Diferencijuotas skydliaukės vėžys: gydymas ir ilgalaikė priežiūra

Dr. Agnė Abraitienė 1, 2, Gintarė Miliūnaitė 3, Roberta Bagarauskytė 3

1 VU MF Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika, 2 VUL SK Endokrinologijos centras,

3 VU Medicinos fakultetas

Diferencijuota skydliaukės karcinoma yra reta piktybinė liga, bet dažniausiai pasitaikantis endokrininių liaukų navikas. Skydliaukės mazgai – labai paplitusi patologija, o piktybiniai būna 5–7 proc. visų skydliaukės mazgų. Epidemiologiniai tyrimai rodo, jog sergamumas skydliaukės vėžiu sparčiai auga, jo didėjimas yra vienas sparčiausių iš visų vėžinių ligų.

Skydliaukės vėžio prognozė paprastai yra palankesnė nei kitų piktybinių ligų. Sergant diferencijuotu skydliaukės vėžiu, prognozė daugeliu atveju esti palanki, tačiau naviko atsinaujinimas skydliaukės guolyje ir (arba) metastazės sritiniuose limfmazgiuose bei kituose organuose siejamas su didesniu mirtingumu. Todėl, norint sėkmingai gydyti skydliaukės vėžį, labai svarbu išvengti ligos atkryčio arba kuo anksčiau jį nustatyti ir gydyti. Skydliaukės folikulinių ląstelių navikai skiriami į papilinę, folikulinę ir anaplazinę karcinomas. Papilinė ir folikulinė karcinomos yra diferencijuoti skydliaukės navikai, kurie, nepaisant įvairių histologinių variantų, gydomi vienodai. Skydliaukėje gali būti nustatomi ir kiti, ne folikulinio epitelio kilmės, piktybiniai navikai: medulinė karcinoma (gali būti izoliuota šeiminė forma arba MEN-2 sindromo sudedamoji dalis), pirminė skydliaukės limfoma, metastazės iš krūties, inkstų, storųjų žarnų karcinomos ar melanomos. Šie navikai gydomi kitaip nei diferencijuotas skydliaukės vėžys. Šiame straipsnyje pateikiamos įrodymais pagrįstos diferencijuotų skydliaukės karcinomų chirurginio, radioaktyviojo jodo ir skydliaukės hormonų terapijos bei pooperacinės stebėsenos rekomendacijos.

Priešoperacinis ištyrimas

Nustačius piktybinius pokyčius skydliaukės mazge, rekomenduojamas operacinis gydymas. Kad būtų parinkta tinkama chirurginio gydymo taktika, iki operacijos svarbu nustatyti navikinio proceso išplitimą atliekant ultragarsinį skydliaukės ir kaklo limfmazgių tyrimą. Papilinės karcinomos dažniausiai metastazuoja į limfmazgius – kaklo limfmazgiuose diagnozės nustatymo metu metastazių randama 20–50 proc. pacientų. Mokslinių tyrimų duomenys rodo, jog metastazių kaklo limfmazgiuose tikimybė yra tiesiogiai proporcinga pirminio naviko dydžiui. Jeigu ultragarsiniu tyrimu, atliekamu prieš numatomą operaciją, kaklo limfmazgiuose nustatoma piktybiškumo požymių, rekomenduojama atlikti ultragarsu kontroliuojamą jų aspiracinę punkcinę biopsiją, punktato citologinį tyrimą ir nustatyti tiroglobulino kiekį aspirate. Skiriami šie ultragarsiniai limfmazgių piktybiškumo požymiai:

„. Limfmazgių forma – apvalūs ar beveik apvalūs;

„. Vidinė struktūra – nėra centrinių hiperechogeninių limfmazgio vartų, yra mikrokalcinatų (retai – stambių kalcinatų), cistinė nekrozė (anechogeninės zonos), hiperechogeniškumas, išnykusi vartų kraujotaka bei chaotiška periferinė kraujotaka. Kiti vaizdiniai tyrimai, kaip antai: magnetinio rezonanso tomografija (MRT), kompiuterinė tomografija (KT) su kontrastine medžiaga ar pozitronų emisijos tomografija su dezoksi-2[18F]fluoro-D gliukoze (18FDG-PET), nėra rutininiai tirti ligonį prieš operaciją, nes jų jautrumas nustatant metastazes kaklo limfmazgiuose santykinai mažas – 30–40 proc. Šie radiologiniai tyrimai, taip pat ir laringoskopija ar endoskopija, gali padėti nustatyti retų invazinių greitai augančių skydliaukės navikų išplitimą, retrosterninį nusileidimą bei santykį su kitomis kaklo struktūromis. Serumo tiroglobulino koncentracijos tyrimas nerekomenduojamas diferencijuoto skydliaukės vėžio pirminei diagnostikai, gydymo taktikai ar prognozei nustatyti.

Operacinis gydymas

Nustačius arba įtarus diferencijuotą skydliaukės vėžį, pirmiausia rekomenduojama naviką pašalinti chirurginiu būdu. Daugeliu atvejų pacientams, sergantiems papiliniu ar folikuliniu skydliaukės vėžiu, atliekama visiškoji tiroidektomija. Pagrindiniai tokio pasirinkimo argumentai:

„. Papilinis ir folikulinis skydliaukės navikai dažnai būna daugiažidininiai (36–85 proc. atvejų), naviko židinių randama abiejose skydliaukės skiltyse (2,5–10 proc.).

„. Pooperacinis skydliaukės guolio likučių ir metastazių gydymas radioaktyviuoju jodu yra efektyvesnis, kai operuojant pašalinama kuo daugiau skydliaukės audinio;

„. Serumo tiroglobulino (diferencijuoto skydliaukės vėžio atkryčio žymens) specifiškumas nustatant ligos atkrytį didėja pašalinus visą ar beveik visą skydliaukės audinį.

„. Jei atliekama dalinė tiroidektomija, po operacijos stebint pacientą ultragarsinio tyrimo metu dažnai nustatoma pokyčių priešingoje skiltyje. Dėl šios priežasties reikalingos kartotinės apžiūros ir tyrimai, o dažniausiai – ir kartotinės operacijos.

Vienos pusės lobektomija su istmektomija rekomenduojama tais atvejais, kai naviko židinys yra nustatomas tik vienoje skydliaukės pusėje ir yra mažesnis nei 1 cm skersmens (mikrokarcinoma), kai echoskopiškai nerandama pokyčių kitoje skydliaukės skiltyje bei pakitusių kaklo limfmazgių. Jeigu navikas yra mažesnis nei 1 cm skersmens, bet padidėjusi skydliaukės vėžio atkryčio rizika (buvusi galvos ir kaklo apšvita, šeiminė skydliaukės vėžio anamnezė, amžius >45 metų), net ir nustačius mikrokarcinomą, rekomenduojama atlikti tiroidektomiją. Centrinių ir šoninių kaklo limfmazgių pašalinimas rekomenduojamas, kai iki operacijos arba operuojant nustatoma, kad jie yra pakitę. Profilaktinę centrinę limfadenektomiją (kai nei kliniškai, nei ultragarsu nebuvo nustatyta limfmazgių patologijos) rekomenduojama taikyti pacientams, kuriems nustatoma didesnė nei 4 cm dydžio arba infiltruojanti aplinkinius audinius bet kokio dydžio karcinoma. Profilaktinė centrinė limfadenektomija nerekomenduojama, kai navikas yra mažesnis nei 4 cm ir nėra aplinkinių audinių ir kaklo limfmazgių pažeidimo požymių. Chirurginio gydymo komplikacijų pasitaiko gana retai.

Jų dažnumas priklauso nuo naviko dydžio, išplitimo ir chirurgo kvalifikacijos. Dažniausios chirurginio gydymo komplikacijos yra balso klosčių paralyžius ir hipoparatirozė (

„. nustatoma ligos prognozė;

„. parenkami pooperacinio gydymo metodai, pavyzdžiui: radioaktyviojo jodo terapija, supresinis gydymas levotiroksinu; šių gydymo metodų taikymas priklauso nuo ligos atkryčio rizikos;

„. nustatoma tolesnė paciento stebėjimo taktika; kuo ligos atkryčio rizika didesnė, tuo paciento stebėjimas turi būti intensyvesnis.

Radioaktyviojo jodo terapija

Daugumai pacientų, kuriems dėl diferencijuotos skydliaukės karcinomos buvo atlikta tiroidektomija, po operacijos praėjus 1–3 mėnesiams skiriama 131J terapija – šia procedūra sunaikinamas likutinis skydliaukės audinys. Gydymo metodas vadinamas radioaktyviojo jodo (RAI) abliacija. Pagrindiniai RAI abliacijos taikymo argumentai:

„. 131J sunaikina mikroskopinius naviko likučius, dėl to sumažėja ligos atsinaujinimo tikimybė.

„. Po RAI abliacijos didėja serumo tiroglobulino ir viso kūno 131J skenavimo specifiškumas diagnozuojant ligos atkryčius.

„. Po RAI abliacijos atliekamas viso kūno 131J skenavimas yra labai jautrus metodas nustatyti iki tol nediagnozuotas metastazes.

2009 metais Amerikos tiroidologų asociacija paskelbė peržiūrėtas diferencijuoto skydliaukės vėžio gydymo gaires, kuriose nurodytos ir pooperacinės RAI abliacijos indikacijos. RAI abliacija rekomenduojama, kai:

„. nustatoma atokiųjų metastazių ar už skydliaukės kapsulės ribų išplitęs navikas, nepriklausomai nuo naviko dydžio;

„. pirminis naviko dydis >4 cm, net jeigu nėra kitų atkryčio rizikos veiksnių;

„. pirminis naviko dydis 1–4 cm ir yra metastazių limfmazgiuose ar kitų didelės atkryčio rizikos veiksnių (invazija į kraujagysles, skydliaukės kapsulės peraugimas, neradikalus naviko pašalinimas, didelio piktybiškumo histologinis variantas). RAI abliacijos nerekomenduojama taikyti, kai židinys nesiekia 1 cm ir kai nėra didelės atkryčio rizikos veiksnių: metastazių kaklo limfmazgiuose ar kituose organuose, kraujagyslių peraugimo, naviko išplitimo už skydliaukės ribų, didelio piktybiškumo histologinio varianto. Remiantis neseniai atliktais tyrimais, RAI abliacija nerekomenduojama ir esant daugiažidininei karcinomai, kai naviko židiniai mažesni nei 1 cm ir nėra didelės atkryčio rizikos veiksnių. Naviko ląstelės geriau kaupia 131J tada, kai jos stimuliuojamos padidėjusios tirotropinio hormono (TTH) koncentracijos. Optimali TTH koncentracija, reikalinga, kad navike susikauptų maksimalus 131J kiekis, nėra galutinai nustatyta, tačiau mokslinių tyrimų duomenys rodo, jog 131J sankaupa skydliaukės navike ženkliai padidėja, kai TTH koncentracija yra didesnė nei 30 mU/l. Padidinti endogeninio TTH koncentraciją galima dviem būdais: nutraukiant levotiroksino vartojimą 3 savaites iki RAI abliacijos arba pakeičiant levotiroksiną trijodtironinu 4 sav. bei nutraukiant trijodtironino vartojimą 2 sav. prieš numatomą RAI abliaciją. Taikant šiuos būdus, didesnė nei 30 mU/l TTH koncentracija pasiekiama daugiau nei 90 proc. pacientų. Levotiroksino vartojimą rekomenduojama atnaujinti 2–3 dienos po RAI abliacijos. Reikiamai padidinti TTH koncentraciją prieš RAI abliaciją galima ir vartojant rekombinantinį sintetinį TTH (rhTTH). Stimuliuojant rhTTH nereikia nutraukti levotiroksino vartojimo, todėl, taikant šį stimuliacijos metodą, nenukenčia pacientų gyvenimo kokybė. rhTTH švirkščiamas į raumenis po 0,9 mg kasdien dvi dienas, praėjus 24 val. po antros injekcijos skiriama 131J terapija. Prieš RAI abliaciją rekomenduojama patikrinti dėl nėštumo, atlikti TTH tyrimą (patikslinti, ar TTH koncentracija viršija 30 mU/l). 2–3 sav. iki numatomos RAI abliacijos rekomenduojama apriboti jodo suvartojimą iki mažiau nei 50 μg/d. Jeigu tiriant pacientą naudotos jodo turinčios kontrastinės medžiagos, RAI abliacija atidedama 2–3 mėnesiams. Mažos rizikos pacientams RAI abliacija paprastai būna sėkminga skiriant 30–100 mCi 131J. Jeigu yra įtarimų ar įrodymų, kad navikas buvo pašalintas neradikaliai, arba jeigu nustatytas agresyvus histologinis variantas, rekomenduojamos didesnės 131J dozės – 100–200 mCi. Kad būtų nustatytos diferencijuoto skydliaukės vėžio metastazės kaklo ir kituose organuose, 2–10 dieną po RAI abliacijos rekomenduojama atlikti viso kūno 131J skenavimą. Mokslinių tyrimų duomenimis, atlikus viso kūno 131J skenavimą po RAI abliacijos, 10–26 proc. pacientų buvo nustatyta metastazių kakle, plaučiuose ir tarpuplautyje, o 9–15 proc. jų dėl to pakeista tolesnė gydymo ir stebėjimo taktika.

Pooperacinis supresinis gydymas skydliaukės hormonais

Po skydliaukės operacijos pacientus reikia gydyti skydliaukės hormonais – atkurti normalią hormonų pusiausvyrą bei sumažinti naviko atkryčio tikimybę. Ant diferencijuotų skydliaukės karcinomų ląstelių vyksta TTH receptorių raiška; šių receptorių stimuliacija skatina įvairių baltymų, pvz., tiroglobulino, sintezę ir ląstelių proliferaciją. TTH slopinimas didesnėmis už pakaitines levotiroksino dozėmis gali padėti išvengti naviko atkryčio. Svarbu turėti omenyje, kad skydliaukės hormonų perteklius gali sąlygoti išeminės širdies ligos pablogėjimą ir prieširdžių virpėjimo rizikos padidėjimą vyresnio amžiaus pacientams bei osteoporozės rizikos padidėjimą moterims po menopauzės, todėl supresinis gydymas didelėmis levotiroksino dozėmis skiriamas tiems pacientams, kuriems yra didelė atkryčio rizika. TTH slopinti po operacijos rekomenduojama vartoti levotiroksiną. Trijodtironino gali būti skiriama trumpą laiką prieš RAI abliaciją arba viso kūno 131J skenavimą, bet ilgalaikiam supresiniam gydymui šis vaistas nerekomenduojamas. Pradinė rekomenduojama levotiroksino dozė po tiroidektomijos – 1,5–2 μg/kg per dieną. Po 3 mėnesių nuo gydymo pradžios atliekamas TTH tyrimas. Atsižvelgiant į šio tyrimo rezultatus koreguojama levotiroksino dozė ir TTH tyrimas kartojamas po 3 mėn. Levotiroksino dozė dažniausiai didinama arba mažinama po 25 μg/d. Toks dozės keitimas nesukelia nepatogumų pacientams, nes Lietuvoje prieinamos 50, 75, 100 ir 125 μg levotiroksino tabletės. Nustačius stabilią optimalią levotiroksino dozę, TTH koncentracija tikrinama kas 6–12 mėnesių. Supresinio gydymo levotiroksinu rekomendacijos po operacijos:

„. Vidutinės ar didelės atkryčio rizikos pacientams (lentelė) rekomenduojama skirti supresinę levotiroksino dozę ir palaikyti mažesnę nei 0,1 mU/l TTH koncentraciją.

„. Mažos rizikos pacientams (lentelė) bei tiems, kuriems netaikyta RAI abliacija, rekomenduojama palaikyti TTH koncentraciją tarp 0,1 ir 0,5 mU/l. Ilgalaikis gydymas levotiroksinu skiriamas atsižvelgiant į atkryčio riziką.

„. Pacientams, sergantiems persistentine liga, jei nėra kontraindikacijų gydyti levotiroksinu, TTH koncentracija palaikoma mažesnė nei 0,1 mU/l neribotą laiką;

„. Didelės ir vidutinės rizikos pacientams, kuriems nenustatoma biocheminių ir klinikinių atkryčio žymenų, rekomenduojama palaikyti TTH koncentraciją tarp 0,1 ir 0,5 mU/l 5–10 metų.

„. Mažos rizikos pacientams, kuriems nenustatoma biocheminių ir klinikinių atkryčio žymenų, pirmuosius 6–12 mėn. rekomenduojama palaikyti TTH koncentraciją tarp 0,1 ir 0,5 mU/l, vėliau – tarp 0,3 ir 2 mU/l.

Serumo tiroglobulino matavimai

Tiroglobuliną gamina skydliaukės folikulinio epitelio ir diferencijuotos skydliaukės karcinomos ląstelės, todėl šis rodiklis laikomas diferencijuoto skydliaukės vėžio atkryčio žymeniu. Tiroglobulino koncentracijos kraujyje didėjimas po chirurginio gydymo ir RAI abliacijos rodo naviko atkrytį ir (arba) metastazes. Tiroglobulino koncentracija serume nustatoma radioimunologiniu (RIA) arba imunometriniu (IMA) metodais. Svarbu prisiminti, kad antikūnai prieš tiroglobuliną (anti-Tg) gali sąlygoti klaidingai mažą tiroglobulino koncentraciją atliekant tyrimą IMA metodu, todėl visada kartu su tiroglobulino tyrimu rekomenduojama atlikti anti-Tg tyrimą. Pacientams po tiroidektomijos ir RAI abliacijos anti-Tg koncentracija palaipsniui mažėja ir antikūnai išnyksta, tačiau šis procesas gali užtrukti iki 2–3 metų, todėl anti-Tg persistavimas arba pakartotinis atsiradimas laikomas netiesioginiu ligos atkryčio požymiu. Jeigu antikūnų prieš tiroglobuliną nėra, tiroglobulino tyrimas laikomas labai jautriu ir specifišku tyrimu, padedančiu nustatyti diferencijuoto skydliaukės vėžio atkrytį pacientams po tiroidektomijos ir RAI abliacijos. Šio tyrimo specifiškumas ir jautrumas didžiausi tada, kai tyrimas atliekamas praėjus 3–4 sav. po levotiroksino vartojimo nutraukimo arba stimuliuojant rhTTH (stimuliuotas Tg). Mažesnė nei 0,5 ng/ml stimuliuoto Tg koncentracija patikimai rodo ligos remisiją, tuo tarpu trečdaliui pacientų, kurių stimuliuoto Tg koncentracija viršijo 2 ng/ml, buvo nustatyta persistuojanti liga arba atkrytis. Jeigu pacientams, kuriems buvo atlikta tiroidektomija ir taikyta RAI abliacija, nustatoma serumo tiroglobulino koncentracija viršija 1 ng/ml arba stimuliuoto Tg koncentracija viršija 2 ng/ml, rekomenduojama ieškoti ligos atkryčio atliekant ultragarsinį kaklo organų tyrimą, viso kūno 131J skenavimą ar kitus radiologinius tyrimus.

Ilgalaikis pacientų stebėjimas

Pagrindinis pacientų, gydytų nuo diferencijuoto skydliaukės vėžio, ilgalaikio stebėjimo tikslas – laiku nustatyti galimą ligos atkrytį. Diferencijuotas skydliaukės vėžys dažniausiai atsinaujina per pirmuosius 5 metus po gydymo, bet atkrytis galimas ir po daugelio metų, netgi dešimtmečių, ypač papilinio skydliaukės vėžio, todėl pacientai, gydyti nuo diferencijuoto skydliaukės vėžio, turi būti stebimi visą gyvenimą. Kaklo organų ultragarsinis tyrimas yra labai jautrus metodas nustatyti diferencijuotos skydliaukės karcinomos metastazes skydliaukės guolyje ir kaklo limfmazgiuose. Retais atvejais kraujo serume tiroglobulino nerandama, tačiau  atliekant kaklo organų ultragarsinį tyrimą nustatoma skydliaukės metastazių kaklo limfmazgiuose. Todėl, net ir esant neišmatuojamai tiroglobulino ar stimuliuoto Tg koncentracijai, kaklo organų ultragarsinį tyrimą rekomenduojama periodiškai kartoti. Šį tyrimą rekomenduojama atlikti 6–12 mėn. po operacinio gydymo; vėlesnių tyrimų dažnumas parenkamas atsižvelgiant į atkryčio rizikos grupę ir tiroglobulino koncentraciją. Jeigu ultragarsiniu tyrimu nustatoma didesnių nei 5–8 mm kaklo limfmazgių su piktybiškumo požymiais ir tai keistų tolesnę gydymo taktiką, rekomenduojama atlikti ultragarsu kontroliuojamą šių limfmazgių aspiracinę punkcinę biopsiją, punktato citologinį tyrimą bei tiroglobulino kiekio aspirate nustatymą. Mažesnius nei 5–8 mm skersmens kaklo limfmazgius rekomenduojama stebėti kartojant ultragarsinius kaklo organų tyrimus. Labai mažos rizikos pacientus, kuriems nebuvo taikyta RAI abliacija, rekomenduojama stebėti atliekant serumo tiroglobulino tyrimą bei kaklo ultragarsinį tyrimą. Dėl labai mažos atkryčio rizikos šiems pacientams stimuliuoto Tg tyrimas nerekomenduojamas. Jeigu pacientui atlikta dalinė tiroidektomija, kartu su tiroglobulino tyrimu rekomenduojama periodiškai atlikti skydliaukės likučio / guolio ir kaklo limfmazgių ultragarsinį tyrimą, nes šiais atvejais tiroglobulino tyrimas nėra patikimas vėžio atkryčio žymuo.

Reikia prisiminti, kad kartu su tiroglobulino koncentracijos tyrimu rekomenduojama atlikti anti-Tg tyrimą. Pacientams, kuriems buvo atlikta tiroidektomija ir taikyta RAI abliacija, ligos remisija nustatoma, kai:

„. nėra klinikinių naviko požymių;

„. naviko atkryčio nerandama atlikus ultragarsinį skydliaukės guolio ir kaklo limfmazgių tyrimą, nėra 131J kaupimosi už skydliaukės guolio ribų nei viso kūno 131J skenogramose po RAI abliacijos, nei kartotinėse viso kūno 131J skenogramose;

„. kraujo serume nenustatoma tiroglobulino atliekant tyrimą TTH slopinimo ir TTH stimuliacijos metu – šie tyrimai patikimai rodo ligos remisiją tiems pacientams, kurių kraujo serume anti-Tg nerandama.

Pacientams po tiroidektomijos (su RAI abliacija ar be jos) rekomenduojama atlikti serumo tiroglobulino tyrimus ir anti-Tg tyrimus kas 6 mėnesius. Mažos rizikos pacientams, neturintiems klinikinių ligos atkryčio požymių, kurių serumo tiroglobulino koncentracija yra žemiau nustatymo ribos, praėjus 12 mėn. po RAI abliacijos rekomenduojama atlikti stimuliuoto Tg tyrimą. Jei stimuliuoto Tg koncentracija nesiekia 0,5 ng/ml ir nerandama pokyčių kaklo limfmazgiuose, konstatuojama ligos remisija. Tokie pacientai toliau gali būti stebimi kasmet atliekant kaklo organų ultragarsinį tyrimą ir nustatant tiroglobulino koncentraciją kraujo serume. Levotiroksino dozė parenkama taip, kad TTH koncentracija būtų tarp 0,3 ir 2,0 mU/l. Šiems pacientams ligos atkryčio rizika yra labai maža (1 ng/ml nenutraukiant gydymo levotiroksinu arba >2 ng/ml stimuliuoto Tg koncentraciją) rekomenduojama ieškoti ligos atkryčio arba metastazių atliekant skydliaukės guolio ir kaklo organų ultragarsinį tyrimą ir viso kūno 131J skenavimą. Jeigu šiais metodais nepavyksta rasti skydliaukės karcinomos metastazių, atliekami kiti radiologiniai tyrimai: kaklo ir krūtinės KT, MRT arba 18FDG-PET. Lokalizavus skydliaukės karcinomos metastazes, taikomas chirurginis gydymas, 131J terapija arba spindulinis gydymas. Kai metastazių židinių nerandama ir stimuliuoto Tg koncentracija viršija 10 ng/ml (nutraukus levotiroksino vartojimą) arba viršija 5 ng/ml (stimuliuojant rhTTH), rekomenduojama skirti empirinę didelių dozių (100–200 mCi) 131J terapiją. 131J terapija kartojama tais atvejais, kai viso kūno 131J skenogramose po didelių dozių 131J terapijos nustatoma kaupimosi židinių. Metastazinės skydliaukės karcinomos gydymas yra kompleksinis: gydant ligonius bendradarbiauja gydytojai endokrinologai, radiologai, chirurgai ir spindulinės terapijos specialistai.

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"