Cukrinis diabetas ir insultas: naujausios klinikinės žinios

Dovilė Gataveckaitė

Parengta pagal Tun NN, Arunagirinathan G, Munshi SK, Pappachan JM. Diabetes mellitus and stroke: A clinical update. World J Diabetes 2017;8(6):235-248.

Įvadas
Cukrinis diabetas (CD) yra svarbus kardiovaskulinių ligų, taip pat ir insulto, rizikos veiksnys. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, 2015 metais pasaulyje CD sirgo 415 mln. žmonių, o sveikatos priežiūros išlaidos vien tik CD gydyti siekė net 12 proc. (673 bln. JAV dolerių) (1). Nuolatinis 2 tipo CD paplitimo didėjimas, susijęs su neigiamais mitybos įpročiais, per mažu fiziniu aktyvumu ir nutukimu, pasaulyje lėmė eksponentinį su CD susijusių komplikacijų augimą. Spėjama, kad ši tendencija ir toliau išliks dėl pailgėjusios gyvenimo trukmės, susijusios su mokslo ir technologijų pažanga, kurie lėmė staigų vyresnio amžiaus asmenų, kuriems yra didesnė 2 tipo CD ir hipertenzijos išsivystymo rizika, dalies padidėjimą bendrojoje populiacijoje. Remiantis PSO duomenimis, dabar yra 900 mln. vyresnių nei 60 metų gyventojų (12 proc. visų gyventojų; 2015 metų duomenimis). Tikimasi, kad šis skaičius 2050 metais viršys 2 mlrd. 2050 m. (22 proc. pasaulio gyventojų), iš kurių 80 proc. sudarys asmenys iš mažų ir vidutinių pajamų šalių (2). Kadangi liga daugiausiai yra susijusi su gyvenimo būdu, sergantiems 2 tipo CD pacientams būdingi papildomi insulto rizikos veiksniai, pavyzdžiui, nutukimas, hipertenzija ir dislipidemija, kurie dar labiau padidina kardiovaskulinių įvykių riziką (3). 1 tipo CD taip pat didina insulto riziką, tačiau mažesniu laipsniu. Netinkamas CD gydymas didina ankstyvą ir ilgalaikį sergamumą bei mirtingumą, susijusį su insultu, labai padidina pakartotinio insulto riziką (4).

Pacientų, sergančių CD, klinikinis insulto modelis
Insulto modeliai tarp sergančių ir nesergančių CD pacientų skiriasi. Sergantiems CD pacientams dažniau pasitaiko išeminis insultas, palyginti su hemoraginiu, o lakūniniai infarktai (maži, nuo 0,2 tiki 15 mm nežieviniai infarktai) yra dažniausias tipas. Taip gali būti dėl didesnio mikrovaskulinių ligų ir hipertenzijos paplitimo šioje pacientų grupėje (6–8). Prognozė taip pat skiriasi: CD sergančių pacientų grupėje insultas yra susijęs su padidėjusia vėlesnio insulto rizika, didesne funkcine negalia, ilgesne hospitalizacija ir padidėjusiu mirtingumu (5, 11), be to, yra didesnė su insultu susijusios demencijos išsivystymo rizika (12).

CD patofiziologija

Hiperglikemija
Įrodyta, kad hiperglikemija didina oksidacinį stresą, kuris skatina vystytis sunkias patologijas, lemiančias mikrovaskulines komplikacijas (13). Hiperglikemijos paskatinta reaktyviųjų deguonies formų (RDF) perprodukciją, slopina gliceraldehid-3-fosfato dehidrogenazę (GADPH), pagrindinį glikolizės fermentą. Laisviesiems radikalams sukėlus DNR grandinės lūžį, RDF aktyvina DNR atkuriantį fermentą Poly (ADF-ribozės) polimerazę (PARP). Aktyvi PARP modifikuoja GAPDH ir slopina jos aktyvumą. Tai lemia tarpinių glikolizės produktų kaupimąsi. Vaskulopatija, sukelta lėtinės hiperglikemijos, susijusios su endotelio pažeidimu, lemia aterosklerozės proceso pagreitėjimą, būdingą CD, todėl kardiovaskulinės ligos, įskaitant insultą, yra labiau paplitusios sergančiųjų CD populiacijoje.

Metabolinė atmintis
Terminas metabolinė atmintis kilo iš mokslinių tyrimų DCCT / EDIC (angl. The Diabetes Control and Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) radinių ir reiškia, kad naudingas neatidėliotino intensyvaus hiperglikemijos gydymo poveikis yra palaikomas keletą metų, nepriklausomai nuo būsimos glikemijos eigos (14–15). Remiantis naujesniais įrodymais, hiperglikemijos sukelta RDF gamyba lemia nuolatinius epigenetinius pokyčius branduoliniame veiksnyje κB (NF-κB) endotelio ląstelėse, nepaisant grįžimo į normoglikemiją. NF-κB tarpininkauja uždegiminių genų ekspresijoje (16).
Epigenetiniai pokyčiai apima chromatino pertvarkymą ir pokyčius genų raiškos lygmeniu (17). Tai rodo, kad net trumpalaikiai hiperglikemijos šuoliai turi svarbų poveikį endotelio disfunkcijai, todėl ankstyvoji hiperglikemijos kontrolė yra labai svarbi. Deja, ilgalaikė gera glikemijos kontrolė neapsaugo nuo komplikacijų progresavimo, todėl svarstomos naujos gydymo strategijos, kurios padėtų išvengti pirminės priežasties, t. y. laisvųjų radikalų perprodukcijos (13, 16, 18).

Rezistentiškumas insulinui
Rezistentiškumas insulinui yra svarbus kardiovaskulinių ligų patologijoje. Esant riebalinio audinio pertekliui, insulinas negali slopinti lipolizės aktyvumo, tai lemia laisvųjų riebalų rūgščių (LRR) mobilizaciją. Kraujagyslių endotelio ląstelėse LRR perteklius paskatina mitochrondrinę RDF perprodukciją, kuri aktyvina tą patį patogeninį procesą kaip ir hiperglikemija. Padidėjus LRR kiekiui, susiformuoja nepalankus (aterogeninis) lipidų profilis: padidėja triacilglicerolių (TAG), mažo tankio lipoproteinų (MTL), sumažėja didelio tankio lipoproteinų (DTL) koncentracija kraujyje. Padidėjęs LRR kiekis ir neefektyvūs signaliniai insulino receptoriai makrofaguose prisideda prie makrofagų apoptozės ir pablogėjusio MTL klirenso (16). Ikiklinikiniai tyrimai nustatė peroksisomų proliferatorių aktyvinamus γ receptorius (PPAR-γ) putliųjų, endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių aterosklerotiniuose pažeidimuose (19). PPAR-γ yra branduolinis receptorius, kuris reguliuoja lipidų metabolizmą ir gliukozės homeostazę. Tiazolidindionai (TZD), pirmiausia nustatyti kaip vaistai 2 tipo CD gydymui, mažinantys sisteminį atsparumą insulinui (20), yra PPAR-γ ligandai, kurie pasižymėjo apsauginiu poveikiu progresuojant aterosklerozei modeliuose su gyvūnais ir klinikiniuose tyrimuose (19, 21). Deja, 2 tipo CD sergančių pacientų, vartojančių TZD, tyrimai tokio nuolatinio teigiamo efekto neįrodė (22, 23).

Glikemijos kontrolė esant ūminei insulto fazei
Hiperglikemija dažnai pasireiškia pacientams, sergantiems ūminiu galvos smegenų insultu (ŪGSI), nepriklausomai nuo to, ar yra diagnozuotas CD. Tai siejama su didesniu pacientų sergamumu ir mirtingumu (9, 24). Daugeliui pacientų, ypač vyresnio amžiaus, CD diagnozė pirmą kartą nustatoma būtent įvykus ŪGSI. Daugybė stebimųjų tyrimų parodė, kad ūminė hiperglikemija susirgus ŪGSI yra susijusi su didesniu infarkto tūriu, ilgesne hospitalizacija, prastu funkcinės būklės atsikūrimu ir didesniu mirtingumu per 30 dienų (10). Trūksta įrodymų, kad gliukozės kiekio kraujyje sumažinimas taikant intraveninę insulino terapiją pagerina insulto išeitis (25–26). Tyrimas GIST-UK (angl. United Kingdom Glucose Insulin in Stroke Trial) neparodė mirštamumo ar funkcinių išeičių skirtumo tarp pacientų, kurių kraujo gliukozės koncentracija buvo padidėjusi nedaug ar vidutiniškai (vidurkis – 7,8 mmol/l), tačiau iš jų hipoglikemijos epizodai buvo stebėti 41 proc., todėl insulino intraveninė terapija pacientams, kuriems kraujo gliukozės koncentracija buvo nedaug ar vidutiniškai padidėjusi, nėra tikslinga. Dabartinėse gairėse rekomenduojama palaikyti gliukozės kiekį kraujyje 140–180 mg/dL (7,8–10,0 mmol/l) ir taikyti intraveninę gliukozės, kalio ir insulino (GKI) infuziją pirmąsias 24 val. po insulto (26–28).

Ilgalaikė glikemijos kontrolė
Yra pagrįstų įrodymų, kad ilgalaikė intensyvi glikemijos kontrolė lemia ilgalaikį mikrovaskulinių komplikacijų sumažėjimą tarp sergančiųjų tiek 1 tipo, tiek 2 tipo CD dėl vadinamosios metabolinės atminties susiformavimo (15, 18, 29). Tačiau nėra aišku, kiek ilgalaikė glikemijos kontrolė pagerina kardiovaskulines išeitis, tarp jų ir insultą (29–33). Tyrimai DCCT / EDIC parodė, kad intensyvi glikemijos kontrolė gerokai sumažino kardiovaskulinių įvykių skaičių tarp pacientų, kuriems neseniai diagnozuotas 1 tipo CD. Tyrimo pacientams (neturėjusiems kardiovaskulinių rizikos veiksnių), kurie buvo gydomi intensyvioje gydymo grupėje, pagrindinių kardiovaskulinių ligų išeičių skaičius per 17 metų stebimąjį laikotarpį buvo 57 proc. mažesnis. Klinikinė ilgalaikės glikemijos kontrolės reikšmė toliau buvo tirta tarp sergančių 2 tipo CD pacientų. Nustatyta, kad pacientams, kuriems naujai diagnozuotas 2 tipo CD ir taikyta intensyvi glikemijos kontrolė, sumažėjo mikrovaskulinių komplikacijų ir bendrasis mirtingumas (13 proc., p=0,007), tačiau insulto dažnis nesumažėjo. Kitais tyrimais buvo siekiama išsiaiškinti, ar nuo glikemijos kontrolės laipsnio pagerėjo kardiovaskulinės išeitys ilguoju laikotarpiu. VADT (angl. The Veterans Affairs Diabetes Trial) parodė, kad intensyvi glikemijos kontrolė (1,5 proc. HbA1c sumažinimas) nebuvo susijusi su reikšmingu kardiovaskulinių išeičių ar bendro mirtingumo rodiklių skirtumu blogai kontroliuojamo (vidutinis HbA1c – 9,4 proc.) 2 tipo CD grupėje, kurio trukmės vidurkis – 11,5 metų (35).

Toliau gliukozės koncentracijos sumažinimo iki artimos normaliai reikšmė kardiovaskulinėms baigtims buvo tirta tyrimuose ACCORD (angl. The Action to Control Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes) ir ADVANCE (angl. Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and Diamicron MR Controlled Evaluation). Juose dalyvavo tiriamieji, ilgai sergantys 2 tipo CD (vidurkis – 10 metų) ir turintys jau pažengusią kardiovaskulinę riziką (30, 31). Abu tyrimai parodė, kad intensyvi glikemijos kontrolė (HbA1c – Apibendrinant galima teigti, kad užtikrinti gerą glikemijos kontrolę yra tikrai svarbu, jei norima išvengti CD komplikacijų. Tiesa, nėra pagrindo gliukozės koncentraciją mažinti iki normalios, nes kardiovaskulinės rizikos tai nesumažina. Remiantis Amerikos diabeto asociacijos (angl. American Diabetes Association – ADA) gairėmis, tikslinė HbA1c koncentracija turėtų išlikti 53 mmol/mol (7 proc.) (1 lentelė) (33).
1 lentelė. Tikslinis HbA1c suaugusiems pacientams (išskyrus nėščiąsias), sergantiems C

HbA1c – glikozilintas hemoglobinas, CD – cukrinis diabetas.

Komorbidinių būklių gydymas

Hipertenzija
Hipertenzija pacientams, sergantiems CD, yra stiprus, bet modifikuojamas insulto rizikos veiksnys. 2 lentelėje pateikta santykinė insulto rizika CD, hipertenzija ar abiem ligomis sergantiems pacientams (36). DCCT / EDIC tyrime didesnė HbA1c koncentracija buvo susijusi su 25 proc. padidėjusia hipertenzijos rizika. Tačiau intensyviai gydoma hiperglikemija sumažino ilgalaikę hipertenzijos riziką tik 24 proc. pacientų. Tai rodo, kad įprastiniai kardiovaskuliniai rizikos veiksniai tampa vis svarbesni pagerėjus glikemijos kontrolei (37). Daugelyje gairių, įskaitant AHA / ASA (angl. American Heart Association and American Stroke Association), rekomenduojamas tikslinis kraujospūdis sergantiesiems CD yra <140/90 mm Hg (38–40). ACCORD tyrimas (angl. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) atskleidė, kad intensyvi arterinio kraujospūdžio (AKS) kontrolė iki 120 mm Hg, palyginti su 140 mm Hg tarp 2 tipo CD sergančiųjų, buvo susijusi su bendro insulto ir nemirtino insulto skaičiaus sumažėjimu (41). HOPE tyrime (angl. Heart Outcome Prevention Evaluation) nustatyta, kad pacientų, sergančių CD ir gydytų RAS antagonistais pogrupyje, 25 proc. sumažėjo miokardo infarkto, insulto atvejų ir kardiovaskulinis mirtingumas. Šie tyrimai rodo, kad tinkama hipertenzijos kontrolė (BP <140/90 mm Hg) sumažina insulto riziką CD sergantiems asmenims, nepriklausomai nuo glikemijos kontrolės. Jauniems pacientams, sergantiems CD ir esant mikroalbuminurijai, tikslinis AKS turėtų būti ≤130/80 mm Hg. Agresyvus AKS mažinimas, kai KS siekia 2 lentelė. Santykinė išeminio insulto rizika priklausomai nuo CD ir / ar hipertenzijos anamnezėje

CD – cukrinis diabetas, PI – patikimumo indeksas, sAKS – sistolinis arterinis kraujo spaudimas.

Nutukimas
Nutukimas labai didėja išsivysčiusiose ir besivystančios šalyse. Suaugusių pacientų, kurių kūno masės indeksas (KMI) ≥25 kg/m2, dalis 1980–2013 metais padidėjo nuo 28,8 proc. iki 36,9 proc. tarp vyrų ir nuo 29,8 proc. iki 38 proc. moterų (44). Nutukimas didina 2 tipo CD, išeminės širdies ligos, insulto ir mirtingumo riziką (45–47). Pagrindinis sunkumas, kylantis bet kokios svorio metimo intervencijos metu, yra užtikrinimas, kad tai atneš ilgalaikę naudą sveikatai. Tyrime The Look AHEAD (angl. Action for Health in Diabetes) įvertinta intensyvaus gyvenimo būdo keitimo intervencija, kuri apėmė sveiką mitybą su 1 200–1 800 kcal/d. (15 proc. iš baltymų) ir bent 175 min. vidutiniškai intensyvaus fizinio aktyvumo per savaitę (48). Svorio netekimas nesumažino antsvorio turinčių ir nutukusių suaugusiųjų, sergančių 2 tipo CD, sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumo per 10 stebėjimo metų. Kad svarbus ne tik svorio sumažėjimas, bet ir jo laipsnis, įrodyta tyrime SOS (angl. The Swedish Obese Subjects): kardiovaskulinės rizikos sumažėjimas per 10 metų reikalauja ilgalaikio, didelio (10–40 kg) svorio netekimo, kurio neįmanoma pasiekti vien intensyviai keičiant gyvenimo būdą (49, 50). Tuomet naudinga bariatrinė chirurgija, susijusi su sumažėjusiu kardiovaskulinių mirčių skaičiumi, bendru pirmojo (tiek mirtino, tiek nemirtino) miokardo infarkto ir insulto dažniu (51). Vaistai, skirti glikemijai kontroliuoti, turėtų mažinti svorį arba bent jo nedidinti, be to, reikėtų racionalizuoti kitus kartu vartojamus vaistus. Pastaraisiais metais dėmesys buvo sutelktas į genų variantus, predisponuojančius 2 tipo CD ir nutukimą, ši informacija potencialiai gali būti panaudota naujų vaistų taikinių paieškai ateityje (54).
 
Dislipidemija
Tyrimuose HPS ir CARDS (angl. The Heart Protection Study and Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) įrodyta, kad statinai sumažina kardiovaskulinę rizika pacientams, sergantiems CD, mažindami MTL cholesterolio kiekį (55, 56). Statinų terapija turėtų būti rutiniškai skiriama visiems CD sergantiems pacientams, kuriems yra daugiau nei 40 metų ir kurie yra priskiriami didelės rizikos grupėms, nepriklausomai nuo jų pradinės cholesterolio koncentracijos kraujyje (58–64). Ezetimibas (cholesterolio absorbcijos inhibitorius) kartu su statinų terapija gali suteikti papildomą naudą, nes jis sumažina MTL cholesterolio kiekį dar 24 proc. Fibrino rūgšties darinių (fibratų) pridėjimas nepagerino kardiovaskulinių išeičių, tačiau jie gali būti skiriami pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir mišria dislipidemija (66).

Prieširdžių virpėjimas
Prieširdžių virpėjimas (PV) yra susijęs su 4–5 kartus didesne išeminio insulto rizika (67). CD yra susijęs su padidėjusia persistuojančio PV rizika. Metaanalizės duomenimis, apytiksliai 25 proc. sergančiųjų CD patirs PV. Norint išsiaiškinti CD nulemtą riziką, ATRIA tyrime (angl. Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) buvo tirta glikemijos kontrolė ir CD trukmė insulto rizikai taikant antikoaguliantų terapiją (68). Tyrimas parodė padidėjusią išeminio insulto riziką, susijusią su ilgesne CD trukme, bet ne su padidėjusia HbA1c koncentracija. Klinikiniais bandymais ir praktika paremta patirtis su naujais geriamaisiais antikoaguliantais (NOAK), tokiais kaip rivaroksabanas, edoksabanas, apiksabanas ir dabigatranas, pastaraisiais metais parodė teigiamą efektą insulto prevencijai sergant PV. Dėl patogaus vartojimo, kai nereikalingas paciento reguliarus stebėjimas, geresnio gydymosi režimo, didesnio veiksmingumo ir saugumo NOAK dažniau renkasi gydytojai PV ir venų trombozei gydyti.

Širdies nepakankamumas
Širdies nepakankamumas (ŠN) yra dažna sergančių CD pacientų patologija. ŠN yra susijęs su padidėjusia išeminio insulto rizika, net be PV (69, 70). Neseniai atlikti tyrimai parodė, kad sergantys CD ir ŠN (be PV) turi 27 proc. didesnę išeminio insulto riziką (79). Tyrime nepavyko apibrėžti rizikos laipsnio, priklausomai nuo CD trukmės, dėl ribotos imties ir trumpo stebėjimo laiko. Pastaruoju metu pacientams, sergantiems ŠN be PV, rutiniškai antitrombocitinė ar antikoaguliantų terapija nerekomenduojama. Jei tyrimai parodys, kad sergantiems ŠN ir CD insulto ir TEK rizika yra didesnė, antikoagultų terapija šiame pogrupyje gali būti kliniškai reikšminga.

Antitrombocitinė terapija
Antitrombocitinė terapija (AT) labai sumažina kartotinių kardiovaskulinių įvykių riziką pacientams, sergantiems CD. CAPRIE (angl. Clopidogrel Versus Aspirin In Patients At Risk Of Ischaemic Events) tyrimas parodė, kad klopidogrelis veiksmingiau negu aspirinas mažina kardiovaskulinių įvykių riziką ir sukelia mažiau kraujavimų CD su išreikšta ateroskleroze sergantiesiems (71). Deja, šie klinikiniai privalumai netaikomi pirminei prevencijai. Trumpalaikė dviguba klopidogrelio ir aspirino terapija pagerina insulto išeitis pacientams, patyrusiems ūminį praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) (72). Ilgalaikės dvigubos terapijos taikymas kol kas nėra aiškus: gali santykinai sumažinti insulto riziką, bet gali ir padidinti kraujavimo tikimybę (73).

Tyrimai vaistų srityje
Atsiradus naujiems geriamiems ir injekciniams preparatams, skirtiems 2 tipo CD gydyti, senesnės medžiagos, sukeliančios hipoglikemijos riziką, tokios kaip insulinas ir sulfonilo šlapalo preparatai, glinidai, yra mažiau mėgstami gydytojų. Tyrime EMPA-REG (angl. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) nustatyta, kad SGLT-2 inhibitoriai pagerino kardiovaskulines išeitis, nes sumažino svorį ir kraujospūdį. Jame buvo palygintas empagliflozino ir placebo, pridėtų prie standartinio gydymo, efektyvumas gydant sergančius 2 tipo CD ir gretutine kliniškai ryškia kardiovaskuline patologija. Naujesni kardiovaskulinių įvykių išeičių tyrimai LEADER (angl. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) ir SUSTAIN-6 (angl. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes) parodė GLP-1 analogų vartojimo naudą: insulto ir kardiovaskulinių įvykių rizikos sumažėjimą, mažesnius nefropatijos ir hipoglikemijos dažnius pacientams, sergantiems ilgalaikiu CD ir turintiesiems didelę kardiovaskulinę riziką (74–75).

Dabartinės kardiovaskulinių rizikos veiksnių kontrolės rekomendacijos sergantiems CD pacientams
Remiantis Jungtinėmis Europos ir Amerikos diabeto gairėmis, griežtesnė tikslinio HbA1c kontrolė taikoma jauniems, sveikiems ir labai motyvuotiems pacientams, kuriems neseniai diagnozuotas CD ir kurie vartoja vaistus, nekeliančius hipoglikemijos rizikos; ne tokia griežta kontrolė – vyresniems, silpnesniems, ilgai sergantiems ilgai CD ir vartojantiems vaistus, galinčius sukelti hipoglikemiją, pacientams. Apibendrintos įrodymais pagrįstos kardiovaskulinių rizikos veiksnių kontrolės rekomendacijos pacientams, sergantiems CD, pateikiamos 3 lentelėje (76–78).
3 lentelė. Kardiovaskulinių rizikos veiksnių valdymo rekomendacijos pacientams, sergantiems CD

CD – cukrinis diabetas, sAKS – sistolinis arterinis kraujo spaudimas, RAS – renino ir angiotenzino sistema, MTL – mažo tankio lipoproteinai, DTL – didelio tankio lipoproteinai, PSIP – praeinantysis smegenų išemijos priepuolis.

Apibendrinimas
Insultu serga vis daugiau žmonių, be to, juo persirgus neretai lieka liekamųjų padarinių. Pacientai, sergantys CD, turi akivaizdžiai didesnę insulto ir mirtingumo riziką. Gera glikemijos kontrolė nuo pat CD diagnozės pradžios (nepriklausomai nuo tipo) yra būtina metabolinei atminčiai susiformuoti ir hiperglikemijos indukuotiems patologiniams procesams, t. y. aterosklerozei, sumažinti. Ilgalaikė griežta glikemijos kontrolė nepagerina kardiovaskulinių išeičių, todėl tolesnė kontrolė turėtų būti sutelkta į kitus modifikuojamuosius kardiovaskulinius rizikos veiksnius. Akivaizdu, kad populiacijai senstant CD tampa tiksinčia bomba, ypač tarp vyresnio amžiaus žmonių. Ekonominės, fizinės, medicininės, slaugos ir psichosocialinės CD ir insulto pasekmės bus didžiulės. Sveikatos priežiūros institucijos turės skirti papildomą dėmesį CD ir insulto duetui, kad palengvintų arba užkirstų kelią sunkioms CD komplikacijoms.

Leidinys "Internistas" Nr. 4- 5  2018 m.

Literatūra:
1.    International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas – 7th Edition.
2.    World Health Organization. Ageing and health. WHO, Geneva. 2015.
3.    Dutton GR, Lewis CE. The Look AHEAD Trial: Implications for Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes Mellitus. Prog Cardiovasc Dis 2015; 58: 69-75.
4.    Maahs DM, Daniels SR, de Ferranti SD, et al. Cardiovascular disease risk factors in youth with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2014; 130: 1532-1558.
5.    Shou J, Zhou L, Zhu S, et al. Diabetes is an Independent Risk Factor for Stroke Recurrence in Stroke Patients: A Meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015; 24: 1961-1968.
6.    Vaidya V, Gangan N, Sheehan J. Impact of cardiovascular complications among patients with Type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2015; 15: 487-497.
7.    Hata J, Arima H, Rothwell PM, et al. Effects of visitto- visit variability in systolic blood pressure on macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus: the ADVANCE trial. Circulation 2013; 128: 1325-1334.
8.    Tuttolomondo A, Pinto A, Salemi G, et al. Diabetic and non-diabetic subjects with ischemic stroke: differences, subtype distribution and outcome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18:152-157.
9.    Weir CJ, Murray GD, Dyker AG, Lees KR. Is hyperglycaemia an independent predictor of poor outcome after acute stroke? Results of a long-term follow up study. BMJ 1997; 314: 1303-1306.
10.    Hankey GJ, Anderson NE, Ting RD, et al. Rates and predictors of risk of stroke and its subtypes in diabetes: a prospective observational study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:281-287.
11.    Capes SE, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001; 32: 2426-2432.
12.    Bangen KJ, Gu Y, Gross AL, et al. Relationship Between Type 2 Diabetes Mellitus and Cognitive Change in a Multiethnic Elderly Cohort. J Am Geriatr Soc 2015; 63: 1075-1083.
13.    Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615-1625.
14.    Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986.
15.    Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-2653.
16.    Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res 2010; 107: 1058-1070
17.    El-Osta A, Brasacchio D, Yao D, et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia. J Exp Med 2008; 205: 2409-2417.
18.    Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. Clinical review 2: The “metabolic memory”: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:410-415.
19.    Li AC, Brown KK, Silvestre MJ, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. J Clin Invest 2000; 106: 523-531.
20.    Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P, et al. Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with troglitazone. N Engl J Med 1994; 331: 1188-1193
21.    Saremi A, Schwenke DC, Buchanan TA, et al. Pioglitazone slows progression of atherosclerosis in prediabetes independent of changes in cardiovascular risk factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 393-399
22.    MacDonald MR, Petrie MC, Home PD, et al. Incidence and prevalence of unrecognized myocardial infarction in people with diabetes: a substudy of the Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD) study. Diabetes Care 2011; 34:1394-1396
23.    Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289
24.    Scott JF, Robinson GM, French JM, O’Connell JE, Alberti KG, Gray CS. Prevalence of admission hyperglycaemia across clinical subtypes of acute stroke. Lancet 1999; 353: 376-377
25.    Poppe AY, Majumdar SR, Jeerakathil T, et al. Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis. Diabetes Care 2009; 32: 617-622
26.    Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, et al. Glucosepotassium- insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol 2007; 6: 397-406
27.    Ntaios G, Papavasileiou V, Bargiota A, et al. Intravenous insulin treatment in acute stroke: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Stroke 2014; 9: 489-493
28.    Jauch EC, Saver JL, Adams HP, et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2013; 44: 870-947
29.    Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589
30.    Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559
31.    Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572
32.    Orchard TJ, Nathan DM, Zinman B, et al. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA 2015; 313: 45-53
33.    Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al. Update on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2015; 132: 691-718
34.    de Ferranti SD, de Boer IH, Fonseca V, et al. Type 1 diabetes mellitus and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2014; 130: 1110-1130
35.    Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-139
36.    Hu G, Sarti C, Jousilahti P, et al. The impact of history of hypertension and type 2 diabetes at baseline on the incidence of stroke and stroke mortality. Stroke 2005; 36: 2538-2543
37.    de Boer IH, Kestenbaum B, Rue TC, et al. Insulin therapy, hyperglycemia, and hypertension in type 1 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2008; 168: 1867-1873
38.    James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311: 507-520
39.    Chamberlain JJ, Rhinehart AS, Shaefer CF, Neuman A. Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med 2016; 164: 542-552
40.    Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236
41.    Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362:1575-1585
42.    Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-153
43.    Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013; 369: 1892-1903
44.    Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014; 384: 766-781
45.    Strazzullo P, D’Elia L, Cairella G, Garbagnati F, Cappuccio FP, Scalfi L. Excess body weight and incidence of stroke: metaanalysis of prospective studies with 2 million participants. Stroke 2010; 41: 418-426
46.    Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968-977
47.    Mitchell AB, Cole JW, McArdle PF, Cheng YC, Ryan KA, Sparks MJ, Mitchell BD, Kittner SJ. Obesity increases risk of ischemic stroke in young adults. Stroke 2015; 46: 1690-1692
48.    Wing RR, Bolin P, Brancati FL, et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 145-154
49.    Sjöström CD, Lystig T, Lindroos AK. Impact of weight change, secular trends and ageing on cardiovascular risk factors: 10-year experiences from the SOS study. Int J Obes (Lond) 2011; 35:1413-1420
50.    Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004; 351:2683-2693
51.    Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA 2012; 307: 56-65
52.    Pappachan JM, Viswanath AK. Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets? Curr Diab Rep 2017; 17:4
53.    Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, et al. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care 2016; 39: 861-877
54.    McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med 2010; 363: 2339-2350
55.    Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-2016
56.    Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebocontrolled trial. Lancet 2004; 364: 685-696
57.    Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389
58.    Pyŏrälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) Diabetes Care 1997; 20: 614-620
59.    Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009
60.    Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. The Care Investigators. Circulation 1998; 98: 2513-2519
61.    Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357
62.    ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998-3007
63.    Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158
64.    Sever PS, Poulter NR, Dahlöf B, et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28: 1151-1157
65.    Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-2397
66.    Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861
67.    Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-988
68.    Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, et al. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999; 131: 927-934
69.    Alberts VP, Bos MJ, Koudstaal P, Hofman A, Witteman JC, Stricker B, Breteler M. Heart failure and the risk of stroke: the Rotterdam Study. Eur J Epidemiol 2010; 25: 807-812
70.    Masrur S, Cox M, Bhatt DL, et al. Association of Acute and Chronic Hyperglycemia With Acute Ischemic Stroke Outcomes Post-Thrombolysis: Findings From Get With The Guidelines-Stroke. J Am Heart Assoc 2015; 4:e002193
71.    CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-1339
72.    Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013; 369: 11-19
73.    Palacio S, Hart RG, Pearce LA, et al. Effect of addition of clopidogrel to aspirin onstroke incidence: Meta-analysis of randomized trials. Int J Stroke 2015; 10: 686-691
74.    Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-322
75.    Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
76.    Baigent C, Collins R, Appleby P, et al. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. BMJ 1998; 316:1337-1343
77.    Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141
78.    Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 150:405-410
79.    Melgaard L, Gorst-Rasmussen A, Søgaard P, et al. Diabetes mellitus and risk of ischemic stroke in patients with heart failure and no atrial fibrillation. Int J Cardiol 2016; 209: 1-6