Hipertenzijos gydymas esant sutrikusiai gliukozės apykaitai – metaboliniam sindromui ir cukriniam diabetui

Arterine hipertenzija (AH) sergantiems pacien­tams metabolinio sindromo rizika yra didesnė nei tiems, kurių arterinis kraujospūdis yra normalus. Tyrimo SYMPHONIE rezultatai parodė, kad ši ri­zika yra 4 kartus didesnė vyrams ir 6 kartus didesnė moterims (1). Tai ypač pravartu prisiminti pirminės sveikatos priežiūros grandies gydytojams – neretas jų pacientas, turintis padidėjusį arterinį kraujospūdį, potencialiai gali sirgti ir metaboliniu sindromu. Vi­suotinai pripažįstama, kad AH ir metaboliniu sin­dromu sergantiems pacientams būdinga bloga kar­diovaskulinių komplikacijų prognozė. Metabolinis sindromas apima rizikos veiksnių grupę, kurie pa­didina tikimybę susirgti širdies ir kraujagyslių ligo­mis, insultu ir 2 tipo cukriniu diabetu (CD).

Istoriškai metabolinio sindromo apibrėžimas nuolat kito, nes keitėsi supratimas apie patį sindro­mą. Amerikos širdies asociacija apibrėžia metabolinį sindromą kaip grupę rizikos veiksnių ir juos nurodo:

· pilvinis nutukimas;

· aterogeninė dislipidemija (padidėjusi triglice­ridų (TG) koncentracija, sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija (DTL-ch) ir padidėjusi mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-ch) koncentracija kraujyje);

· padidėjęs kraujospūdis;

· atsparumas insulinui arba gliukozės netoleravi­mas;

· padidėjusi trombozių rizika (pvz., didelė fibrino­geno arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibito­riaus 1 koncentracija);

· padidėjusi uždegimo faktorių koncentracija (pvz., CRB) kraujyje.

Amerikos širdies asociacija rekomenduoja diagno­zuoti metabolinį sindromą, kai yra 3 arba daugiau iš­vardytų veiksnių:

· padidėjusi liemens apimtis (vyrams ≥102 cm, moterims ≥88 cm);

· padidėjusi TG koncentracija (≥1,7 mmol/l);

· sumažėjusi DTL-ch koncentracija (vyrams ≤1,04 mmol/l, moterims ≤1,3 mmol/l);

· padidėjęs kraujospūdis (≥130/85 mm Hg);

· padidėjusi gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius (≥5,55 mmol/l).

Kodėl svarbu tinkamai gydyti AH, kai ją lydi metabolinis sindromas ar CD

Žmonėms, kuriems diagnozuojamas metaboli­nis sindromas, yra padidėjusi širdies ir kraujagys­lių ligų rizika, insulto ir 2 tipo CD rizika. AH didi­na CD sergančių pacientų inkstų pažeidimo riziką. Pirmasis jo požymis yra mikroalbuminurija. Ji yra svarbus prognozinis padidėjusį arterinį kraujospūdį turinčių 2 tipo CD sergančių pacientų kardiovasku­linio sergamumo ir mirštamumo rodiklis (2). Svar­biausi veiksniai, lemiantys inkstų pažeidimo pro­gresavimo greitį, yra hiperglikemijos laipsnis, gre­tutiniai medžiagų apykaitos sutrikimai, AH ir CD trukmė (3). Skiriant vaistus nuo AH, svarbu atsi­žvelgti į gretutines ligas – metabolinį sindromą ir CD, nes kai kurios vaistų nuo hipertenzijos grupės neigiamai veikia gliukozės apykaitą ir padidina ri­ziką išsivystyti naujiems CD atvejams.

2013 metų Europos hipertenzijos draugijos ir Eu­ropos kardiologų draugijos arterinės hipertenzijos gy­dymo gairėse (3) rekomenduoja pacientams, sergan­tiems metaboliniu sindromu, keisti gyvenimo būdą – mažinti nutukimą ir didinti fizinį aktyvumą, nes tai ne tik mažina kraujospūdį, bet ir atitolina CD diagnozę. Metabolinis sindromas dažnai vertinamas kaip ikidia­betinė būklė, todėl AH gydyti rekomenduojami reni­no ir angiotenzino sistemos (RAS) blokatoriai (angio­tenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino receptorių blokatoiai (ARB)) bei kal­cio kanalų blokatoriai (KKB), nes jie potencialiai pa­gerina arba bent jau nepablogina gliukozės apykaitos. KKB ir RAS blokatorių deriniai yra labai veiksmingi.

Pacientams, sergantiems CD, sistolinio kraujo­spūdžio sumažinimas bent iki 140 mm Hg, o diasto­linio – iki 85 mm Hg, reikšmingai sumažina kardio­vaskulinių išeičių dažnį (4–7). Europos kardiologų draugijos gairėse (8) rekomenduojama sergantie­siems CD kraujospūdį sumažinti <140/85 mm Hg (I A lygio rekomendacijos). Tam siūloma rinktis gydymą vaistų deriniu (I A lygio rekomendacija). Tyrimais patvirtintas RAS blokatorių pranašumas prieš kitus vaistus nuo AH, esant proteinurijai arba mikroalbuminurijai (I A lygio rekomendacija). Pas­taruoju metu gauta duomenų, kad AKFI ir nadihi­dropiridininio KKB derinys gali reikšmingai suma­žinti CD išsivystymo riziką.

Trandolaprilio ir verapamilio derinio nauda metaboliniu sindromu ir CD sergantiems pacientams

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad RAS blokato­riai susiję su mažesne rizika susirgti CD (9–11). O štai tyrimais INVEST, STAR ir TRAVENT įrody­tas AKFI trandolaprilio ir KKB verapamilio derinio veiksmingumas mažinant kraujospūdį ir teigiamas poveikis gliukozės apykaitai.

AH gydyti keletu vaistų – jau įprasta medicinos praktika. Taikant kombinuotą kraujospūdį mažinantį gydymą, pakanka mažesnių preparatų dozių, mažes­nis nepageidaujamas poveikis, užtikrinama geresnė kraujospūdžio kontrolė ir organų apsauga.

Tyrimas INVEST

Atsitiktinės imties, daugiacentriame tyrime IN­VEST lygintas verapamilio (pridedant trandola­prilio ir / ar hidrochlorotiazido) ir BAB atenololio (pridedant hidrochlorotiazido ir / ar trandolaprilio) veiksmingumą stabilia IŠL sergantiems >50 metų pacientams (12). 8 098 pacientai atsitiktine tvarka priskirti pailginto veikimo verapamilio SR grupei, 8 078 – atenololio grupei.

Tyrimo rezultatai parodė, kad verapamilio SR grupėje stebėtas daug mažesnis naujai diagnozuo­to CD dažnis.

Iš 8 098 pacientų, tyrimo pradžioje nesirgusių CD ir gydytų verapamiliu, 569 (7,03 proc.) stebėji­mo periodu nustatytas diabetas. Iš 8 078 atenololio grupės asmenų, tyrimo pradžioje nesirgusių CD, per stebėjimo laikotarpį ši liga nustatyta 665 (8,23 proc.) pacientams (SR 0,85; 95 proc. PI 0,77–0,95). Taigi pacientams, gydytiems ilgo veikimo verapamilio ir trandolaprilio deriniu, buvo 15 proc. mažesnė naujo diabeto atvejo tikimybė, palyginti su gydytais ate­nololio ir hidrochlortiazido deriniu.

Naujai diagnozuoto CD dažnis tiesiogiai ir nepri­klausomai koreliavo su sistoliniu kraujo spaudimu (p<0,001). Po 24 mėnesių verapamilio SR grupėje gydymą tęsė 82 proc. pacientų, o atenololio grupė­je – 78 proc. (4 454) pacientų. Abiejose grupėse at­sitiktine tvarka papildomai buvo paskirta trandola­prilio arba hidrochlorotiazido. Nustatyta, kad prie atenololio pridėjus hidrochlorotiazido, CD rizika padidėjo, o pridėjus trandolaprilio, CD rizika šiek tiek sumažėjo. Nustatyta, kad prie verapamilio SR pridėjus trandolaprilio, CD rizika sumažėjo: skiriant atitinkamai 180 mg/d. ir 2 mg/d. šių vaistų, santy­kinė rizika sumažėjo 44 proc. (SR 0,56, 95 proc. PI 0,43–0,74), o skiriant atitinkamai 240 mg/d. ir 4 mg/d. šių vaistų, santykinė diabeto rizika suma­žėjo 42 proc. (SR 0,58, 95 proc. PI 0,44–0,78). Prie verapamilio SR pridėjus hidrochlorotiazido, suma­žėjusi rizika išliko.

Teigiama gydymo praktika vartojant trandolaprilio ir verapamilio derinį

RAS veikiantys vaistai, pavyzdžiui, AKFI, veiksmingiau nei kitų grupių vaistai nuo hiperten­zijos sulėtina diabetinės nefropatijos progresavimą. Metaanalizių duomenimis, AKFI ir nedihidropiridi­niniai KKB pasižymi papildomu, ne vien nuo krau­jospūdžio sumažėjimo priklausančiu, teigiamu po­veikiu inkstų funkcijai, kadangi mažina proteinuri­ją (13, 14). Diabetinės nefropatijos atveju nedihidro­piridininių KKB inkstų funkcijos blogėjimą stabdan­tis poveikis prilygsta AKFI (15). Be to, AKFI pa­didėjusį arterinį kraujospūdį turintiems 2 tipo CD sergantiems asmenims padidina periferinių audinių jautrumą insulinui (16). Taigi gydant padidėjusį ar­terinį kraujospūdį turinčius ir CD sergančius paci­entus, kuriems nustatyta albuminurija ar proteinuri­ja, AKFI turėtų būti pirmiausia pasirenkami vaistai, nes jie apsaugo nuo inkstų funkcijos blogėjimo. Jei skiriant vien AKFI nepavyksta normalizuoti krau­jospūdžio, reikėtų paskirti vaistų derinį.

Tyrimas STAR

Daugiacentriu, prospektyviniu, atsitiktinės imties klinikiniu tyrimu STAR (angl. The Study of Trando­lapril/Verapamil SR And Insulin Resistance) nustatyta trandaloprilio ir verapamilio derinio pranašumas me­taboliniu sindromu sergantiems pacientams, palyginti su losartano ir hidrochlorotiazido deriniu (17). Tyrimas truko 52 savaites, jame 240 pacientų atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į grupes: vartojusius trandaloprilio ir verapamilio SR (T/V) derinį arba losartano ir hidroclo­rotiazido (L/H) derinį. Tyrime 3 kartus buvo atlieka­mas gliukozės toleravimo testas (2 val. trukmės), taip pat buvo matuojamas arterinis kraujospūdis, audinių jautrumas insulinui, HbA1c kiekis kraujyje, lipidų apy­kaitos rodikliai, C reaktyviojo baltymo kiekio krau­jyje pokytis, registruojami nauji CD atvejai. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad vartojusiems T/V gliukozės kontrolė tyrimo pradžioje ir pabaigoje nepasikeitė, o štai vartojusiems L/H gliukozės kontrolė pablogė­jo (p<0,001) (1 pav.). HbA1c reikšmės L/H grupėje viso tyrimo metu išliko reikšmingai didesnės. Tyri­mo pabaigoje L/H grupėje buvo daug daugiau asme­nų, kuriems HbA1c reikšmė viršijo 7 proc. (9,6 proc. pacientų, palyginti su 2,6 proc. T/V grupėje). Verti­nant kraujospūdžio kontrolę, tiriamosiose grupėse nesiskyrė sistolinio, diastolinio kraujospūdžių ir pulso vertės. Taip pat grupėse nesiskyrė tyrimo pradžioje ir pabaigoje bendro cholesterolio, trigliceridų, MTL-ch, DTL-ch ir CRB koncentracijos. Bendras nepagei­daujamų reakcijų dažnis tiriamosiose grupėse buvo panašus, tik T/V grupėje dažniau pasitaikė kosulys ir galūnės skausmas. L/H grupėje po 12 savaičių buvo beveik 3 kartus didesnis naujai diagnozuoto CD daž­nis, palyginti su T/V grupe (atitinkamai 21,5 proc. ir 7,0 proc.; p=0,007), o tyrimo pabaigoje – atitinka­mai 26,6 proc. ir 11,0 proc. (p=0,002) (2 pav.). Taigi tyrimo STAR rezultatai parodė, kad fiksuotos dozės AKFI ir KKB derinys, palyginti su ARB ir diureti­ko deriniu, vienodai gerai kontroliuoja kraujospūdį, bet labiau apsaugo nuo gliukozės toleravimo pablo­gėjimo, kuris lemia insulino dozės didėjimą ir prastą glikemijos kontrolę. Šis glikemijos kontrolės pablo­gėjimas L/H grupėje buvo stebėtas jau po 12 savai­čių nuo tyrimo pradžios.

Tyrimas TRAVEND

TRAVEND – tai perspektyvinis, atsitiktinės im­ties, dvigubai aklas paralelinių grupių kontroliuo­jamasis tyrimas (18). Jame dalyvavo 103 2 tipo CD sergantys pacientai, kuriems nustatyta stabi­li albuminurija ir monoterapija nekontroliuoja­mas kraujospūdis. Pacientams atsitiktine tvarka skirta ilgo veikimo verapamilio / trandolaprilio 180/2 mg (V/T grupė) arba enalaprilio / hidroch­lorotiazido 20/12,5 mg (E/H grupė). Gydymas tru­ko 6 mėnesius. Per šį laikotarpį abiejose grupė­se reikšmingai sumažėjo kraujospūdis (p<0,001) ir albuminurija (p<0,001), palyginti su pradinė­mis reikšmėmis. Abiem atvejais statistiškai reikš­mingo skirtumo tarp gydymo grupių nenustatyta. Glikuoto hemoglobino kiekis V/T grupėje nepa­kito (tyrimo pradžioje 5,91+1,43 proc., pabaigo­je – 5,94+1,62 proc.), tačiau E/H grupėje glikuo­tas hemoglobinas padidėjo nuo 5,96+1,25 proc. ty­rimo pradžioje iki 6,41+1,51 proc. tyrimo pabai­goje (p=0,040). Tyrimo pabaigoje tikslinė gliuko­zės koncentracija kraujyje (<7,0 mmol/l) pasiekta 72,7 proc. pacientų V/T grupėje ir 50 proc. pacien­tų E/H grupėje. Taigi tyrimu TRAVEND nustatyta, kad esant albuminurijai, 2 tipo CD sergantiems pa­cientams, kurių kraujospūdžio nekoreguoja mono­terapija, antihipertenzinis ir albuminuriją mažinan­tis V/T derinio poveikis yra analogiškas E/H de­rinio poveikiui. Tačiau gydymas V/T deriniu užti­krino geresnę metabolinę kontrolę.

Apibendrinimas

AH, metabolinis sindromas ir CD yra ligos, ku­rios pasaulyje įgauna vis didėjantį mastą, o su jų gydymu susiduria beveik visų specialybių gydy­tojai. Remiantis Europos kardiologų draugijos ir Europos hipertenzijos draugijos rekomenda­cijomis, skiriant AH gydymą, svarbu atsižvelg­ti į lydinčias patologijas. Esant metaboliniam sindromui, pacientams rekomenduojama hiperten­ziją gydyti RAS blokatoriais arba jų deriniais su KKB, nes klinikiniais tyrimais įrodyta, kad būtent šios vaistų grupės neblogina gliukozės apykaitos ir atitolina riziką susirgti CD. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad trandolaprilio ir verapamilio derinys veiksmingai mažina kraujospūdį ir palankiau vei­kia gliukozės apykaitą, todėl yra pirmo pasirinkimo vaistai metaboliniu sindromu sergantiems pacien­tams. Sergant CD, hipertenzija, mikroalbuminurija ir kiti veiksniai lemia padidėjusią širdies ir krau­jagyslių ligų bei diabetinės nefropatijos riziką, to­dėl svarbu, kad vaistai nuo hipertenzijos ne tik ge­rai koreguotų kraujospūdį, bet ir apsaugotų širdį ir inkstus. CD sergantiems pacientams hipertenzijos kontrolei retai pakanka gydymo vienu vaistu. Tran­dolaprilio ir verapamilio derinys (Tarka®) leidžia pasiekti tikslinį kraujospūdį ir išvengti neigiamo vaistų poveikio medžiagų apykaitai, atitolina mikro­albuminurijos išsivystymą. Apibendrinant klinikinių tyrimų rezultatus, galima teigti, kad trandolaprilio ir verapamilio derinys (Tarka®) yra tinkamas pasirin­kimas metaboliniu sindromu, CD ir hipertenzija ser­gantiems pacientams.