kitų vaistų nuo diabeto, buvo gydyti insulinu ar iš viso nebuvo gydomi (47). Gliklazido ir glimepirido vartojimas yra susijęs su ari­tmijos rizikos ir išeminių atvejų sumažėjimu bei ge­resniais gydymo rezultatais ligoninėje, palyginti su gli­benklamido vartojimu. Įdomu tai, kad vyresniems pa­cientams, turėjusiems ūminį MI ar perkutaninę koro­narinę intervenciją, nenustatyta reikšmingo skirtumo tiriant glibenklamido ir gliklazido poveikį širdies iše­miniam rekondicionavimui (44). Tai gali būti siejama su keletu veiksnių: amžiumi, pacientų skaičiumi, gli­kemijos kontrolės laipsniu, diabeto trukme, kardiovas­kulinės rizikos veiksniais.

Gydant atskirai tik glimepiridu, glibenklamidu, gli­klazidu ir tolbutamidu, padidėja kardiovaskulinis mirš­tamumas, nemirtino MI dažnis ir mirties rizika, paly­ginti su metformino monoterapija. Tai rodo, kad sul­fonilkarbamidai nėra geriausias pasirinkimas pradėti gydyti CD sergančius pacientus, turinčius ŠKL riziką (48). Naujausias sulfonilkarbamidas – gliklazidas – buvo pasiūlytas kaip geriausias preparatas 2 tipo CD gydyti. Anksčiau tyrimas ADVANCE pateikė įrody­mų, kad intensyvi gliukozės kontrolė gliklazidu netu­ri reikšmingo poveikio daugumai nepalankių makro­vaskulinių įvykių, tačiau pastarųjų metų tyrimai rodo, kad gliklazidas yra vienintelis sulfonilkarbamidas, su­sijęs su mažesne kardiovaskulinių įvykių rizika ir pa­našiu mirštamumu kaip ir metforminas (6, 47, 48). Pa­našiai ir Danijoje atlikta 72 atsitiktinės imties, kontro­liuojamų tyrimų metaanalizė, kurioje analizuota ir 24 savaičių ar ilgesnė monoterapija sulfonilkarbamidais gydant 2 tipo CD sergančius pacientus, parodė, kad gydant pacientus glibenklamidu, glipizidu ir tolbuta­midu, padidėjo bendras mirštamumas, mirštamumas nuo ŠKL ir sudėtinis (MI, insulto ir mirštamumo nuo ŠKL) rodiklis; to nenustatyta gydant gliklazidu ar re­paglinidu, palyginti su metforminu (49). Šie duome­nys pabrėžia, kad kasai specifiniai sulfonilkarbamidai, ypač gliklazidas, gali būti naudingi siekiant sumažin­ti kardiovaskulinių įvykių riziką, bet dar trūksta reikš­mingų įrodymų, kad sulfonilkarbamidų monoterapija yra saugi pradiniam pacientų, sergančių 2 tipo CD ir gretutinėmis ŠKL, gydymui (49). Be to, didesnės sul­fonilkarbamidų dozės siejamos su didesne ŠN išsivys­tymo rizika, palyginti su mažesnės dozėmis (RS 1,38; 95 proc. PI 1,20–1,60), kaip ir didesnės metformino dozės, palyginti su mažesnėmis (koreguotas RS 1,24; 95 proc. PI 1,0–1,54) (18). Sulfonilkarbamidų varto­jimas kartu su metforminu yra susijęs su svorio priau­gimu apie 2 kg, palyginti su placebu (26, 27).

Meglitinidai

Meglitinidai skatina insulino atpalaidavimą, jie veikia per skirtingus receptorius nei sulfonilkarbami­dai, bet turi panašų veikimo mechanizmą, tačiau vei­kia švelniau. Repaglinidas ir nateglinidas yra 2 dabar vartojami šios klasės vaistai. Jie mažina gliukozės ir hemoglobino A1c (HgA1c) koncentraciją, nesukeldami reikšmingo poveikio lipidams. Meglitinidų saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai mažai žinomas (45, 50).

Repaglinido veiksmingumas kontroliuojant glike­miją yra panašus kaip ir kitų vaistų nuo diabeto, tačiau tiesioginių įrodymų apie jo poveikį ŠKL bei miršta­mumui dar trūksta (51). Tyrime, kuriame repaglinidas buvo lyginamas su glibenklamidu, nustatyta, kad kitaip nei danų metaanalizėje, repaglinido vartojimas 1 me­tus padidino išeminių įvykių skaičių. Tiesa, repaglinidą vartoję pacientai sirgo sunkesne vainikinių arterijų liga, negu vartoję glibenklamidą, ir, įvertinus šį veiksnį, iše­minių įvykių santykinė rizika sumažėjo (50). Kitas ty­rimas parodė, kad repaglinidas geriau kontroliuoja gliu­kozės koncentracijos svyravimus po valgio, palyginti su glimepiridu, ir yra susijęs su kitų pakaitinių kardiovas­kulinių žymenų, kaip antai uždegimo, trombocitų ak­tyvacijos ir lipidų, reikšmingu sumažėjimu. Tai leidžia manyti jį turint teigiamą poveikį sumažinant ŠKL rizi­ką (52). Kita vertus, kai lyginama su metforminu, repa­glinidas ne taip veiksmingai mažina tuos pačius ŠKL biologinius žymenis: uždegimo ir endotelio disfunkci­jos, kai tiriami nenutukę 2 tipo CD sergantys pacien­tai, kurių glikemijos kontrolė panaši (53). Be to, kartu su metforminu vartojamas meglitinidas buvo susijęs su kūno masės padidėjimu apie 1,77 kg, palyginti su placebu (26, 27). Tiriant kairiojo skilvelio disfunkciją (KSD) 2 tipo CD tyrime DYDA, nustatyta, kad gydy­mas repaglinidu buvo nepriklausomas KSD pranašas po 2 metus trukusio CD sergančių pacientų gydymo, nors tyrimo pradžioje šie pacientai neturėjo ryškių šir­dies ligų požymių; repaglinido įtaka KSD išsivystymui nėra iki galo aiški (54).

Tyrime NAVIGATOR nateglinidas nepagerino kar­diovaskulinių išeičių pacientams, turintiems sutrikusią gliukozės toleranciją, sergantiems ŠKL ar turintiems kardiovaskulinių rizikos veiksnių, palyginti su placebu ar valsartanu gydytais pacientais (55, 56). Valsartanas mažiausiai 14 proc. sumažino 2 tipo CD išsivystymo riziką, tačiau nateglinidas neturėjo CD vystymąsi lė­tinančio poveikio.

Tiazolidinedionai

Tiazolidinedionai (TZD) veikia 1 ar daugiau perok­sisomos proliferatorių aktyvintus receptorius (PPAR), kurie reguliuoja genų, skatinančių geresnį gliukozės panaudojimą ir gliukozės gamybos periferiniuose au­diniuose sumažinimą, raišką. Šiuo metu rinkoje yra 2 TZD – pioglitazonas ir roziglitazonas.

Nustatyta, kad pioglitazonas sumažina tokius kar­diovaskulinės rizikos pakaitinius žymenis: endotelio disfunkciją, kraujospūdį, dislipidemiją, cirkuliuojančių uždegiminių citokinų kiekį ir protrombozinius fakto­rius (57–59). Jis stipriai padidna DTL-ch ir sumažina trigliceridų, apolipoproteino B ir tankių MTL daleles, didindamas didelių MTL dalelių kiekį. Bendras pio­glitazono poveikis MTL-ch yra neutralus, palyginti su roziglitazonu, kuris reikšmingai padidina MTL-ch koncentraciją (60). Manoma, kad šis skirtumas pasi­reiškia dėl jų skirtingo agonistinio poveikio PPAR-al­fa receptoriams (60). Taip pat nustatyta, kad pioglita­zonas sumažina miego arterijų intimos storį ir atero­mos formavimąsi (61). Tyrimas PROactive parodė, kad pioglitazonas sumažina sudėtinės išeities (bendro mirštamumo, nemirtino MI ir insulto) dažnį 2 tipo CD sergantiems pacientams, turintiems didelę nepalankių makrovaskulinių įvykių riziką (61). Šio tyrimo post hoc analizė palaiko nuomonę dėl teigiamo poveikio DTL-ch, kurį leidžia nuspėti kardiovaskulinių įvykių dažnio sumažėjimas (62).

Roziglitazono kardiovaskulinio saugumo profilis vis dar kelia prieštaringų nuomonių, nors jo vartojimas JAV jau nėra apribotas (57). Netvirti duomenys susie­ja roziglitazono vartojimą su padidėjusia MI rizika. Jo vartojimo ryšys su mirštamumu dėl ŠKL ir bendru mirštamumu taip pat lieka neaiškus (63). Ankstesni ro­ziglitazono tyrimai parodė padidėjusią MI riziką (tiki­mybės santykis 1,43; 95 proc. PI 1,03–1,98; p=0,03) ir didesnę mirštamumo dėl ŠKL riziką (tikimybės santy­kis 1,64; 95 proc. PI 0,98–2,74; p=0,006) (64), tačiau vėlesnis tyrimas nepatvirtino su roziglitazono vartoji­mu susijuios padidėjusio kardiovaskulinio ar bendro mirštamumo rizikos (63). Naujausias tyrimas palaiko nuostatą, kad TZD vartojimas nepadidina CD sergan­čių pacientų kardiovaskulinio mirštamumo ir nėra su­sijęs su didžiaisiais kardiovaskuliniais įvykiais (įskai­tant nemirtiną MI ir nemirtiną lėtinį ŠN), palyginti su pacientais, kurie nevartojo TZD (65). Palyginus su kitais geriamaisiais vaistais nuo diabeto, TZD, ir pir­miausia roziglitazono vartojimas, buvo susijęs su pa­didėjusia vyresnių CD sergančių pacientų lėtinio ŠN, ūminio MI ir mirties rizika (66).

Žinoma, kad abu TZD sukelia svorio padidėjimą ir skysčių susilaikymą priklausomai nuo dozės. TZD, vartojami kartu su metforminu, padidna svorį apie 2,08 kg, palyginti su placebu (26, 27).

SŠN dažnis tarp TZD vartojusių pacientų yra mažas, tačiau tokių atvejų pasitaiko dažniau pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti insulinu ir gauna didesnes TZD dozes, ir kurie turi kitų SŠN rizikos veiksnių (27). Tie pacientai, kurie vartojo pioglitazoną kartu su insulinu ir kuriems išsivystė SŠN, sirgo gretutine vainikinių arte­rijų liga. Tyrimuose, kuriuose nustatytas didesnis SŠN atvejų skaičius vartojant pioglitazoną kartu su insulinu, buvo skiriamos didesnės pioglitazono dozės ir įtraukti vyresni pacientai, ilgiau sergantys CD ir gretutinėmis mikrovaskulinėmis ir kardiovaskulinėmis ligomis. Nė vienas TZD nerekomenduojamas vyresniems pacien­tams, galintiems turėti padidėjusią stazinių širdies bū­klių riziką. Abu TZD neskirtini pacientams, sergantiems NYHA III–IV klasės SŠN. Be to, pagal Amerikos šir­dies asociacijos ir Amerikos diabeto asociacijos gaires, pacientai, gydomi TZD, turi būti atidžiai stebimi dėl edemos ir SŠN požymių ir simptomų (67).

Šaltinis "Inernistas"