Inkstų funkcijos vertinimas širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Gyd. Gediminas Aučina
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Įvadas
Širdies nepakankamumas (ŠN) ir lėtinė inkstų liga (LIL) yra dažnai susijusios patologijos (daugiau nei 50 proc. LIL sergančių pacientų serga ir ŠN), kurioms būdingi bendri rizikos veiksniai ir blogesnė prognozė. Nustatyta, kad ŠN ir LIL sergantiems pacientams rizika numirti padidėja perpus. Gydant tiek ūminį, tiek lėtinį ŠN, svarbu tinkamai įvertinti inkstų funkciją (IF). Dažniausiai IF vertinama remiantis kreatinino koncentracija serume ir apskaičiuojant glomerulų filtracijos greitį (GFG). Šiuo metu dažniau atsižvelgiama į tai, kad IF įvertinti nepakanka vien GFG. Geriau vertinti IF leidžia paciento atsakas į kilpinius diuretikus. Nors neurohumoraliniai blokatoriai gali sukelti nedidelį GFG sumažėjimą, jų vartojimas susijęs su geresnėmis ilgalaikėmis pacientų išeitimis. Geresnis supratimas apie kardiorenalinį ryšį gydant ŠN sergančius pacientus leistų geriau kontroliuoti ligos eigą, išvengti ŠN progresavimo, teisingiau vertinti IF ir skirti tinkamas vaistų dozes ŠN gydyti.
Straipsnyje aptarsime naujausią ŠN asociacijos kardiorenalinės disfunkcijos ekspertų publikuotą apžvalgą, kurios tikslas – pasidalyti įžvalgomis, kaip reikėtų geriau vertinti IF esant skirtingoms ŠN stadijoms ir pagerinti ŠN sergančių pacientų gydymą (1).

IF terminologija
LIL vadinama būklė, kai paciento apskaičiuotas GFG yra 1 lentelė. IFs sutrikimo apibrėžimai

IFP – inkstų funkcijos pablogėjimas, GFG – glomerulų filtracijos greitis, ŪIP – ūminis inkstų pažeidimas, SKR – serumo kreatininas, KDIGO – angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes, AKIN – angl. Acute Kidney Injury Network, RIFLE – angl. Risk, Injury, Loss, End-Stage kidney disease, IPT – inkstų pakaitinė terapija.

IF vertinimas
Svarbu vertinti IF pacientams, sergantiems ŠN, nes galima:
•    geriau suprasti kardiorenalinę fiziologiją;
•    parinkti tinkamą ŠN gydymą;
•    nustatyti pacientus, kuriems tikėtinos blogesnės išeitys;
•    nustatyti kitas sistemines ar gretutines inkstų ligas.
Svarbu pabrėžti, kad IF vertinti naudojamas ne vien tik GFG. Yra platus spektras laboratorinių ir vaizdinimo metodų, kurie padeda klinikinėje praktikoje diferencijuoti tarp struktūrinių ir funkcinių inkstų sutrikimų (1).

Biožymenys
Yra daug kardiorenalinių žymenų. Norint, kad jie taptų naudingi klinikiniu požiūriu ŠN sergantiems pacientams, dar reikia atlikti daugiau mokslinių tyrimų. Problemų sukelia tai, kad prognostiškai svarbių inkstų pažaidos žymenų, kurie aptinka ŪIP, negalima tiesiogiai taikyti ŠN sergantiems pacientams ir tikėtis, kad jie turės tokią pat klinikinę reikšmę. 2 lentelėje pateikti klinikiniu, diagnostiniu ir prognostiniu požiūriu apibendrinti biožymenys iš kraujo ir šlapimo, kurie buvo vertinami moksliniuose tyrimuose su ŠN sergančiais pacientais (1).
2 lentelė. Laboratoriniai IF biožymenys sergant ŠN

IFP – inkstų funkcijos pablogėjimas, SuPAR – tirpus į urokinazę panašus plazminogeno aktyviklio receptorius, NGAL – su neutrofilų želatinaze susijęs lipokalinas, H-FABP – širdies tipo riebalų rūgštis surišantis baltymas, KIM-1 – inkstų pažeidimo molekulė-1, NAG – N-acetil-β-D-gliukozaminidazė, NP – natriurezinis peptidas, L-FABP – kepenų riebalų rūgštis surišantis baltymas, IGFBP7 – į insuliną panašų augimo faktorių surišantis baltymas 7, TIMP2 – audinių metaloproteinazės-2 inhibitorius.

Glomerulų funkcijos laboratoriniai biožymenys
Plazmos kreatininas (naudojamas GFG apskaičiuoti) ir šlapalas šiuo metu yra pagrindiniai žymenys, kurie turi stipriausias rekomendacijas ŠN gydymo gairėse. Bendras apskaičiuotas GFG yra funkcionuojančių nefronų kiekio ir atskiro nefrono GFG rezultatas. GFG atspindi inkstų rezervines galimybes, todėl tai iš dalies gali paaiškinti jo svarbią reikšmę ŠN sergančių pacientų išeitims. Auksiniu standartu GFG apskaičiuoti laikomi egzogeninai žymenys iotalamatas ar inulinas, nes šios mažos molekulės lengvai filtruojasi ir nėra sekretuojamos ir / ar absorbuojamos inkstuose, bet jos nenaudojamos klinikinėje praktikoje. Nustatyta, kad endogeniniai filtracijos žymenys (kreatininas ar cistatinas C) leidžia apskaičiuoti GFG, artimą auksiniam standartui. Serumo kreatininas yra dažniausiai naudojamas žymuo GFG apskaičiuoti. Jis susidaro vykstant skeleto raumenyse esančio kreatino metabolizmui ir laisvai filtruojasi per glomerulus, bet kreatininą taip pat sekretuoja ir inkstų kanalėliai (taigi kreatininas nėra tobulas biožymuo). Dėl šios priežasties plačiai tyrinėtas cistatinas C, nes ši maža molekulė filtruojasi per glomerulus ir jos nesekretuoja inkstų kanalėliai. Visą cistatiną C reabsorbuoja kanalėliai. Šio proceso metu jis suskyla ir plazmoje jo kiekis nedidėja. Esant kanalėlių pažeidimui, reabsorbcija sumažėja, ir šlapime cistatino C padaugėja (tai parodo kanalėlių pažaidą, bet ne glomerulų funkciją). Yra nustatyta, kad GFG apskaičiavimas ŠN sergantiems pacientams remiantis cistatinu C yra tikslesnis, palyginti su serumo kreatininu. Naudojant abu šiuos biožymenis, reikėtų žinoti, kada yra tikėtinos paklaidos. Pavyzdžiui, dažna kacheksija ŠN sergantiems pacientams gali lemti mažesnę kreatinino koncentraciją serume – tuomet būtų paskaičiuotas klaidingai didesnis GFG. Priešingas atvejis – stiprus uždegimas ar nutukimas. Jų metu padidėja cistatino C koncentracija. Reikėtų pabrėžti, kad nedideli pokyčiai esant mažesniam GFG gali turėti didesnę klinikinę reikšmę, o didesni GFG svyravimai nebūtinai būna reikšmingi esant didesniam GFG.
Nors yra nemažai GFG apskaičiavimo formulių, klinikinėje praktikoje dažniausiai naudojama ta, kuri remiasi tik serumo kreatinino koncentracija. Yra situacijų, kai vienos formulės tinkamesnės nei kitos. Pavyzdžiui, Cockcrofto-Gaulto formulė mažiausiai atitinka auksinį GFG apskaičiavimo standartą, tačiau ji geriau atspindi ŠN išeitis, palyginti su supaprastinta MDRD (angl. Modification of Diet in Renal Disease) formule. Lėtiniu ŠN sergantiems pacientams tiksliausiai GFG apskaičiuojamas pagal CKD-EPI formulę (angl. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Taigi ji dažniausiai ir naudojama klinikinėje praktikoje koreguojant vaistų dozes. Svarbu paminėti, kad registruojant vaistus dažniausiai naudojami pagal Cockcrofto-Gaulto formulę apskaičiuoti GFG dydžiai, remiantis šia formule siūlomas ir vaistų dozavimas. Gali iškilti problemų, kai GFG nesutampa pagal šias formules ir reikia koreguoti vaistų dozes esant skirtingoms LIL stadijoms. Pavyzdžiui, ne vitamino K geriamųjų antikoaguliantų dozavimui tinkamiausia Cockcrofto-Gaulto formulė, nes ją naudojant buvo atliktos klinikinės studijos. Taigi reikėtų atkreipti dėmesį, kad GFG apskaičiavimas tampa svarbus gydant ŠN, kai dėl mažesnio GFG reikia koreguoti vaistų dozę. Matyt, klinikinėje praktikoje geriau pasirinkti vieną formulę ir ją naudoti. Žvelgiant į ūminį ŠN labiau holistiškai, reikėtų vertinti ir metabolinius padarinius (pvz., hiperkalemiją, acidozę ir kt.), taip pat diurezę, natriurezę, kai norima geriau suvokti IF pokyčius (1).
Gairėse patariama tirti šlapalo koncentraciją serume, kuri susijusi ne tik su glomerulų filtracija, bet ir kanalėlių reabsorbcija bei neurohormoniniu aktyvinimu sergant ŠN. Šlapalo tyrimas turi svarbią prognostinę reikšmę.
Apie kitų 2 lentelėje išvardytų biožymenų reikšmę gydant ŠN dar trūksta duomenų.

Šlapimo biožymenys, tūris ir sudėtis
Inkstų kanalėlių pagrindinė funkcija yra natrio kiekio ir skysčių tūrio reguliavimas, bet sergant ŠN ši funkcija gali sutrikti. Šlapimo tyrimas yra naudingas IF vertinti. Jis leidžia anksčiau nustatyti inkstų ligą, nes šlapime žymenys atsiranda anksčiau, palyginti su serumo žymenimis (kreatinino pokyčiai kraujyje dažniausiai nustatomi vėliau). Yra nemažai įvairių žymenų, kuriuos galima ištirti iš šlapimo. Jie parodo skirtingą pažaidos vietą, pavyzdžiui, glomerulų funkcijos sutrikimą (kreatininas šlapime), glomerulų vientisumo ir podocitų funkcijos sutrikimą (albuminurija), kanalėlių pažeidimą ir funkcijos sutrikimą (kanalėlių pažaidos žymenys, šlapimo nuosėdų analizė, elektrolitų koncentracija šlapime). Elektrolitų koncentracijos šlapime ir šlapimo tūrio vertinimas siekiant nustatyti, ar pažeisti inkstų kanalėliai, yra naudingi tiriant ŠN sergančius pacientus. Pradžioje ŠN sergantiems pacientams sutrinka natriurezinis atsakas. Tai lemia stazės išsivystymą, todėl tampa vis aktualesnis atsako į diuretikus vertinimas. Nustatyta, kad ūminiu ŠN sergančių pacientų geras atsakas į diuretikus yra susijęs su geresnėmis išeitimis. Paros šlapimo tyrimas kreatinino klirensui nustatyti retai naudojamas klinikinėje praktikoje, nes atsiranda būtinybė surinkti visą šlapimą, taip pat plazmos kreatinino koncentracijos pokyčiai vyksta lėtai esant nestabilioms būklėms. Tai lemia GFG paklaidas. Naudojant paros šlapimą apskaičiuotas GFG tinkamesnis pacientams, sergantiems lėtiniu ŠN ir esant stabiliai IF. Glomerulų vientisumo pažeidimą parodo albuminurija. Dėl aukšto intraglomerulinio spaudimo sergant cukriniu diabetu ir LIL pažeidžiama glomerulų membrana ir sutrinka podocitų funkcija, o tai lemia proteinuriją ir albuminuriją. Albuminurija yra dažna ŠN sergantiems pacientams, trečdaliui jų nustatoma mikroalbuminurija, dešimtadaliui – makroalbuminurija. Šie pokyčiai susiję su blogesne pacientų prognoze. Potencialų ŪIP gali parodyti 1 lentelėje išvardyti žymenys. Įdomu tai, kad nėra histologinių tyrimų, kurie patvirtintų sąsajas tarp kanalėlių pažaidos ir ūminio ŠN, kai yra IFP. Šiuo metu kanalėlių pažaidos žymenų nustatymas naudojant šlapimą (1 lentelė) ŠN sergantiems pacientams turi ribotas pritaikymo klinikinėje praktikoje galimybes (1).

Inkstų vaizdinimo tyrimai
Inkstų ultragarsinis tyrimas (IUT) leidžia įvertinti inkstų pokyčius ŠN sergantiems pacientams. IUT reikėtų atlikti staigiai blogėjant IF, siekiant atmesti šlapimo takų obstrukciją. Inkstų arterijų vertinimą siūloma atlikti, kai blogėja GFG, paskyrus RAAS blokatorių (1).

Pradinis pacientų ištyrimas
ŠN gairėse rekomenduojama rutiniškai visiems pacientams vertinti IF (kreatinino, šlapalo koncentraciją serume, GFG). GFG įvertinti kardiorenalinės grupės ekspertai rekomenduoja naudoti CKD-EPI formulę. Atrinktiems pacientams, kuriems GFG apskaičiuojamas pagal kreatininą ir yra tikėtina didesnė paklaida (pvz., esant kacheksijai), siūloma apsvarstyti skaičiavimą pagal cistatiną C. Dėl albuminurijos ir proteinurijos vertinimo iš rytinio šlapimo turėtų būti svarstoma. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad ne albumininė proteinurija aptinkama sergant specifinėmis kardiomiopatijomis (pvz., amiloidoze, Andersono-Fabry liga, mitochondrinių DNR sutrikimais). Šlapimo nuosėdų tyrimą galėtų būti svarstoma atlikti esant gretutinėms sisteminėms ligoms (pvz., sarkoidozei, sisteminei raudonajai vilkligei, sisteminei sklerozei). Specifinių situacijų metu staigiai blogėjant IF, rekomenduojamas IUT (1).

IF ir ūminis ŠN
Hospitalizacijos pradžioje, kai yra ūminis ŠN, gali būti nustatytas tiek IFP, tiek pagerėjimas, kurie susiję su panašiais hemodinaminiais pokyčiais ir prastesne prognoze. Vėlesniu laikotarpiu IF pokyčiai, nulemti efektyviai sumažėjusios stazės, taikomos neurohumoralinės blokados, jau nėra susiję su prastesne prognoze, išskyrus atvejus, kai esama sunkių gretutinių būklių (pvz., sepsis, infekcija) ar pasireiškia nefrotoksinis vaistų poveikis. Pagerėjusi IF gali atspindėti sumažėjusią veninę stazę dinamikoje, kuri lėmė IFP hospitalizacijos pradžioje, ir toks IF pokytis parodo inkstų pažeidžiamumą.
Daug hemodinaminių veiksnių lemia IF pokyčius sergant ūminiu ŠN. Dėl sumažėjusio širdies minutinio tūrio sumažėja ir inkstų arterinė kraujotaka, tai lemia GFG sumažėjimą. Įdomu tai, kad mažas širdies minutinis tūris turi tik nedidelę įtaką IFP, nes glomerulai geba keisti arteriolių tonusą sumažėjus inkstų kraujotakai, taip išlaikydami esamą GFG. Svarbu paminėti, kad padidėjęs veninis spaudimas labiau veikia inkstų kraujotaką ir sudaro prielaidas IFP vystytis esant ūminiam ir lėtiniam ŠN. Staigūs sistolinio kraujo spaudimo pokyčiai veninės stazės metu taip pat yra reikšmingi IFP vystytis, todėl reikėtų vengti hipotenzijos stazės mažinimo metu. Sutrikusi dešiniojo skilvelio funkcija irgi lemia IFP ir didina veninę stazę. Intraabdominalinio spaudimo padidėjimas yra susijęs su didesne serumo kreatinino koncentracija, kuri sumažėja skiriant diuretikų, atliekant paracentezę ar ultrafiltraciją. Kiti nehemodinaminiai pokyčiai (RAAS ir simpatinės nervų sistemos aktyvinimas, uždegimas, endotelio disfunkcija, oksidacinis stresas) taip pat prisideda prie IFP vystymosi.
Vertinant IF, rekomenduojama stebėti diuretikų efektyvumą. Esant stazei, šlapimo pokyčiai (natrio koncentracija šlapime <50–70 mEq/l po 2 val. ir / ar valandinis šlapimo kiekis <100–150 ml per pirmąsias 6 val.) rodo nepakankamą atsaką į diuretikus. Įdomu tai, kad pacientams, pasiekusiems geriausią atsaką į diuretikus, dažnai nustatomas IFP (pseudo-IFP), kuris susijęs su gera prognoze. Taigi klinikinėje praktikoje vertinant dėl galimo IFP, reikia nepamiršti ir atsako į diuretikus. Labai dideli kreatinino koncentracijos pokyčiai turėtų skatinti įtarti tikrąjį IFP, su kuriuo dažniausiai nustatoma ir kitų metabolinių pokyčių (pvz., hiperkalemija, acidozė) (1).

Medikamentinis gydymas esant IFP ir ūminiam ŠN
Mažinant stazę ir padidėjus kreatinino koncentracijai serume, neturėtume skubėti nutraukti gydymo, ypač jei išlieka stazė. Siūloma nesustoti titruoti neurohumoralinių blokatorių tik dėl nedidelio kreatinino koncentracijos padidėjimo serume. Patarimai ir strategija, kaip mažinti stazę ūminio ŠN ir IFP metu, pateikti 1 pav. Jei atsakas į diuretikus prastas, reikėtų atmesti galimą šlapimo takų obstrukciją ar padidėjusį intraabdominalinį slėgį dėl ascito. Hemodinamiškai stabiliems pacientams, esant IFP ir prastam diuretikų efektyvumui, reikėtų pagalvoti apie atsparumą diuretikams (1).
1 pav. Gydymo strategija esant IFP ir ūminiam ŠN

AKS – arterinis kraujospūdis, ŠMT – širdies minutinis tūris, CVS – centrinis veninis spaudimas, GRG – gairėse rekomenduojamas gydymas, HD – hemodinamika, ŠN – širdies nepakankamumas, IAS – intraabodominalinis spaudimas, ITS – intensyvios terapijos skyrius, ISDN – izosorbido dinitratas, IV – intraveninis, DKA – dirbtinė kraujo apytaka, NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, SKS – sistolinis kraujo spaudimas, TTE – transtorakinė echokardiografija.

IF ir lėtinis ŠN
Su amžiumi bendrasis GFG mažėja, laipsniškai nyksta funkcionuojantys nefronai, nepaisant didėjančio atskirų nefronų GFG. GFG mažėjimas yra 0,6–1 ml/min./1,73 m2 per metus, bet rizikos veiksniai (hipertenzija, diabetas, nutukimas, albuminurija, diuretikai ir kt.) paspartina procesą. Penktadaliui ŠN sergančių pacientų fiksuojamas greitesnis GFG mažėjimas (>5 ml/min./1,73 m2 per metus).
2 pav. pateikta siūloma gydymo schema esant IFP ir lėtiniam ŠN. Europos kardiologų draugijos ŠN gairėse rekomenduojama tikrinti GFG, serumo kreatinino, šlapalo, natrio, kalio koncentracijas kas 4 mėnesius, jei pacientai vartoja pastovias RAAS inhibitorius dozes, o titruojant jas – ir dažniau: kreatinino ir kalio koncentracijas tirti po 5–7 dienų nutitravus mineralkortikoidų receptorių antagonistų dozes, po 2 savaičių, pasiekus tinkamas angiotenzino receptorių blokatorių ar angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių dozes. Ekspertų apžvalgoje pastebima, kad dažnas laboratorinių tyrimų, rekomenduojamų gairėse, atlikimas sunkiai įgyvendinamas klinikinėje praktikoje. Taip pat trūksta įrodymų, kurie leistų naujuosius biožymenis (2 lentelė) taikyti ŠN gydymo stebėsenai (1).
2 pav. Gydymo strategija esant IFP ir lėtiniam ŠN

ŠRT – širdies resichronizacinė terapija, aGFG – apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis, ITS – intensyviosios terapijos skyrius, HD – hemodinamika, DKA – dirbtinė kraujo apytaka, NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, RAAS – renino-angiotenzino-aldosterono sistema, RAASi – renino-angiotenzino-aldosterono sistemos inhibitoriai, SKR – serumo kreatininas, SGLT2 – natrio ir gliukozės kotransporteris-2, ŠN – širdies nepakankamumas.

Neigiamas medikamentinio gydymo poveikis IF
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo didina aferentinių arteriolių pasipriešinimą ir taip sumažina inkstų kraujotaką bei GFG. Jie taip pat didina ŠN dekompensacijos riziką. Nerekomenduojama skirti AKFI su ARB, nes tai didina IFP riziką ir sukelia hiperkalemiją. ŠN ir cukriniu diabetu sergantiems pacientams nerekomenduojami tiazolidindionai, nes jie lemia natrio retenciją (1).

Apibendrinimas
Sutrikusi IF yra vienas svarbiausių blogos prognozės veiksnių ŠN sergantiems pacientams. IF vertinimas (atsižvelgiant į kliniką) yra būtinas, siekiant užtikrinti optimalų ūminio ir lėtinio ŠN gydymą. Kanalėlių funkcijos vertinimas (atsakas į diuretikus), ypač sergant ūminiu ŠN, leistų tinkamai įvertinti IF, koreguoti elektrolitų ir skysčių balansą. Esant lėtiniam ŠN, teisingas serumo kreatinino koncentracijos vertinimas titruojant RAAS inhibitorius užtikrintų optimalų ŠN gydymą.

Leidinys "Internistas" Nr. 4  2020 m.

LITERATŪRA
1.    Mullens W, Damman K, Testani JM, et al. Evaluation of kidney function throughout the heart failure trajectory – a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart. 2020 Jan 7.