Gliklazidas MR šiandienos 2 tipo cukrinio diabeto gydymo kontekste: ADVANCE-ON 10 metų stebėjimo įžvalgos

Dovilė Kriaučiūnienė

VUL SK Endokrinologijos centras

Vieni dažniausiai svarstomų klausimų, susijusių su 2 tipo cukrinio diabeto (CD) gydymu, yra gydymo individualizavimas bei saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai. Šių metų rugsėjo mėnesį vykusiame Europos diabeto studijų grupės (EASD) kongrese Vienoje buvo pristatyti vieno didžiausių 2 tipo CD sergančių pacientų tyrimų ADVANCE-ON 10 metų atviro stebėjimo rezultatai. Tyrimu siekta įvertinti intensyvios glikemijos kontrolės, kurios pagrindą sudaro gydymas gliklazidu MR, įtaką smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų dažnumui bei mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL). Šiame straipsnyje aptariami tyrimo rezultatai bei pateikiamos praktinės įžvalgos.

ADVANCE tyrimas ir jo rezultatai

Pirmiausia trumpai apie patį ADVANCE tyrimą. Jis buvo suplanuotas iškart po UKPDS (angl. U.K. Prospective Diabetes Study) rezultatų paskelbimo, norint nustatyti, ar sumažinus HbA1c žemiau 7 proc. ribos, dar labiau mažėja kraujagyslinių komplikacijų rizika. Į ADVANCE tyrimą buvo įtraukta 11 140 vyresnių nei 55 metai 2 tipo CD sergančių pacientų, kuriems jau buvo stambiųjų ar smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų ar bent vienas kraujagyslių pažeidimo rizikos veiksnys. Vidutinė tiriamųjų sirgimo CD trukmė – 8 metai. Tiriamieji atsitiktiniu būdu suskirstyti į įprastinės ir intensyvios glikemijos kontrolės grupes. Intensyvios kontrolės grupėje visiems pacientams pirmiausia buvo skiriamas modifikuoto poveikio gliklazidas (30−120 mg per dieną), papildomai galėjo būti vartojama kitų gliukozės koncentraciją mažinančių vaistų (metformino, tiazolidinedionų, akarbozės ar insulino), kad būtų pasiektas 6,5 proc. ar mažesnis HbA1c rodiklis. Įprastinio gydymo grupės pacientai gydyti pagal galiojančias vietos gaires. Po 5 metų vidutinis HbA1c rodiklis intensyviai gydytųjų grupėje buvo 6,5 proc., įprastinio gydymo − 7,3 proc., skirtumas tarp grupių statistiškai reikšmingas (0,67 proc., p < 0,0001). Daugumai (70,4 proc.) intensyvaus gydymo grupės pacientų buvo skirta maksimali gliklazido MR dozė pusryčių metu (120 mg). Tyrimo pabaigoje modifikuoto poveikio gliklazidą vartojo 90 proc. šios grupės pacientų. Insulino skirta 40,5 proc. intensyvaus ir 24,1 proc. įprastinio gydymo grupės tiriamųjų. Paskutinio apsilankymo metu 16,8 proc. intensyviai gydytų ir 10,9 proc. įprastinės glikemijos kontrolės grupės pacientų vartojo tiazolidinedionų. Kraujospūdį, cholesterolio koncentraciją mažinančių ir trombocitų agregaciją slopinančių preparatų vartojimas abiejose grupėse buvo panašus [1]. Svarbiausias tyrimo tikslas – įvertinti bendrą ir atskirą stambiųjų kraujagyslių (mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų, nemirtino miokardo infarkto ir insulto) bei smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų (naujai atsiradusi ar progresuojanti nefropatija ir retinopatija) dažnumą [1]. ADVANCE tyrimo intensyvios glikemijos kontrolės grupėje ženkliai sumažėjo smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų rizika (14 proc., p = 0,014). Atskleistas tokios gydymo taktikos išskirtinis palankus poveikis inkstams: naujos ir progresuojančios nefropatijos atvejų buvo 21 proc. mažiau (p = 0,006), o galutinės stadijos inkstų ligos (dializės ir transplantacijų) – net 65 proc. mažiau (p = 0,02) [1]. Intensyvi glikemijos kontrolė ADVANCE tyrime neturėjo įtakos mirtingumui, tačiau penktais tyrimo metais intensyvaus gydymo grupėje pastebėta stambiųjų kraujagyslių komplikacijų ir mirtingumo mažėjimo tendencija (mirties nuo ŠKL rizika sumažėjo 12 proc.), nors skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Iškelta hipotezė, kad, stebint vėlesnius rezultatus po atsitiktinių imčių tyrimo, galima tikėtis atskleisti tęstinę ar didesnę naudą pacientams, kuriems ADVANCE tyrime taikyta intensyvi glikemijos kontrolė [1]. Šiai hipotezei ištirti buvo nuspręsta atlikti 5 metų trukmės stebėjimo tyrimą ADVANCE-ON (angl. Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Observational Study).

Atviro stebėjimo tyrimas ADVANCE-ON ir jo rezultatai

Pagrindinis stebėjimo tikslas – įvertinti mirties nuo bet kurios priežasties dažnumą ir didžiųjų ŠKL komplikacijų (miokardo infarkto, insulto ar mirties nuo ŠKL) dažnumą. Antriniai tikslai: mirčių nuo ŠKL ir didžiųjų smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų (galutinės stadijos inkstų nepakankamumas, kai reikalinga pakaitinė inkstų terapija, mirtis nuo inkstų ligos, retinopatija) dažnumas. Stebėjime dalyvavo visi ADVANCE tyrimo centrai, į jį įtraukti gyvi ADVANCE tyrimo dalyviai – iš viso 8 494 pacientų (84 proc. gyvų ADVANCE tyrimo dalyvių). Pir mas stebėjimo vizitas įvyko vidutiniškai po 2,9 metų nuo paskutinio ADVANCE tyrimo vizito [2]. Per pirmą vizitą nustatyta, kad ilgainiui ADVANCE tyrimo intensyvios ir įprastinės glikemijos kontrolės grupių rezultatai supanašėjo. HbA1c rodiklis, kuris atsitiktinių imčių tyrime tarp grupių skyrėsi 0,67 proc. (p < 0,001), buvo beveik suvienodėjęs: intensyvaus gydymo grupės tiriamųjų buvo 7,2 proc., standartinio gydymo – 7,4 proc. (1 pav.). Reikia turėti omenyje, kad stebėjimo metu nekeltas reikalavimas pasiekti tam tikrą HbA1c rodiklį. Kadangi nebuvo daroma jokios įtakos gydymo pasirinkimui, pasikeitė

ir vartojami vaistai: buvusioje intensyvaus gydymo grupėje gliklazido MR vartojimas sumažėjo iki 24 proc.,

atsirado kitų sulfonilkarbamidų, sumažėjo ir metformino vartojimas. DPP -4 inhibitoriai ir GPL-1 agonistai pakeitė didžiąją dalį anksčiau vartotų tiazolidinedionų ir akarbozės preparatų. Nors stebėjimo pabaigoje vidutinė sirgimo CD trukmė buvo 18,4 metų, insulino poreikis intensyvaus gydymo grupėje reikšmingai nesiskyrė nuo įprastinės grupės (lentelė) [2]. Pagrindinė vertinamoji baigtis – bendrasis mirtingumas ir didžiųjų ŠKL komplikacijų dažnumas – tarp grupių nesiskyrė. Mirštamumas nuo ŠKL intensyvios kontrolės grupėje nebuvo reikšmingai mažesnis, bet ir nepadidėjo (2 pav.). Vis dėlto galutinės stadijos inkstų ligos išsivystymo rizika išliko reikšmingai mažesnė (rizikos koeficientas – 0,54, 95 proc. PI 0,34–0,85, p = 0,007, o tai lėmė intensyvios glikemijos kontrolės laikotarpiu gauta nauda (3 pav.) [2]. ADVANCE-ON rezultatai atskleidė, kad:

„. intensyvi glikemijos kontrolė, kurios pagrindą sudaro Diaprel MR, nedidina ŠKL rizikos (nei po 5, nei po 10 metų); „

. gaunama papildomos naudos – inkstų dializės ir transplantacijos rizika sumažėja 65 proc. per 5 metus ir išlieka ilgą laiką;

„. intensyvi glikemijos kontrolė, kurios pagrindą sudaro Diaprel MR, neišsekina kasos (53 proc. pacientų, kurių CD trukmė daugiau nei 18 metų, gydomi be insulino) [2]. Šie rezultatai patvirtina individualizuoto gydymo svarbą, nes kitas tyrimas ACCORD, kuriuo siekta panašių tikslų, buvo nutrauktas anksčiau laiko dėl reikšmingai didesnio mirštamumo intensyvios kontrolės grupėje [3].

Kitų tyrimų duomenys

Žinoma, galima kelti klausimą, kiek įtakos teigiamiems ADVANCE-ON tyrimo rezultatams galėjo turėti gliklazidas MR, ypač kai pastaruoju metu daug kalbama apie sulfonilkarbamidų saugumą bei hipoglikemijos riziką. Po 2008 metų gruodžio mėn., kai JAV maisto ir vaistų kontrolės tarnyba iškėlė reikalavimą, kad CD gydyti skirti vaistai nedidintų ŠKL komplikacijų rizikos [4], paskelbta keletas naujų metaanalizių, vertinančių sulfonilkarbamidų saugumą. Viena jų buvo pristatyta 2014 metų Amerikos diabeto asociacijos (ADA) kongrese ir publikuota „Lancet“ žurnale. Metaanalizė apėmė 18 klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo 167 327 pacientai, vertinusių bendrąjį mirtingumą, mirštamumą nuo ŠKL ar miokardo infarkto riziką. Metaanalizės duomenimis, gliklazidas MR bendrąjį mirtingumą sumažina 35 proc., o mirštamumą nuo ŠKL 40 proc., palyginti su glibenklamidu, kuris buvo pasirinktas lyginamuoju vaistu (4, 5 pav.) [5]. Tokį gliklazido MR poveikį tyrėjai sieja su jo selektyvumu ir maža hipoglikemijos rizika. Dėl farmakologinių savybių gliklazidas MR selektyviai jungiasi prie kasos SUR 1 receptorių ir nesijungia prie panašių receptorių, esančių širdyje ir kraujagyslėse. Tuo tarpu neselektyvūs sulfonilkarbamidai gali sutrikdyti endogeninius širdies apsaugos mechanizmus (išeminį prekondicionavimą) ir turėti neigiamos įtakos ŠKL baigtims [6]. Be to, gliklazidas MR pasižymi trumpu ir grįžtamu poveikiu kasoje esantiems SUR1 receptoriams, dėl to kasa nėra perstimuliuojama. Dėl grįžtamojo poveikio kasa neišsekinama, minimali ir hipoglikemijos rizika [7].

Mažą hipoglikemijos riziką vartojant gliklazidą MR patvirtino nauja metaanalizė, apėmusi 22 sulfonilkarbamidų tyrimus. Lengvos hipoglikemijos (≤3,1 mmol/l) gydant gliklazidu MR dažnumas buvo 1,4 proc., gydant glimepiridu – 15,5 proc., o sunkios hipoglikemijos, kai prireikia medicininės pagalbos, – 0,1 proc., palyginti su 0,9 proc. glimepirido grupėje ir 2,1 proc. – glipizido [8]. Kitas tyrimas, kuriame sulfonilkarbamidai buvo lygini su DPP -4 inhibitoriumi, rodo, kad hipoglikemijos dažnumas vartojant gliklazidą MR buvo mažesnis nei vartojant kitus sulfonilkarbamidų preparatus ir panašus į buvusį vartojant sitagliptiną (6 pav.) [9].

Apibendrinimas

Nėra duomenų, kad ADVANCE tyrime nustatyti glikemijos skirtumai turėjo ilgalaikės įtakos mirtingumui ir didžiosioms smulkiųjų bei stambiųjų kraujagyslių komplikacijoms, tačiau galutinės stadijos inkstų ligos išsivystymo rizika išliko reikšmingai mažesnė – ją lėmė intensyvios kontrolės laikotarpiu gauta nauda. Intensyviam gydymui vartotas gliklazidas MR nedidina, o, palyginti su kitais sulfonilkarbamidais, netgi sumažina bendrąjį mirtingumą ir mirštamumą nuo ŠKL. Gliklazido MR išskirtinumą savo vaistų klasėje nulemia jo selektyvumas ir maža hipoglikemijos rizika. Tai dar kartą patvirtina, kaip svarbu parinkti tinkamą individualią gydymo taktiką CD sergantiems pacientams.

Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnalas"