Ixodes ricinus erkių sukeltos Laimo ligos ir erkinio encefalito diagnostika, gydymas ir profilaktika

Ieva Čalkaitė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Įvadas
Daugiausiai erkinio encefalito (EE) ir Laimo ligos atvejų nustatoma šiltuoju metų laiku, aktyviausiais erkių aktyvumo mėnesiais – nuo balandžio iki lapkričio (1, 2). Europoje pagrindinis erkinio encefalito viruso (EEV) ir spirochetų Borrelia burgdorferi pernešėjas yra Ixodes ricinus erkės (3–5). Ixodes erkėms būdingas 2 metų ir 4 stadijų (kiaušinėlis, lerva, nimfa ir suaugusi erkė) gyvenimo ciklas. Erkė gali užsikrėsti bet kuriuo metu, maitindamasi šeimininko (dažniausiai graužikų), kuris yra natūralus B. burgdorferi ar EEV rezervuaras, krauju (1 pav.). Žmogui pavojingiausios ir jį užkrėsti galinčios yra nimfos ir suaugusios erkės (6, 7).

EE
Klinika
EE inkubacinis periodas trunka nuo 2 iki 28 dienų, vidutiniškai 7–14 dienų (8). Maždaug 75 proc. atvejų ligos eiga būna dvifazė. Pirmasis ligos etapas koreliuoja su viremija ir pasireiškia nespecifiniais simptomais – vidutinio sunkumo karščiavimas, galvos skausmas, kūno skausmas (mialgija ir artralgija), nuovargis, bendras negalavimas, anoreksija, pykinimas, kt. (7). Ši fazė trunka nuo 2 iki 7 dienų ir po jos prasideda tariamojo pasveikimo laikotarpis, kuris paprastai trunka maždaug 1 savaitę (1–21 dienų). Po tariamo pasveikimo periodo prasideda antrasis ligos etapas, kuris maždaug 50 proc. suaugusių pacientų pasireiškia kaip meningitas, maždaug 40 proc. – kaip meningoencefalitas, maždaug 10 proc. – kaip meningoencefalomielitas. Jeigu laiko tarpas tarp pirmojo ir antrojo ligos etapo yra labai trumpas (mažiau kaip 24 val.) ir žmogus tiesiog nepajaučia klinikinio pagerėjimo arba, kai pirmos fazės klinika yra labai neryški, silpna, EE eiga tampa tariamai vienfaze (t. y. pasireiškia meningitu, meningoencefalitu) (3, 9, 10).
Meningitas ir encefalitas yra dažniausios klinikinės EE formos. Meningitas pasireiškia karščiavimu, galvos skausmu, pykinimu, vėmimu, sprando raumenų rigidiškumu, daugeliui pacientų pasireiškia fotofobija, galvos svaigimas (vertigo) bei nustatomas teigiamas Kernigo ir / ar Brudzinsko simptomas. Meningoencefalitinė EE forma diagnozuojama tada, kai pasireiškia encefalito požymiai – sutrikusi sąmonė, pradedant mieguistumu ir baigiant stuporu, retais atvejais – koma. Taip pat gali pasireikšti elgesio sutrikimai, asmenybės pokyčiai, koncentracijos ir pažinimo funkcijos sutrikimai, pusiausvyros ir koordinacijos sutrikimai, disfazija, galūnių drebulys, hemiparezė, labai retai pasireiškia židininiai ar generalizuoti traukuliai, delyras ir psichozė. Meningoencefalomielitinė forma pasireiškia vangiomis periferinėmis parezėmis arba spastinėmis parezėmis (viršutinės galūnės pažeidžiamos dažniau nei apatinės galūnės, o proksimaliniai segmentai –  dažniau nei distaliniai), laidinio ir segmentinio tipo jutimo sutrikimais, mažojo dubens organų inervacijos sutrikimais, jutimo, motorikos sutrikimais (nuo susilpnėjusių refleksų, raumenų jėgos sumažėjimo iki vangių parezių), vegetacinių funkcijų sutrikimais (3, 8, 10–12).

Diagnostika
EE diagnozė patvirtinama remiantis simptomais / požymiais, rodančiais meningitą ar meningoencefalitą, mikrobiologiniais EEV infekcijos įrodymais (specifinių IgM ir IgG antikūnų buvimas) bei nustačius padidėjusį ląstelių skaičių smegenų skystyje (>5×106 ląst./l) (13).
EE sergančių pacientų kraujo ir smegenų skysčio rodmenys nėra specifiniai. Pirmojoje (vireminėje) EE fazėje leukopenija ir (arba) trombocitopenija nustatoma maždaug 70 proc. pacientų (14). Antroje ligos fazėje periferiniame kraujyje gali būti šiek tiek padidėjęs leukocitų kiekis (retai >15×109/l), eritrocitų nusėdimo greitis ir C reaktyviojo baltymo koncentracija dažniausiai būna normos ribose, tačiau gali padidėti sunkiais ligos atvejais. Ištyrus smegenų skystį, dažniausiai nustatomas padidėjęs leukocitų kiekis (paprastai mažesnis nei 500 ląst./mm3), normali gliukozės koncentracija bei normali ar šiek tiek padidėjusi baltymų koncentracija. Pirmomis ligos dienomis likvore vyrauja neutrofilai, kurie per 24–48 val. pasikeičia į limfocitus. Padidėjęs limfocitų kiekis gali išlikti keletą savaičių po klinikinio pagerėjimo (8, 10, 15).
Imunofermentinės analizės metodu (ELISA) galima nustatyti specifinius antikūnus serume ir smegenų skystyje bei patvirtinti EEV infekciją (tai labai jautrus ir specifiškas tyrimo metodas) (8, 16, 17). Svarbu pasirinkti tinkamą laiką tyrimui atlikti, nes ligos pradžioje specifinių antikūnų testas gali būti neigiamas (8). Daugeliui pacientų specifiniai IgM ir IgG antikūnai serume nustatomi meningoencefalitinės fazės pradžioje (retai pirmame serumo mėginyje randami tik IgM klasės antikūnai prieš EEV). Kai pirmajame mėginyje nustatomi tik IgM klasės antikūnai, antrasis serumo mėginys turi būti atliktas po 1–2 savaičių, nes diagnozei patvirtinti nepakanka vien IgM antikūnų. EEV IgM antikūnus serume galima aptikti keletą mėnesių (iki 10 mėnesių ar net ilgiau) po ūminės infekcijos, o EEV IgG antikūnai išlieka visą gyvenimą (16, 18). Smegenų skystyje specifiniai IgM ir IgG antikūnai yra aptinkami keliomis dienomis vėliau nei serume (beveik visais atvejais iki 10-os dienos) (16, 19). Reikėtų nepamiršti, kad ELISA būdu ieškant IgM ar IgG klasės EEV antikūnų, reakcija gali būti klaidingai teigiama, jeigu žmogus buvo ar yra infekuotas kitais flavivirusais arba skiepytas nuo geltonosios karštligės ar japoniškojo encefalito (20).
Pasireiškus neurologiniams simptomams ir požymiams, EEV jau būna pasišalinęs iš kraujo (kraujyje EEV nustatomas pradinėje, bet ne meningoencefalitinėje ligos fazėje) ir tik išimtiniais atvejais aptinkamas smegenų skystyje. Taigi EEV išskyrimas iš kraujo ir virusinės RNR nustatymas atvirkštinės transkriptazės PGR pagalba pacientų, sergančių EE, kraujyje ir smegenų skystyje turi ribotą diagnostinę reikšmę ir paprastai nėra naudojamas klinikinėje praktikoje (16). Kiti tyrimai, tokie kaip smegenų kompiuterinė tomografija ar magnetinio rezonanso tomografija, padeda nustatyti smegenų parenchimos pažeidimo požymius, tačiau nėra labai specifiški (8).

Gydymas
Specifinio antivirusinio EE gydymo nėra. Dažniausiai pacientams reikalinga hospitalizacija ir palaikomasis gydymas, atsižvelgiant į simptomų ir požymių sunkumą. Paprastai EE gydoma simptomiškai: karščiavimą mažinančiais vaistais, analgetikais, antiemetiniais vaistais, palaikoma vandens ir elektrolitų pusiausvyra, esant reikalui, skiriami preparatai nuo traukulių. Smegenų edemai ir padidėjusiam intrakranijiniam spaudimui mažinti skiriami diuretikai ir kortikosteroidai (1). Lenkijoje buvo atliktas tyrimas su 687 EE sergančiais pacientais, iš kurių 282 pasireiškė meningitas (deksametazonas skirtas 54,8 proc. pacientų), 353 meningoencefalitas (deksametazonas skirtas 69,6 proc. pacientų) bei meningoencefalomielitas (deksametazonas skirtas 78,3 proc. pacientų). Tyrime nustatyta, kad hospitalizacijos trukmė buvo gerokai ilgesnė pacientų, kuriems deksametazonas buvo skirtas ilgiau nei 10 dienų (21). Svarbu nepamiršti, kad pacientams, kuriems pasireiškia neuroraumeninis paralyžius, sukeliantis kvėpavimo nepakankamumą, būtina atlikti intubaciją ir taikyti dirbtinę plaučių ventiliaciją (1). Reikėtų pastebėti, kad specifinių imunoglobulinų skyrimas ankstyvoje ligos stadijoje nėra patvirtintas gydymo metodas ir neturėtų būti taikomas kaip pirminio pasirinkimo EE gydymas (1, 8).

Laimo liga
Klinika
Remiantis klinikiniais simptomais, Laimo liga skirstoma į 3 stadijas – ankstyvąją lokalizuotą, ankstyvąją išplitusią bei vėlyvąją lėtinę infekciją (22, 23). Ankstyvosios lokalizuotos infekcijos metu 70–80 proc. pacientų išsivysto migruojanti eritema – labiausiai paplitęs ir ankstyviausias Laimo ligos klinikinis požymis (dažniausiai atsiranda per 1–2 savaites po erkės įkandimo) (24). Iš pradžių atsiranda raudona dėmė ar papulė, ji plečiasi kelias dienas ar savaites, kol susidaro didelis, žiedinis, eriteminis pažeidimas, kurio skersmuo dažnai varijuoja nuo 5 iki 70 cm (vidutiniškai apie 15 cm) (2 pav.). Neretai bėrimas būna tolygus eriteminis, gali susiformuoti taikinio pavidalo pažeidimas su tuščiu centru (kartais centre gali būti vezikulinės ar nekrozinės sritys). Migruojančioji eritema paprastai būna besimptomė, tačiau gali pasireikšti niežulys ar skausmas, bendrojo pobūdžio negalavimai – karščiavimas, silpnumas, galvos skausmas, regioninė limfadenopatija, kaklo sustingimas, mialgija ar artralgija (2, 10).

2 pav. Migruojančioji eritema. Šis bėrimas būdingas ankstyvajai lokalizuotai Laimo ligos stadijai. Bėrimas gali būti taikinio formos su tuščiu centru arba eriteminis visame plote (2)

 Dažniausias ankstyvosios išplitusios Laimo ligos požymis yra daugybinės eritemos. Antrinius odos pažeidimus, kurie išsivysto praėjus 3–5 savaitėms po erkės įkandimo, sudaro daugybiniai žiediniai eriteminiai pažeidimai, panašūs į pirminį pažeidimą, tačiau mažesni už jį (2). Kiti gana dažni klinikiniai požymiai yra ankstyvoji neurologinė Laimo liga (neuroboreliozė), mioperikarditas ir Laimo ligos sukeltas artritas (24). Ankstyvoji neuroboreliozė pasireiškia veidinio nervo paralyžiumi, limfocitiniu meningitu ir radikulopatija, o mioperikarditas paprastai pasireiškia įvairiomis širdies blokados formomis. Laimo ligos sukeltos širdies pažaidos ir ankstyva neuroboreliozė pasireiškia per kelias savaites ar keletą mėnesių po erkės įkandimo (25, 26). Ankstyvajai išplitusiai Laimo ligos stadijai būdingi ir sisteminiai simptomai – karščiavimas, mialgija, artralgija, galvos skausmas, svaigimas bei nuovargis (2).
Vėlyvajai lėtinei Laimo ligos stadijai, pasireiškiančiai praėjus keliems mėnesiams po pirminės infekcijos (dažniausiai daugiau nei 6 mėnesiams), būdingas artritas (monoartritas ar oligoartritas) (27, 28). Dažniausiai pažeidžiami didieji sąnariai, ypač kelio. Sąnarys patinsta, pasidaro jautrus, tačiau intensyvus skausmas, susijęs su septiniu artritu, paprastai nepasireiškia (2).

Diagnostika
Nustatyti Laimo ligos diagnozę galima remiantis klinika, tačiau, kai nėra būdingo bėrimo, tai gali būti sunku, nes kitos klinikinės Laimo ligos išraiškos nėra specifinės. Kartais migruojančiąją eritemą galima supainioti su numuline egzema (monetiškoji egzema), žiedine granuloma, vabzdžių įkandimu, grybeliu ar celiulitu. Greitas ir užsitęsęs (negydoma, ji išlieka kelias savaites) migruojančiosios eritemos plėtimasis padeda ją atskirti nuo kitų odos ligų (2).
Manoma, kad skirtingų Laimo ligos antikūnų tyrimų jautrumas ir specifiškumas labai skiriasi (29). Rekomenduojama atlikti 2 pakopų testus: pirmiausia atliekamas savitųjų B. burgdorferi IgM ir IgG antikūnų nustatymas kraujyje (ELISA) ir, jei gautas rezultatas yra teigiamas ar neaiškus, atliekamas imunobloto tyrimas (Westernbloto) (tikslesnis testas nei ELISA) rezultatui patvirtinti. Pacientams, kurie serga 4 savaites ar trumpiau ir kurių ELISA tyrimo rezultatai yra teigiami, rekomenduojama atlikti atskirus Laimo ligos IgM ir IgG imunobloto tyrimus. Jei simptomai išlieka ilgiau nei 4 savaites, rekomenduojama atlikti tik IgG imunobloto tyrimą, nes jis yra labai jautrus Laimo ligai, trunkančiai ilgiau nei 4 savaites (30, 31). Antikūnų tyrimo rezultatai nėra naudingi diagnozuojant ankstyvąją lokalizuotą Laimo ligą, nes tik nedaugelio pacientų, kuriems pasireiškė migruojančioji eritema, tyrimo rezultatai bus teigiami (bėrimas dažniausiai išsivysto anksčiau, nei aptinkami antikūnai) (22). Jei pradinis tyrimas neigiamas, tačiau įtariama ankstyva širdies pažaida ar neurologinė Laimo liga, serologiniai tyrimai turėtų būti pakartoti per 2–4 savaites (32). Reikėtų pastebėti, jei paciento simptomai pasireiškė daugiau nei prieš 4 savaites, Laimo ligos diagnozė neturėtų būti grindžiama vien teigiamu IgM testo rezultatu (22).

Gydymas
Pirmojo pasirinkimo antibiotikai Laimo ligai gydyti yra doksiciklinas, amoksicilinas, cefuroksimo aksetilas (vartojamas per burną) bei ceftriaksonas (skiriamas į veną) (visi I-A). Makrolidai yra rezerviniai preparatai, skirtini pacientams, netoleruojantiems beta laktaminių antibiotikų bei doksiciklino (IIa-A) (23, 33–36).
1 lentelė. Gydymo rekomendacijos suaugusiems pacientams, sergantiems Laimo liga (24)

Seniau migruojančiajai eritemai gydyti buvo skiriamas 20 dienų antibiotikų terapijos kursas, tačiau naujesni tyrimai rodo, kad 10 dienų doksiciklino kursas yra labai efektyvus ir net toks pat efektyvus kaip ir ilgesnis gydymo kursas (I-A) (37–39, 45, 46). Pateikiama daugiau įrodymų, kad geriamasis doksiciklinas yra veiksmingas gydant Laimo ligos sukeltą meningitą, neuropatiją bei radikulopatiją (40–44). Viename prospektyviajame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame tyrime buvo lyginami doksiciklino (200 mg 1 k./p. vartojant per burną) ir ceftriaksono (2 g 1 k./p. į veną) 14 dienų gydymo kursai, ir iš 102 dalyvių, sergančių neuroborelioze, nė vienam nepastebėtas neigiamas gydymo efektas (40). Remiantis šiais duomenimis, doksiciklinas (suaugusiesiems 200 mg 1 k./p. vartojant per burną 14 dienų) turėtų būti skiriamas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas gydant neuroboreliozę (24).

Profilaktika
Vakcinų nuo Laimo ligos nėra. Nustatyta, kad vienkartinė profilaktinė 200 mg doksiciklino dozė po erkės įkandimo, siekiant užkirsti kelią migruojančiosios eritemos išsivystymui, buvo efektyvi 87 proc. pacientų (6). Profilaktika doksiciklinu rekomenduojama tik tiems pacientams, kurie lankėsi endeminėse Laimo ligos zonose, erkė buvo prisitvirtinusi 36 val. ar ilgiau (profilaktika turi būti pradėta per 72 val.) (23).
Veiksmingiausia erkinio encefalito profilaktikos priemonė – skiepai. Pastebėta, kad Austrijoje po aktyvaus skiepijimo smarkiai sumažėjo EEV infekcijos atvejų (>95 proc. vakcinos efektyvumas) (8). Europoje registruotos 2 vakcinos – FSME-IMMUN (Lietuvoje registruota pavadinimu TicoVac) ir Encepur, kurias sudaro inaktyvintas EEV. Vakcinacijos schemos yra 2 – įprastinė ir pagreitinta. Įprastinės skiepijimo schemos metu reikalingos 3 vakcinos dozės – pirmosios 2 dozės įskiepijamos 1–3 mėnesių intervalu, o trečioji – po 5–12 mėnesių. Imunitetas palaikomas atliekant revakcinacijas – sustiprinanti dozė skiriama po 3 metų, o vėliau palaikomoji dozė skiriama kas 5 metus. Pagreitinta skiepijimo schema taikoma prasidėjus erkių aktyvumo sezonui arba prieš pat jam prasidedant. Nuo įprastinės skiepijimo schemos ji skiriasi tuo, kad antroji vakcinos dozė skiriama po 14 dienų, o ne po 1–3 mėnesių. Pagreitintos vakcinos veiksmingumas panašus į įprastinės, tačiau trūksta išsamių mokslinių duomenų (1, 10).
Apsisaugoti nuo erkių pernešamų infekcijų galima laikantis individualių saugos priemonių – naudoti repelentus (nariuotakojus atbaidančias medžiagas), vengti erkių buveinių (aukšta žolė ir žemi krūmai), einant į mišką dėvėti aptemptus, ilgomis rankovėmis, šviesius drabužius, skubiai pašalinti pastebėtą erkę (8, 10).

Apibendrinimas
Šiltuoju metų sezonu nustatoma daugiau EE ir Laimo ligos atvejų. EE virusas dažnai pasireiškia bendraisiais simptomais, tokiais kaip vidutinio sunkumo karščiavimas, galvos skausmas, kūno skausmas (mialgija ir artralgija), nuovargis, bendras negalavimas, ligai progresuojant, gali pasireikšti meningitas, meningoencefalitas, rečiau – meningoecefalomielitas. Specifinio EE infekcijos gydymo nėra, tik simptominis, tačiau sumažinti susirgimo riziką galima pasiskiepijus inaktyvinta EEV vakcina. Laimo liga skirstoma į 3 stadijas – ankstyvąją lokalizuotą, ankstyvąją išplitusią ir vėlyvąją lėtinę infekciją. Ankstyvos lokalizuotos infekcijos metu išsivysto migruojančioji eritema, pasireiškia niežulys ar skausmas, bendrojo pobūdžio negalavimai – karščiavimas, silpnumas, galvos skausmas, regioninė limfadenopatija, kaklo sustingimas, mialgija ar artralgija. Dažniausias ankstyvosios išplitusios Laimo ligos požymis yra daugybinės eritemos, gali pasireikšti kiti gana dažni klinikiniai požymiai – neuroboreliozė, mioperikarditas bei Laimo ligos sukeltas artritas. Vėlyvajai lėtinei Laimo ligos stadijai, pasireiškiančiai praėjus keliems mėnesiams po pirminės infekcijos, būdingas artritas. Vakcinos nuo Laimo ligos nėra, tačiau yra specifinis gydymas antibiotikais. Pirmojo pasirinkimo antibiotikai yra doksiciklinas, amoksicilinas, cefuroksimo aksetilas (vartojamas per burną) bei ceftriaksonas (skiriamas į veną), rezerviniai preparatai – makrolidai.

Leidinys "Internistas" Nr. 3  2020 m.

LITERATŪRA
1.     Bogovic P. Tick-borne encephalitis: A review of epidemiology, clinical characteristics, and management. World J Clin Cases. 2015;3(5):430.
2.     Murray TS, Shapiro ED. Lyme disease. Vol. 30, Clinics in Laboratory Medicine. NIH Public Access; 2010. p. 311–28.
3.     Kaiser R. Tick-Borne Encephalitis. Vol. 22, Infectious Disease Clinics of North America. 2008. p. 561–75.
4.     Süss J. Epidemiology and ecology of TBE relevant to the production of effective vaccines. Vol. 21, Vaccine. Elsevier BV; 2003. p. S19–35.
5.     Coyle PK, Hammad MA, Saleh FG. Lyme disease. In: Emerging Neurological Infections. CRC Press; 2005. p. 207–38.
6.     Nadelman RB, et al. Prophylaxis with single-dose doxycycline for the prevention of lyme disease after an Ixodes scapularis tick bite. N Engl J Med. 2001 Jul 12;345(2):79–84.
7.     Lindquist L, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Vol. 371, www.thelancet.com. 2008.
8.     Dumpis U, Crook D, Oksi J. Tick‐Borne Encephalitis. Clin Infect Dis. 1999 Apr;28(4):882–90.
9.     Bogovic P, Lotric-Furlan S, Strle F. What tick-borne encephalitis may look like: Clinical signs and symptoms. Travel Med Infect Dis. 2010 Jul;8(4):246–50.
10.     Erkinis encefalitas - ULAC. Available from: http://www.ulac.lt/ligos/E/erkinis-encefalitas
11.     Beer S, Brune N, Kesselring J. Detection of anterior horn lesions by MRI in central European tick-borne encephalomyelitis. J Neurol. 1999 Dec;246(12):1169–71.
12.     Fauser S, Stich O, Rauer S. Unusual case of tick borne encephalitis with isolated myeloradiculitis [5]. Vol. 78, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2007. p. 909–10.
13.     Lotrič‐Furlan S, et al. Prospective Assessment of the Etiology of Acute Febrile Illness after a Tick Bite in Slovenia. Clin Infect Dis. 2001 Aug 15;33(4):503–10.
14.     Lotric-Furlan S, Strle F. Thrombocytopenia--a common finding in the initial phase of tick-borne encephalitis. Infection. 1995 Jul-Aug;23(4):203-6.
15.     Kaiser R, Holzmann H. Laboratory findings in tick-borne encephalitis - Correlation with clinical outcome. Infection. 2000;28(2):78–84.
16.     Holzmann H. Diagnosis of tick-borne encephalitis. Vaccine. 2003 Apr 1;21(SUPPL. 1):S36–40.
17.     Ludolfs D, Reinholz M, Schmitz H. Highly specific detection of antibodies to tick-borne encephalitis (TBE) virus in humans using a domain III antigen and a sensitive immune complex (IC) ELISA. J Clin Virol. 2009 Jun;45(2):125–8.
18.     Hofmann H, Kunz C, Heinz FX, Dippe H. Detectability of IgM antibodies against TBE virus after natural infection and after vaccination. Infection. 1983 May;11(3):164–6.
19.     Günther G, et al. Intrathecal IgM, IgA and IgG antibody response in tick-borne encephalitis. Long-term follow-up related to clinical course and outcome. Clin Diagn Virol. 1997 May;8(1):17–29.
20.     Heinz FX, Stiasny K. Flaviviruses and their antigenic structure. Vol. 55, Journal of Clinical Virology. 2012. p. 289–95.
21.     Czupryna P, et al. Tick-borne encephalitis in Poland in years 1993-2008 - epidemiology and clinical presentation. A retrospective study of 687 patients. Eur J Neurol. 2011 May;18(5):673–9.
22.     Steere AC. Lyme disease. Vol. 345, New England Journal of Medicine. 2001. p. 115–25.
23.     Wormser GP, et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006 Nov 1;43(9):1089–134.
24.     Sanchez E, Vannier; Edouard, Wormser GP, Linden;, Hu T. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis A Review. 2016 Apr 26;315(16):1767-77
25.     Halperin JJ. Nervous System Lyme Disease. Vol. 29, Infectious Disease Clinics of North America. W.B. Saunders; 2015. p. 241–53.
26.     Forrester JD, et al. Notes from the field: update on Lyme carditis, groups at high risk, and frequency of associated sudden cardiac death--United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014 Oct 31;63(43):982–3.
27.     Arvikar SL, Steere AC. Diagnosis and Treatment of Lyme Arthritis. Vol. 29, Infectious Disease Clinics of North America. W.B. Saunders; 2015. p. 269–80.
28.     Thompson A, Mannix R, Bachur R. Acute pediatric monoarticular arthritis: Distinguishing lyme arthritis from other etiologies. Pediatrics. 2009 Mar;123(3):959–65.
29.     Shapiro ED. Lyme disease in children. [Review] [33 refs]. Am J Med. 1995 Apr;
30.     Wormser GP, et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. 2006.
31.     Schriefer ME. Lyme Disease Diagnosis: Serology. Vol. 35, Clinics in Laboratory Medicine. W.B. Saunders; 2015. p. 797–814.
32.     Aguero-Rosenfeld ME. Lyme Disease: Laboratory Issues. Vol. 22, Infectious Disease Clinics of North America. 2008. p. 301–13.
33.     Luft BJ, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans: A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1996 May 1;124(9):785–91.
34.     Arnež M, Ružić-Sabljić E. Azithromycin Is Equally Effective as Amoxicillin in Children with Solitary Erythema Migrans. Pediatr Infect Dis J. 2015 Oct 1;34(10):1045–8.
35.     Strle F, et al. Azithromycin and doxycycline for treatment of Borrelia culture-positive erythema migrans. Infection. 1996 Jan-Feb;24(1):64-8.
36.     Arnez M, et al. Solitary erythema migrans in children: comparison of treatment with azithromycin and phenoxymethylpenicillin. Wien Klin Wochenschr. 2002 Jul 31;114(13–14):498–504.
37.     Stupica D, et al. Treatment of erythema migrans with doxycycline for 10 days versus 15 days. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55(3):343–50.
38.     Kowalski TJ, et al. Antibiotic Treatment Duration and Long‐Term Outcomes of Patients with Early Lyme Disease from a Lyme Disease–Hyperendemic Area. Clin Infect Dis. 2010 Feb 15;50(4):512–20.
39.     Wormser GP, et al. Duration of Antibiotic Therapy for Early Lyme Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. 2003 May 6;138(9).
40.     Ljøstad U, et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2008 Aug;7(8):690–5.
41.     Borg R, et al. Intravenous ceftriaxone compared with oral doxycycline for the treatment of Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis. 2005;37(6–7):449–54.
42.     Dotevall L, Hagberg L. Successful Oral Doxycycline Treatment of Lyme Disease‐Associated Facial Palsy and Meningitis. Clin Infect Dis. 1999 Mar;28(3):569–74.
43.     Karlsson M, Hammers-Berggren S, Lindquist L, Stiernstedt G, Svenungsson B. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of lyme neuroborreliosis. Neurology. 1994;44(7):1203–7.
44.     Bremell D, Dotevall L. Oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis with symptoms of encephalitis, myelitis, vasculitis or intracranial hypertension. Eur J Neurol. 2014;21(9):1162–7.
45.     Luger SW, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in treatment of patients with early Lyme disease associated with erythema migrans. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(3):661–7.
46.     Nadelman RB, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early lyme disease. Vol. 117, Annals of Internal Medicine. American College of Physicians; 1992. p. 273–80.