Hepatinės encefalopatijos gydymo ir korekcijos naujovės

Įvadas

Hepatinė encefalopatija (HE) – neuropsichiatrinis sindromas, išsivystantis dėl ūminės ar lėtinės kepenų ligos ar portosisteminių nusrūvių susiformavimo. Kli­nikiniai HE simptomai varijuoja nuo nesunkių psichi­nės būklės sutrikimų iki komos. HE išsivystymui ir pro­gresavimui įtakos daro daugelis veiksnių: oksidacinis stresas, neurotransmiterių koncentracijos organizme pokyčiai, sutrikęs smegenų metabolizmas.

Tradiciškai HE yra klasifikuojama į minimalią he­patinę encefalopatiją (MHE) ir I–IV stadijos HE. MHE nustatoma pacientams, kuriems nėra kognityvinių funk­cijų pažeidimo ar jis yra švelnus, nustatomas tik atlikus specialius testus. I stadijos HE apima subtilius elgesio sutrikimus, tokius kaip dėmesio koncentracijos stoka, nuotaikų kaita, miego sutrikimai. Tokius sutrikimus sunku ar net neįmanoma nustatyti rutininiais tyrimais, todėl MHE ir I stadijos HE naujausiose klasifikacijose vadinamos slaptąja HE (1). Slaptoji HE nustatoma 40– 84 proc. pacientų, sergančių kepenų ciroze, ir yra susi­jusi su prastesne gyvenimo kokybe, sutrikusiu gebėji­mu vairuoti, dirbti ir su sumažėjusiu bendru išgyvena­mumu. Iki šiol nėra pateikta aiškių ir oficialių rekomen­dacijų, kaip tiksliai gydyti ir koreguoti slaptąją HE (2). Tuo tarpu ryškiai klinikinei HE (II–IV stadijos) gydyti dažnai reikalinga hospitalizacija ar net intensyvi terapi­ja, kurios metu gali būti taikomi įvairūs gydymo meto­dai ar jų deriniai.

Per daugelį metų samprata apie HE reikšmę ir prognostinę vertę, HE gydymą keitėsi ne kartą. Daugeliu HE gydymo metodų siekiama sumažin­ti amoniako kaupimąsi organizme ir sisteminio bei vietinio uždegimo intensyvumą. Šiuo metu HE korek­cijai plačiausiai naudojami laktuliozė ir rifaksiminas, tačiau, mokslui sparčiai žengiant į priekį, beveik kas­met pasiūloma naujų preparatų ir metodų HE gydyti. Šiame straipsnyje apžvelgsime populiariausius ir naujausius HE gydymo aspektus.

Neabsorbuojami disacharidai

Neabsorbuojami disacharidai, tokie kaip laktu­liozė ir laktitolis, laisvina vidurius, mažina žarnyno pH, o didindami išmatų tūrį, greitindami išmatų slin­kimą žarnynu, skatina azotinių junginių pasišalinimą iš organizmo. Laktuliozė yra dažniausiai HE gydyti skiriamas medikamentas. Dhiman ir jo kolegų tyri­me nustatyta, kad teigiamas efektas stebėtas 64 proc. slaptąja HE sirgusių ir laktulioze gydytų pacientų (3). Laktuliozė taip pat gali būti efektyviai skiriama tiek pirminei, tiek antrinei HE prevencijai. Dažniausiai skiriama dozė – po 15–45 ml laktuliozės kelis kartus per dieną. Laktuliozė gali būti skiriama tiek ambula­toriškai gydomiems pacientams, tiek Intensyviosios terapijos skyriuose gydant hepatinę komą. Galimi ne­pageidaujami reiškiniai yra viduriavimas, pilvo skaus­mas, meteorizmas. Perdozavus šio medikamento, gali išsivystyti elektrolitų disbalansas ar dehidratacija.

Uždegimo gydymas ir antibiotikai

Uždegimo, kaip svarbaus veiksnio, provokuojan­čio HE išsivystymą, gydymas yra svarbi HE korekci­jos dalis. Uždegimo gydymas gali sumažinti amonio koncentraciją kraujyje, sumažinti uždegiminius proce­sus smegenyse, žarnyno mikrobiotos pakitimus, imu­ninės sistemos disfunkciją (1 pav.) (4, 5).

Bene didžiausią įtaką gydant HE padarė Jungti­nių Amerikos Valstijų maisto ir vaistų administracijos (angl. American Food and Drug Association) 2010 me­tais patvirtintas rifaksimino skyrimas. Šio medikamento skyrimas gydant HE patvirtintas paskelbus tyrimo, ku­riuo nustatyta, kad tarp asmenų, gydytų rifaksiminu po 550 mg 2 k./d., HE pasireiškimo dažnis buvo 22,1 proc., palyginti su 45,9 proc. placebo grupės tiriamųjų, duome­nis (4, 5). Taip pat nustatyta, kad rifaksimino ir laktulio­zės skyrimas kartu net perpus sumažina HE išsivysty­mo riziką pacientams, kuriems bent kartą stebėtas ryš­kios klinikinės HE epizodas. Žinoma, monoterapija ri­faksiminu yra efektyvi ir HE profilaktikai (6). Žarnyne minimaliai rezorbuojamas rifaksiminas beveik nesuke­lia nepageidaujamų reiškinių ir yra gerai toleruojamas.

L-ornitinas ir L-aspartatas

Kadangi L-ornitinas ir L-aspartatas (LOLA) yra karbamido ciklo substratai, tokių preparatų vartojimas gali sumažinti amoniako kiekį kraujyje, padidinti karbamido gamybą. LOLA aktyvina glutamino ga­mybą, nes skatina glutamino sintetazę griaučių rau­menyse ir hepatocituose. Nors amoniako kiekį krau­jyje šie preparatai mažina net esant terminalinėms kepenų ligos stadijoms, preparatų efektyvumas yra laikinas. Nepaisant to, kai kuriuose tyrimuose pa­stebėta, kad net praėjus 6 mėnesiams po vaisto var­tojimo, pacientams, vartojusiems LOLA, rečiau pa­sireiškė ryškios klinikinės HE epizodai (2). LOLA yra gerai toleruojami ir buvo veiksmingesni nei pla­cebas. LOLA preparatų negalima skirti asmenims, kuriems yra išsivystęs sunkus inkstų funkcijos ne­pakankamumas.

Žarnyno mikrofloros moduliacija: probiotikai ir žarnyno mikrofloros transplantacija

Pacientams, kurie serga progresuojančia kepenų ci­roze, dažnai pasireiškia žarnyno disbakteriozė su plo­nųjų žarnų bakterijų dauginimusi ir bakterijų bei jų produktų translokacija per žarnyno epitelį. Toks reiš­kinys pats savaime sukelia sisteminį uždegimą ir en­dotoksemiją, kuri daro neigiamą įtaką imuninei siste­mai ir provokuoja HE išsivystymą.

Probiotikais siekiama pakeisti ureazę, išskiriančią žarnyno mikroflorą, ureazės neišskiriančia flora. Atli­kus metaanalizę, nustatyta, kad probiotikų vartojimas pagerino kognityvines funkcijas, sumažino elgesio su­trikimų dažnį esant minimaliai HE, sumažino ryškios klinikinės HE išsivystymo dažnį ir buvo gerai toleruo­jamas. Šiame tyrime buvo tiriamos įvairios bakterijų padermės ir jų šaltiniai: VSL#3, specialios paskirties probiotikų jogurtai, Bifidobacterium longum. Nusta­tyta, kad VSL#3 probiotikų vartojimas buvo toks pat efektyvus kaip ir laktuliozės skyrimas antrinei HE pro­filaktikai (7). Šiuo metu taip pat tiriama, kaip fekalinės mikro­biotos transplantacija geba keisti sergančiųjų kepenų ligomis žarnyno mikroflorą ir sumažinti HE išsivys­tymo ir / ar progresavimo riziką.

Mityba ir šakotųjų grandžių aminorūgštys

Prasta mityba ir sarkopenija gali būti susijusi su sumažėjusiu amonio metabolizmu raumenyse ir gali pabloginti HE išeitis. Raumeninės masės atkūrimas, esant HE, gali pagerinti amoniako metabolizmą or­ganizme. Rekomenduojama per parą suvartoti 1,2– 1,5 g/kg baltymų, geriausia – augalinės kilmės, per parą suvartoti bent 35–40 kcal/kg (2). Valgyti reko­menduojama dažnai ir mažomis porcijomis. Kadan­gi HE išsivystymą ir progresavimą gali provokuoti padidėjęs aromatinių ir šakotųjų aminorūgščių san­tykis, papildomas šakotųjų grandžių aminorūgščių (BCAA) vartojimas gali papildyti sergančiųjų mity­bą ir HE gydymo planą.

Nauji preparatai ir HE gydymo metodai

L-ornitino fenilacetatas (LOF) mažina amonio kon­centraciją kraujyje, normalizuodamas žarnų glutami­nazės aktyvumą ir didindamas glutaminsintetazės ak­tyvumą periferiniuose organuose, labiausiai – griaučių raumenyse ir hepatocituose. Glutaminas konjuguoja­mas su fenilacetatu, o toks produktas negali būti meta­bolizuojamas glutaminazės, todėl yra pašalinamas su šlapimu. LOF preparatus saugu skirti asmenims, ser­gantiems dekompensuota kepenų ciroze (4). Gaila, ta­čiau LOF preparatai Lietuvoje kol kas nėra registruoti. Glicerolio fenilbutiratas (GFB) veikia sukurdamas alternatyvų amoniako pašalinimo iš organizmo kelią. GFB yra įtrauktas į retųjų vaistų sąrašą.

Pacientai, kuriems dažnai pasireiškia ryški kli­nikinė HE arba ji yra lėtinė ir atspari skiriamam gydymui, turėtų būti tiriami dėl spontaninių por­tosisteminių nuosrūvių susidarymo. Portosistemi­nių nuosrūvių embolizacija, balioninė retrogradi­nė transveninė obliteracija, gali būti vienas meto­dų mažinant HE progresavimo riziką. Tačiau to­kia procedūra nėra efektyvi esant pažengusiai ke­penų cirozei ir gali pabloginti portinę hipertenziją bei jos išeitis (2).

Apibendrinimas

Pasaulyje nuolat daugėjant lėtinėmis kepenų li­gomis sergančių asmenų, didėja ir sergamumas HE – sunkia kepenų funkcijos nepakankamumo kompli­kacijos forma, kuri turi didelę įtaką sergančiojo ir jo artimųjų gyvenimo kokybei bei darbingumui. Dėl šios priežasties itin svarbu sergančiojo vartojimui pritaikyti tinkamiausią preparatą ar metodą, siekiant maksimaliai saugiai ir efektyviai koreguoti, gydyti HE, stabdyti šios ligos progresavimą ar išsivysty­mo riziką. Šiuo metu saugiai HE gali būti skiriami laktuliozė, rifaksiminas, LOLA preparatai ir įvairūs probiotikai. Artimiausiu metu tikimasi naujų prepa­ratų ar gydymo metodų, suteiksiančių daugiau ga­limybių gydyti HE, pristatymo rinkai ir pritaikymo klinikinėje praktikoje.

Gyd. Urtė Sakalytė

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikos