Grėsmingai jaunėjančios kraujagyslių sistemos ligos: natokinazės reikšmė

Nors širdies ir kraujagyslių ligas (ŠKL) neretai tapatiname su vyresnio amžiaus asmenimis, jomis serga vis jaunesnio amžiaus žmonės. Lietuvoje nuo 2006 metų vykdoma asmenų, priskirtinų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei, atrankos ir prevencijos priemonių programa, skirta 40–55 metų vyrams ir 50–65 metų moterims. Analizuojant pirmuosius šios programos rezultatus ir ištyrus per 17 tūkst. vidutinio amžiaus žmonių, nustatyta, kad 9 iš 10 turi dislipidemiją, kas antras serga arterine hipertenzija ir 4 iš 10 yra nutukę. Svarbu ir tai, kad skirtingi rizikos veiksniai tarpusavyje sumuojasi ir taip didina šių ligų riziką.

Specializuotuose centruose 2006–2015 metais 47 763 asmenims suteiktos išsamaus širdies ir kraujagyslių ligų tikimybės įvertinimo paslaugos, kasmet – apie 10 000 tokio pobūdžio paslaugų. Programos įgyvendinimo rengėjai atkreipia dėmesį, kad 2006– 2015 metais mažėja pilvinio nutukimo, arterinės hipertenzijos, rūkymo paplitimas (deja, rūkymas mažėjo iki 2014-ųjų, o 2015 metais vėl padidėjo), labai pagerėjo arterinės hipertenzijos kontrolė. Nemažėja cukrinio diabeto paplitimas, o dislipidemijos paplitimas išlieka didžiausias Europoje, jos kontrolė blogiausia ne tik pirminėje, bet irantrinėje profilaktikoje. Kartu numatytos ir tolesnės profilaktikos programos ateities perspektyvos: išplėsti ir suvienodinti programoje dalyvaujančių moterų ir vyrų amžiaus ribas iki 40–65 metų; toliau gerinti hipertenzijos kontrolę; pasiekti lūžį gydant dislipidemijas ir pažabojant aterosklerozės progresavimą; diegti praktinį sveikos gyvensenos įgūdžių formavimą – pirmiausia siekti mažinti kūno masę (dieta ir fizinis aktyvumas); siekti sujungti įvairių specialybių medikų ir visuomenės jėgas, užkertant kelią ne tik širdies, bet ir smegenų kraujotakos sutrikimams, dar aktyviau valdyti metabolinį sindromą ir naujus cukrinio diabeto atvejus, apsaugoti inkstus nuo pažeidimo; profilaktikos vykdymo „epicentru“ padaryti specialiai tam paruoštas medicinos slaugytojas; pasirūpinti profilaktikos programą baigusių asmenų (>65 metų) sveiku senėjimu.   

ŠKL profilaktikos finansinis efektyvumas   

Mirštamumas nuo išeminės širdies ligos galėtų būti ženkliai mažesnis, jei būtų kruopščiai mažinami rizikos veiksniai. Pavyzdžiui, laikantis aštuonių pagrindinių mitybos principų galima būtų sumažinti mirčių nuo ŠKL skaičių net 50 procentų. Sumažinus populiacijos riziką susirgti ŠKL bent 1 proc., sumažėtų 25 tūkst. ŠKL atvejų ir būtų sutaupoma maždaug 40 mln. eurų per metus atskirai kiekvienoje Europos šalyje. Per paskutiniuosius 30 metų mirčių nuo ŠKL sumažėjo per pusę būtent dėl to, kad buvo koreguojami rizikos veiksniai populiacijoje. Didžiausią įtaką turėjo cholesterolio koncentracijos, arterinio kraujospūdžio (AKS) ir rūkymo mažinimas. Ši palanki tendencija iš dalies kompensuoja padidėjusį kitų rizikos veiksnių, kaip antai nutukimo ar 2 tipo cukrinio diabeto (CD), atvejų skaičių. 

Priminimas: ŠKL rizikos Veiksniai 

Pasaulio širdies federacijos duomenimis, rizikos veiksniai, susiję su širdies ir kraujagyslių ligomis, skiriami į dvi pagrindines grupes: Keičiamieji veiksniai: hipertenzija, dislipidemija, rūkymas, sumažėjęs fizinis aktyvumas, antsvoris, stresas, netinkama mityba ir gyvensena. Ilgus metus šie veiksniai buvo tapatinami su vyresnio amžiaus pacientu, tačiau pastarojo laikmečio sėslus gyvenimo būdas, nutukimas, patiriamas stresas, menkavertė mityba, neretai būklė komplikuojama glikemijos ir lipidų apykaitos sutrikimų yra dažnas jauno žmogaus palydovas. Nekeičiamieji rizikos veiksniai: amžius, šeiminė ŠKL anamnezė, vyriškoji lytis. Vyrams susirgti ŠKL rizika yra didesnė nei moterims premenopauzės tarpsniu, tačiau pomenopauzės laikotarpiu moterų ir vyrų rizika, kaip ir insulto rizika, susilygina. 2016 m. Europos kardiologų draugijos ŠKL prevencijos gairėse pabrėžiama, kad visiems pacientams būtina vertinti ŠKL riziką (lentelė). Atkreiptinas dėmesys, jeigu pacientas priskiriamas didelei ar vidutinei ŠKL rizikos grupei (nors pacientas ir neturi jokių nusiskundimų), jam būtina skirti kardioprotekcinį bei antitrombozinį gydymą. Kasdienėje klinikinėje praktikoje, ypač pirminėje sveikatos priežiūros grandyje, didžiausią dėmesį reikėtų skirti pacientams, priskiriamiems vidutinės ir mažos rizikos grupėms. Rekomenduojama vidutinės rizikos grupės pacientams, kurie neretai yra jaunesnio amžiaus pacientai ir neturintys jokių nusiskundimų, pradėti skirti antrombozinius preparatus, aktyviai koreguoti esančius rizikos veiksnius. Tuo tarpu mažos ŠKL rizikos pacientams kas 5 metus būtina riziką vertinti iš naujo.   

Galimas trombozių rizikos veiksnys – šiltasis metų sezonas   

Nors susirgti ŠKL „palankesnis“ šaltasis metų laikas, vis tik atšilus orams padažnėja insultų, krūtinės anginos atvejai, paūmėja galvos smegenų kraujotakos nepakankamumo reiškiniai. Juos gali lemti nepakankama hidratacija, didėjantis kraujo klampumas, taip pat vasaros mėnesiais dažniau keliaujama, o ilgas buvimas sėdimoje padėtyje skatina trombų susidarymą. Kasdienėje klinikinėje praktikoje būtina įvertinti ir trombozę predisponuojančius rizikos veiksnius: vyresnis amžius, dehidratacija, dažnos kelionės, priverstinė sėdima ir stovima padėtis, kurie kaip trigeriai determinuoja trombozių procesą, ypač aterosklerozės pažeistuose kraujagyslių baseinuose. Todėl šiais atvejais pirminei profilaktikai būtina rekomenduoti antitrombocitinius preparatus.  

Fermentų veiklos pokyčių įtaka  

Kartu atkreiptinas dėmesys, kad su amžiumi ne tik progresuoja ŠKL rizikos veiksniai, aterosklerozė, bet ir vystosi organizmo fermentinės sistemos pokyčiai. Žmogaus organizme yra daugiau kaip 50 000 aktyviųjų fermentų (baltyminių katalizatorių), kurie paspartina chemines reakcijas, pavyzdžiui, virškinimo ar kraujo krešėjimo procesuose. Šių fermentų aktyvumas su amžiumi ir dėl kitų veiksnių mažėja, o su šiuo procesu kartu mažėja ir organizmo gebėjimas sklandžiai atlikti savo funkcijas. Kraujo krešėjimo pusiausvyrą taip pat išbalansuoja silpnėjantis fermentų aktyvumas. Nors papildomai fermentų gauname valgydami, dažnai jų nepakanka net maitinantis „gyvu“ – neapdorotu maistu. Tačiau galimas mitybos papildymas išgrynintais natūralios kilmės fermentais kapsulėse. Siekiant geriau suprasti kraujagyslių sistemos sutrikimus ir jų nulemtas sveikatos problemas bei numatyti profilaktinio gydymo taktiką, svarbu išmanyti esminius kraujo krešėjimo ir fibrinolizės genezės aspektus. 

Fibrinolizės Sistema   

Fibrinas – netirpus kraujo baltymas, dalyvaujantis kraujo krešė- jime. Pažeidus kraujagysles, sudėtingo krešėjimo proceso metu fibrinas susidaro iš tirpaus fibrinogeno ir suformuoja gijas, kurios kartu su trombocitais užkemša pažeidimą, susiformuoja trombas. Fibrinolizė yra procesas, kuris apsaugo nuo kraujo krešulių didėjimo ir jų tapimo problemiškais. Yra žinoma daugiau kaip 20 fermentų, kurie dalyvauja formuojant krešulį kraujyje, tačiau tik vienas – plazminas dalyvauja krešulį suardant. Susidarę krešuliai gali siaurinti ir užkimšti kraujagyslių spindžius. Fibrinolizės proceso metu yra suardomas fibrino krešulys. Pagrindinis fibrinolizės fermentas plazminas įvairiose vietose ardo fibrino tinklelį, mikroskopiniai suardyto trombo fragmentai cirkuliuoja kraujotakoje. Šiuos fragmentus suskaido kitos proteazės arba jie yra pašalinami per inkstus ir kepenis. Ši fibrinolizės sistema organizme gali būti suaktyvinta ne tik natūralių ar farmakologinių aktyvatorių, bet ir kai kurių maisto produktų, vaistažolių (antrinė fibrinolizė). Pastebėta, kad kai kuriuose pasaulio regionuose, ypač Rytų ir Pietryčių Azijoje, sergamumas ir mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių bei kitų ligų ženkliai mažesnis nei kituose kraštuose. Tai iš dalies siejama su savitais gyvenimo ir mitybos ypatumais, įvairių specialiai gaminamų maisto produktų vartojimu. Viena tokių šalių yra Japonija, kurioje dar 1980 m. mokslininkas dr. Hiroyuki Sumi išskyrė fibrinolizinį fermentą iš specialiu būdu apdorotų sojų pupelių (profibrinolizinę serino proteazę) ir pavadino natokinaze.   

Klinikinės sutrikusios kraujagyslių sistemos veiklos išraiškos 

Vienas iš dažniausių kraujotakos sutrikimų yra trombozė – tai patologinė būklė, kai dėl sutrikusios kraujo krešėjimo sistemos kraujagyslėse (venose, arterijose bei kapiliaruose) formuojasi trombai. Tam įtakos turi kraujagyslių sienelių pažeidimai (infekciniai, trauminiai, imuniniai), sulėtėjusi kraujo tėkmė bei kraujo sudėties ir savybių pakitimai (padidėjęs kraujo krešėjimas ir/ar klampumas). Trombo susidarymas yra apsauginė organizmo reakcija prieš nukraujavimą: kai pažeidžiama kraujagyslė, kraujo baltymo fibrino skaidulos sulipdo kraujo ląsteles ir toks sutirštėjusio kraujo darinys užkemša atsiradusią žaizdelę, o vėliau toje vietoje susiformuoja randas. Tai tampa problema tada, kai susidaręs kraujo krešulys apriboja kraujo tekėjimą kraujagysle arba ją visai užkemša. Dėl šių komplikacijų vystosi miokardo infarktas ir išeminis smegenų insultas, jei pažeidžiamos akių kraujagyslės – aklumas, kojų arterijos – periferinių arterijų liga (protarpinis šlubavimas), kurios laiku negydant gali tekti amputuoti galūnę. Be to, trombai yra linkę atplyšti ir, keliaudami su kraujo srove, gali užkimšti mažesnio spindžio kraujagysles. Tai vadinama tromboembolija ir ši būklė gali sąlygoti žmogaus mirtį ar invalidumą priklausomai nuo to, kokio gyvybiškai svarbaus organo kraujotaka sutrikdoma. Ypač didelė kraujo krešulių susidarymo rizika iškyla atliekant operacijas (pvz.: klubo ar kelio sąnario). Tai lemia tiek pati operacija, tiek tai, kad po jos apribojamas judėjimas, dėl to kojų venose gali susiformuoti trombai – tai vadinama giliųjų venų tromboze. Jei dalis krešulio atplyšta ir patenka į plaučius, užkemšamos kraujagyslės, aprūpinančios organizmą deguonimi, – ištinka plaučių embolija. Plaučių tromboembolija bei giliųjų venų trombozė – grėsmingos būklės, kada būtina skubi medicinos pagalba, kuri, deja, ne visada gali išgelbėti gyvybę. Trombozės profilaktika pakankamai veiksminga, todėl turi labai svarbią reikšmę, siekiant išvengti komplikacijų ir mažinti mirtinų atvejų dažnį. Profilaktikai taikomos tiek medikamentinės, tiek nemedikamentinės priemonės. Kokias priemones pasirinkti, priklauso nuo rizikos patirti trombozę dydžio. Vidutinės ir didelės rizikos pacientams profilaktika dažniausiai papildoma vaistais. Mažos rizikos pacientams gali pakakti dietos, fizinių priemonių, atitinkamų režimo korekcijų. Minėtose 2016 m. ŠKL prevencijos gairėse išskiriamas naujas žmogaus kraujagyslių amžiaus terminas. Pavyzdžiui, kad 40-mečio širdies kraujagyslės, jeigu jo cholesterolio koncentracija ir arterinis kraujospūdis yra padidėję, jis rūko ir turi antsvorio, bus kaip 60-ies metų paciento. Todėl natūralu, kad šiam pacientui svarbiausia trombų formavimosi prevencija ir kraujagyslių apsauga bei ankstyvas antiagreganto skyrimas.   

 Natokinazė, jos skyrimo reikšmė   

Natokinazė – tai unikalus fermentas, išgrynintas iš tradicinio japonų patiekalo natto. Būtent su natokinazės fermentu siejamos naudingiausios natto maisto savybės bei jos teigiamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai. Svarbiausias natokinazės trombų tirpinimo mechanizmas yra plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 ( PAI-1) blokavimas. Slopinamasis poveikis pasireiškia audinių plazminogeno aktyvatoriui (t-PA), kuris, tapęs laisvas, skatina cirkuliuojančio plazminogeno virtimą plazminu ir inicijuoja trombe esančio fibrino tinklo ardymą. Klinikiniai tyrimai rodo, kad natokinazė:

- turi fibrinolizinį poveikį;

- slopina trombocitų agregaciją;

- slopina eritrocitų adheziją;

- stabdo intimos proliferaciją. Natokinazė taip pat pasižymi mažinančiu AKS poveikiu sergantiems arterine hipertenzija asmenims, gerina kraujo tėkmę, trombocitai ir eritrocitai mažiau prilimpa prie sienelių. Tokiu būdu gerinama kraujotaka, mažinama trombozių rizika, esant pradiniams trombozės vystymosi procesams pastebimas gydomasis poveikis. Manoma, kad vartojant natokinazę būtų galima gerinti ūminių aterotrombozinių komplikacijų baigtis, ypač atitolinti miokardo infarktą bei galvos smegenų insultą ar net visai jų išvengti. Natokinazė nesukelia nepageidaujamų reiškinių, nedidina kraujavimo rizikos. Natokinazę rekomenduojama vartoti pacientams, turintiems trombozės susidarymo riziką bei priskirtiniems mažos bei vidutinės ŠKL rizikos grupei.   

 Natokinazės veikimas: svarbiausios tyrimų išvados   

 Naujausias 2017 m. kovo mėn. atliktas tyrimas patvirtino šio fermento aktualumą ir mokslininkų susidomėjimą. Pagrindinės teigiamos natokinazės funkcijos širdies ir kraujagyslių sistemai pagrįstos moksliniais tyrimais:

- Natokinazė pasižymi antitromboziniu poveikiu, taip pat mažina fibrinogeno koncentraciją. Fibrino irimo produktai (FDP), gauti skaidant fibriną natokinazę, pasižymi trombocitų agregaciją slopinančiu veikimu (žr. toliau).

- Natokinazė gerina kraujo mikrocirkuliaciją. Klinikiniai tyrimai su žmonėmis įrodė, kad natokinazė ženkliai sutrumpina trombo irimo laiką, net iki 12 val. po suvartojimo išlieka padidėjęs kraujo fibrinolizinis aktyvumas.

- Natokinazė mažina kraujospūdį. Dvigubai aklame atsitiktinių imčių tyrime buvo vertintas natokinazės poveikis AKS prehipertenzija arba I laipsnio arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Tiriamiesiems 8 savaites buvo skirta po 2000 FU natokinazės per dieną, o kontrolinei grupei – placebas. Tyrimo pabaigoje nustatyta, kad natokinazę vartojusiems tiriamiesiems sistolinis AKS reikšmingai sumažėjo 5,5 mm Hg, o diastolinis – 2,84 mm Hg. Įdomu, jog natokinazę vartojusių grupėje taip pat reikšmingai sumažėjo (-1,71 ng/ml/val.) renino koncentracija, lyginant su kontroline grupe. zz Natokinazė veikia ne tik arterijose, bet ir venose. Cesarono ir bendr. atliktame atsitiktinių imčių klinikiniame LONG-FLITE tyrime, kuriame dalyvavo 184 žmonės, keliaujantys ilgais (7–8 val. trukmės) skrydžiais, įrodė, kad tiriamiesiems, vartojusiems natokinazę, nepasitaikė nė vieno veninės trombozės atvejo. Tuo tarpu placebo grupėje veninė trombozė buvo nustatyta 7 iš 92, arba 7,6 proc. kontrolinės grupės dalyvių.   

Natokinazės vartojimo greta gydymo pagrįstumas ir saugumas   

Natokinazė skirta mitybai papildyti esant kraujotakos sutrikimų ir trombų susidarymo rizikai. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad natokinazė gali būti vartojama greta gydymo kaip papildoma priemonė. Klinikiniame atsitiktinių imčių dvigubai aklame tyrime su sveikais žmonėmis, kurie 4 savaites vartojo po 6 000 FU natokinazės, nepageidaujamo poveikio reiškinių neužfiksuota. Buvo vertintas ir natokinazės saugumas, vartojant ją su heparinu ūminio insulto atveju, bei su varfarinu, kaip profilaktikos priemonę nuo trombinės embolijos [13]. Abiejuose tyrimuose natokinazė su antikoaguliantais nesukėlė jokių komplikacijų. Atvirajame tyrime vertintas natokinazės saugumas, vartojant ją kaip pagalbinį fibrinolizinį preparatą patyrusiems insultą asmenims. Tyrime dalyvavo 12 suaugusiųjų (vyrai ir moterys, vidutinis amžius 53,3 metų), kurie atvyko į ligoninę sąmoningi, patyrę lengvą arba vidutinio sunkumo ne širdinės kilmės išeminį insultą. Visiems buvo paskirtas heparinas (7 600 TV/d.) ir antiagregantai (aspirinas 150– 325 mg/d. arba klopidogrelis). Pacientai 7 dienas vartojo ir natokinazę (6 000 FU). Po išrašymo iš stacionaro jie dar 3 mėnesius buvo stebimi ambulatoriškai. Nebuvo pranešta apie mirties atvejus ir apie jokius insulto hemoraginės transformacijos reiškinius (tirta kompiuterine tomografija). Pacientų būklė tyrimo pabaigoje įvertinta naudojant 3 tarptautines skales: Nacionalinio sveikatos instituto Infarkto skalę, Modifikuotą Rankino skalę ir Barthelio indeksą. Vertinimo išvada: visų pacientų būklė pagerėjo. Krešėjimo sistemos tyrimai (1, 2 ir 7 dienomis) terapinės normos ribose. Tyrėjai teigė, kad natokinazė gali būti saugiai taikoma insultu persirgusiems pacientams kaip papildoma priemonė su standartiniu gydymu nuo trombų [14]. Dvigubai aklame placebu kontroliuojamame tyrime tirtas natokinazės saugumas vartojant ją ir varfariną, kuris indikuotinas atsižvelgiant į klinikinę diagnozę. Tyrime dalyvavo 30 suaugusiųjų (vyrai ir moterys, vidutinis amžius 59 metai). Pacientai 26 savaites kasdien vartojo 2 kapsules (1700 FU) natokinazės. Baigus tyrimą nebuvo užregistruota nepageidaujamo poveikio reiškinių, susijusių su šių 2 preparatų vartojimu, todėl, autorių teigimu, natokinazės ir varfarino vartojimas galimas klinikinėje praktikoje kaip vienas gydymo būdų [15]. Tyrime Prospective Multicenter Proof-of-Concept Open Pilot Study 24 pacientams buvo vertinama geriamosios natokinazės vartojimo įtaka smegenų insulto progresavimo profilaktikai ir mirčiai sergant ūminiu išeminiu smegenų insultu. Po 90 dienų gydymo 5 ligoniams nustatytas klinikinis pagerėjimas pagal NIHSS skalę, 11 – pagal MRS skalę ir 8 – pagal BI skalę. Trombolizės eigą rodantys rodmenys (kraujavimo laikas – 7 dienos, krešėjimo laikas – 2 ir 7 dienos, protrombino laikas – 7 dienos, ADTL – 2 dienos, D dimerai – 2 ir 7 dienos) reikšmingai skyrėsi nuo pradinių rodmenų. Protrombino laiko, ADTL ir fibrino degradacijos produktų koncentracijos pokyčiai parodė gerą fibrinolizinį natokinazės veikimą. Tyrėjų išvada: natokinazė stabdė insulto progresavimą, nors atsikūrimas po jo kito priklausomai nuo bendros ligonių būklės [8]. Tik kompleksiškas kraujo krešėjimo ir fibrinolizės sistemų bei uždegimo procesų nagrinėjimas ir individualios terapijos taikymas padeda geriausiai spręsti profilaktikos ir individualizuoto gydymo problemas. Lietuvių maiste nėra natokinazės atitikmens, tačiau šį vertingą fermentą galima įsigyti kapsulių pavidalu.   

NatAspin H   

NatAspin H – vienintelis natokinazės pagrindu sukurtas specialios medicininės paskirties maisto produktas, skirtas mitybos reguliavimui, kai yra sutrikusi kraujotaka ir padidėjęs pavojus formuotis trombams. Vartojant natokinazės padidėja natūralus organizmo pajėgumas tirpdyti trombus. NatAspin H sudėtyje esantis hidroksitirozolis – vertingiausia alyvuogių aliejaus sudedamoji dalis – polifenolis. Pagal laisvųjų radikalų koncepciją polifenoliai yra medžiagos, neutralizuojančios žalingą onkogeninį, uždegiminį, tromboprodukcinį laisvųjų radikalų poveikį. Lietuvos sveikatos mokslų universitete atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas patvirtino NatAspin H poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai: natokinazė pasižymi antitromboziniu poveikiu, gerina kraujo mikrocirkuliaciją, mažina kraujospūdį.

Parengė E. Navickaitė

Farmacija ir laikas, Nr.5, 2017m.