Kaip laiku nustatyti šlapimo pūslės vėžį? Ką galime padaryti geriau?

ĮVADAS

Šlapimo pūslės vėžys Europos Sąjungoje (ES) tarp visų piktybinių ligų užima 6 vietą [1]. Kiekvienais metais ES nu­statomi 124 tūkst. naujų šlapimo pūslės vėžio atvejų, daugiau kaip 40 tūkst. žmonių miršta nuo šios ligos [1].

Manoma, kad iki 2030 metų sergamumas šia liga ES šalyse per metus gali išaugti iki 219 tūkst. atvejų, kurių du penktadaliai gali būti nulemti senėjančios Europos populiacijos [1]. Dėl šios prie­žasties onkologinės priežiūros planavimas Europoje turėtų būti nukreiptas ne tik į epidemiologinių rodiklių gerinimą, bet ir į gerą ligos diagnostiką, ekonomiškai naudingo gydy­mo pasirinkimą [2].

Šlapimo pūslės vėžio sergamumo ir mirtingumo rodikliai skirtingose šalyse skiriasi. Tai lemia skirtingas vyraujančių ri­zikos veiksnių paplitimas, diagnostikos ir gydymo galimybės.

Naujausiais Lietuvos nacionalinio vėžio registro duomenimis, 2011 metais Lietuvoje diagnozuoti 407 nauji ligos atvejai, iš ku­rių 300 – vyrams ir 107 – moterims. Standartizuotas sergamu­mo rodiklis Lietuvoje siekė 13,4 naujų ligos atvejų 100 tūkst. gyventojų, o pasaulyje 8,9 – vyrams ir 2,2 – moterims [3, 4]. Pasaulyje apie 75 proc. naujų ligos atvejų diagnozuojamas rau­menis neinfiltruojantis šlapimo pūslės navikas, o Lietuvoje pas­tarasis 2011 metais sudarė tik 41 proc. [4].

Standartizuotas mir­tingumo rodiklis 100 tūkst. žmonių pasaulyje yra 3,9 vyrams ir 0,9 moterims, o Lietuvoje 2011 metais jis siekė net 7,7 [3, 5]. Šiame straipsnyje apžvelgsime šlapimo pūslės vėžio rizi­kos veiksnius, galimas chemoprevencines priemones bei nau­jausius diagnostikos metodus, galinčius padėti greičiau ir tiks­liau nustatyti šlapimo pūslės vėžio diagnozę, paskirti adekva­tų šios ligos gydymą.

ŠLAPIMO PŪSLĖS VĖŽIO RIZIKOS VEIKSNIAI

Pagrindinis šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksnys yra rūkymas. Jis nustatomas pusei šlapimo pūslės vėžio atve­jų. Tabako dūmų sudėtyje yra aromatinių aminų ir policikli­nių aromatinių hidrokarbonatų, kurie šalinami per inkstus ir tiesiogiai kancerogeniškai veikiančių urotelį.

Kitas svarbus rizikos veiksnys, stebimas 10 proc. ligos atvejų, yra nuola­tinis darbas dažų, metalo, naftos ar kitoje pramonės srity­je, kurioje gausu aromatinių aminų, policiklinių aromatinių hidrokarbonatų ar hidrokarbonato chloridų [5–7]. Jonizuo­jamoji spinduliuotė, šistosomatozė ir lėtinis cistitas (šlapimo takų akmenligė, svetimkūniai) – taip pat įrodyti rizikos veiks­niai [5].

Plaukų dažų poveikis šlapimo pūslės vėžio etiopato­genezėje šiuo metu dar nėra aiškus, tačiau esama tyrimų, ro­dančių rizikos padidėjimą, naudojant plaukų dažus, turinčius NAT2 lėto acetilinimo fenotipą [8, 9]. Manoma, kad gene­tinis polinkis taip pat yra svarbus, ypač esant nuolatiniam kitų rizikos veiksnių poveikiui [5]. Šlapimo pūslės vėžio ri­zikos veiksniai pacientams, kuriems nustatoma mikrohema­turija, pateikti 1 lentelėje.

ŠLAPIMO PŪSLĖS VĖŽIO DIAGNOSTIKA

Pagrindinis šlapimo pūslės vėžio požymis yra kraujin­gas šlapimas (hematurija). Net 85 proc. ligos atvejų stebimas bent vienas makrohematurijos epizodas. 12–20 proc. pacien­tų, kuriems šlapimo tyrime stebima mikrohematurija, nusta­tomas šlapimo pūslės vėžys. Apatiniai šlapimo takų simpto­mai (nepilnas pasišlapinimo jausmas, dažnas noras šlapintis,

nikturija, dizurija, kt.), maudimas pilvo apačioje – nėra tipiški šlapimo pūslės vėžio simptomai, tačiau, esant pastariesiems, reikėtų atkreipti dėmesį dėl galimos šlapimo pūslės karcino­mos in situ (CIS).

Visiems pacientams, kuriems buvo makrohematurijos epizodas, rekomenduojamas urologinis ištyrimas [11]. Be­simptomė mikrohematurija (BMH) įvairių sveikatos patikri­nimų metu gali būti nustatoma net penktadaliui pacientų. At­metus gerybines priežastis, šiems pacientams reikėtų rekomen­duoti urologinį ištyrimą. BMH ištyrimo algoritmas pateiktas 1 pav. [12]. Svarbu, kad bendrasis šlapimo tyrimas būtų atlie­kamas su mikroskopija iš rytinio vidurinės srovės šlapimo.

Joks ligonio fizinis ištyrimas negali patvirtinti ar paneigti šlapimo pūslės vėžio diagnozės. Pats pirmasis ir paprasčiau­sias neinvazinis, mažiausiai sąnaudų reikalaujantis tyrimo me­todas – šlapimo takų echoskopija, kurios metu įvertinami inkstai bei šlapimo pūslė. Šlapimo pūslės echoskopija atliekama esant pilnai šlapimo pūslei. Tai leidžia įvertinti visas jos sieneles. Ta­čiau mažiems šlapimo pūslės dariniams tyrimo diagnostinis jautrumas mažas, tad atliekant echoskopiją ir nestebint patologi­nių darinių šlapimo pūslėje, šlapimo pūslės vėžio diagnozės paneigti negalima.

Baltos šviesos cistoskopija

Remiantis Amerikos urologų draugijos (angl. American Uro­logical Association – AUA) rekomendacijomis, urologinio išty­rimo metu cistoskopiją reikėtų atlikti visiems 35 metų ir vyres­niems BMH sergantiems pacientams. Tyrimuose stebėta, kad dau­giau kaip 99 proc. pacientų, kuriems pilno urologinio ištyrimo metu nustatytas šlapimo pūslės vėžys, buvo vyresni nei 35 metų. Jaunesniems pacientams šlapimo pūslės vėžio tikimybė yra labai maža.

Apibendrinus tyrimų duomenis AUA apžvalgoje, šlapimo pūslės vėžys nustatytas 4 pacientams iš 504 (1,2 proc.), jaunes­niems nei 35 metų. Dėl cistoskopijos poreikio turėtų spręsti gy­dytojas urologas. Cistoskopija taip pat turi būti atliekama šlapi­mo takų piktybinių navikų rizikos veiksnių turintiems pacien­tams (1 lentelė). Įprastos diagnostinės cistoskopijos metu anti­bakterinė profilaktika nerekomenduojama [13].

Pasišlapinto šlapimo ar šlapimo pūslės nuoplovų citologi­nis ištyrimas pasižymi dideliu jautrumu nustatant didelio laips­nio G3 navikus (84 proc.), tačiau pakankamai mažu jautrumu mažo laipsnio G1 navikams (16 proc.) [14]. Šio tyrimo jautru­mas nustatant CIS varijuoja nuo 28 iki 100 proc. [15]. Citolo­ginis tyrimas atliekant cistoskopiją yra itin naudingas G3/CIS ligos atveju. Teigiamas citologinis šlapimo tyrimas parodo ga­limą urotelio naviką bet kurioje šlapimo takų vietoje. Kita ver­tus, neigiamas šlapimo citologinis tyrimas nepadeda atmesti urotelio naviko diagnozės.

Citologinio tyrimo kokybė labai priklauso nuo tyrėjo patir­ties [16]. Šio tyrimo rezultatams įtakos gali turėti mažas ląstelių kiekis, šlapimo takų infekcija, buvusios intravezikinės prepa­rato instiliacijos, tačiau patyrusiose specialisto rankose tyrimo specifiškumas gali siekti iki 90 proc. [17]. Jei citologinis tyri­mas atliekamas ne iš šlapimo pūslės nuoplovų, o tiesiogiai iš šlapimo, šiam tyrimui nerekomenduojama naudoti rytinio šla­pimo dėl dažnai nustatomos citolizės. Šlapimo citologinis ty­rimas atliekamas iš šviežiai priduoto šlapimo su tinkama pre­parato fiksacija.

Mėlynos šviesos cistoskopija (fotodinaminė diagnostika)

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Urologi­jos centras yra vienas iš nedaugelio urologijos skyrių Lietuvo­je, turinčių reikiamą įrangą atlikti mėlynos šviesos cistoskopiją.

Fluorescencinė cistoskopija, kitaip dar vadinama fotodinamine diagnostika (FDD) arba mėlynos šviesos cistoskopija, palygin­ti su baltos šviesos cistoskopija, pasižymi didesniu diagnostiniu jautrumu [18]. Šiuo metu Europos šalyse labiausiai paplitęs hek­silaminolevuliato hidrochlorido (Hexvix®) instiliacija į šlapimo pūslę, 1 val. prieš atliekant mėlynos šviesos cistoskopiją.

Šios procedūros metu naudojamas specialus šviesos šaltinis, cistosko­pas ir kamera, kuri įgalina geriau vizualizuoti pakitimus šlapimo pūslės sienelėje. Heksilaminolevulinatas paskatina protoporfiri­no IX (PpIX) gamybą šlapimo pūslės gleivinėje, kurio daugiau susikaupia vėžiniuose audiniuose. PpIX šlapimo pūslės sienelę apšvietus mėlyna šviesa (<380–440 nm ilgio banga), fluoresuoja skleisdamas raudoną (2 pav.) [19].

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad šlapimo pūslės biopsijų ir šla­pimo pūslės rezekcijų atlikimas, taikant FDD, pasižymi didesniu jautrumu, ypač kai nustatoma CIS (3 pav.) [20].

Taikant FDD, re­cidyvų dažnis, palyginti su baltoje šviesoje atlikta šlapimo pūslės tumoro rezekcija, po 9 mėnesių sumažėja 16 proc. [21]. Be to, tran­suretrinę šlapimo pūslės rezekciją atliekant su FDD, 24–35 proc. dažniau nustatomas bent vienas papildomas pTa ar pT1 šlapimo pūslės navikas [21]. Taikant FDD, ypač pagerėja CIS nustatymo dažnis. Taikant mėlynos šviesos cistoskopiją ir atliekant šlapimo pūslės TUR, 13–58 proc. dažniau nustatomi CIS pakitimai, kurių nesimato baltoje šviesoje [21]. FDD teigiamas poveikis neinva­zinio šlapimo pūslės vėžio recidyvavimo dažniui yra patvirtintas atsitiktinių imčių tyrimuose bei metaanalizėse, naudojant kontro­liuojamų tyrimų pirminius duomenis.

Šiais tyrimais patvirtinta, kad heksaminolevulinatas sumažina recidyvų dažnį po 12 mėnesių apie 10 proc. [22, 23]. Remiantis EAU rekomendacijomis, FDD reikš­mę ligos progresavimui ir išgyvenamumui dar reikia patvirtinti.

Vienas iš šio tyrimo trūkumų yra gana mažas specifišku­mas, palyginti su balta šviesa, atitinkamai 63 proc. ir 81 proc. [20]. Dėl šios priežasties galimi dažnesni klaidingai teigiami tyrimo rezultatai, kuriuos gali lemti šlapimo pūslės uždegimi­niai pakitimai, ypač po buvusio intravezikinio gydymo Bacil­lus Calmette-Guérin BCG preparatais [24]. Dėl šios priežasties nerekomenduojama FDD taikyti anksčiau kaip po 3 mėnesių po intravezikinės BCG terapijos.

 Siauro pluošto cistoskopija

Taikant siauro pluošto cistoskopiją (angl. Narrow-band ima­ging – NBI), padidinamas kontrastas tarp normalaus urotelio ir hiperavaskuliaraus vėžinio audinio. Pradiniuose tyrimuose pastebėtas geresnis vėžio nustatymas biopsijų ir šlapimo pūs­lės rezekcijų metu [25, 26]. Remiantis EAU rekomendacijo­mis, NBI nauda paviršinio šlapimo pūslės vėžio recidyvavimo dažniui dar turi būti įrodyta [27].\r\n

Molekuliniai žymenys

Rinkoje galima rasti net keletą molekulinių žymenų rinkinių šlapimo pūslės vėžiui diagnozuoti, tačiau nė vienas jų nebuvo patvirtintas naudoti kasdienėje klinikinėje praktikoje. Tad EAU 2016 metų rekomendacijose aiškiai pabrėžia, kad nė vienas pas­tarųjų tyrimų negali pakeisti diagnostinės cistoskopijos ir gali būti naudojami tik kaip cistoskopiją papildantys tyrimo meto­dai [31].

Molekulinių žymenų diagnostinis jautrumas ir speci­fiškumas tiesiogiai priklauso nuo klinikinės situacijos, kur jie naudojami (pirminė diagnostika, stebėjimas ir kt.). Nors dau­geliu atvejų diagnostinis jautrumas ir lenkia šlapimo citologi­nį tyrimą, tačiau pastarųjų specifiškumas parodė prastesnius rezultatus, tad pirminėje diagnostikoje pirmenybė turėtų būti teikiama šlapimo citologiniam tyrimui [28–31].

Kompiuterinė tomografija

Idealus radiologinis tyrimas įtariant urotelio karcinomą yra kompiuterinės tomografijos (KT) urografija, kuri vienkartinio tyrimo metu turėtų suteikti pakankamai diagnostinės informa­cijos, kurios reikia ligai nustatyti, gydymui parinkti bei tolesnei stebėsenai. Palyginti su intravenine urografija (IVU) bei ultra­garsiniu tyrimu, KT tenkina šiuos reikalavimus [32].

Urologinio ištyrimo metu rekomenduojama atlikti 4 fazių KT tyrimą su intraveniniu kontrastavimu. I fazėje (natyvinėje) ga­lima įvertinti pradinį audinių tankį ir nustatyti inkstų akmenis, kalcifikatus, hematomas, riebalinio audinio turinčias struktūras. II fazėje (arterinėje) gerai matomi hipervaskuliarūs dariniai navi­kai (renoceliulinė carcinoma) bei uždegiminiai dariniai. III fazė­je (parenchiminėje ar kortikomeduliarinėje) gerai matomi inksto parenchimos pokyčiai, gerai įvertinamos cistos.

IV fazėje (vėly­vojoje ar ekskrecinėje) galima stebėti inksto kolektorinės siste­mos bei šlapimtakių ir šlapimo pūslės urotelio pokyčius, iden­tifikuoti papilinius navikus. Amerikos radiologų kolegija (angl. American College of Radiology) KT urografiją laiko radiologiniu tyrimu, tinkamiausiu hematurijai ištirti, bei rekomenduoja eks­krecinės fazės metu naudoti aukščiausios raiškos vaizdus [33].

KT tyrimui naudojama kontrastinė medžiaga gali sukelti ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą. Tai ypač būdinga pacientams, turintiems sutrikusią inkstų funkciją [34].

Sunkių reakcijų į kon­trastinę medžiagą pasitaiko labai retai. Amerikos radiologų kole­gija išskiria lengvas reakcijas, kurioms gydyti pakanka antihista­mininių vaistų, vidutinio sunkumo, kai skiriami papildomi vaistai, bei stebėjimas, ir sunkias reakcijas – gyvybei pavojingos reakcijos, kai būtinas skubus gydymas bei hospitalizacija. Iš 261 657 AUA ap­žvelgtų KT tyrimo atvejų pasitaikė 4 mirties atvejai.

Lengvos reak­cijos, skirtingų tyrimų duomenimis, pasitaikė 0–50,8 proc. atvejų. Inkstų nepakankamumo rizikai mažinti prieš tyrimą rekomenduo­jama pakankama paciento hidratacija [35]. Prieš skiriant radiolo­ginius tyrimus su kontrastine medžiaga, būtina išsiaiškinti buvu­sias alergines reakcijas. Pacientams, kuriems yra buvusios alergi­nės reakcijos, rekomenduojama skirti 30 mg prendizolono 24 ir 6 val. prieš tyrimą, bei taikyti ne joninę kontrastinę medžiagą [35].

UROLOGO KONSULTACIJOS GERINIMAS – VADINAMASIS ŽALIASIS KORIDORIUS \r\n

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Kon­sultacijų poliklinikoje nuo šių metų pradžios veikia sistema, užtikrinanti greitą urologo konsultaciją pacientams, kuriems pirmą kartą nustatyta urogenitalinės sistemos vėžio diagnozė. Kiekvienas pacientas, kuriam pirmą kartą įvairiais vaizdiniais metodais nustatytas urogenitalinės sistemos auglys, į konsul­taciją su urologu gali patekti greičiau nei per savaitę. Pateikus šeimos gydytojo siuntimą su atliktais vaizdiniais tyrimų rezul­tatais, kur įtariama vėžio diagnozė, registruojami atskira tvar­ka į vadinamąjį žaliąjį koridorių.

Po urologo konsultacijos, jei patvirtinama piktybinė ligos diagnozė, pacientai nukreipiami chirurginiam gydymui. Radikalaus chirurginio gydymo paci­entai sulaukia greičiau nei per mėnesį.

ILGALAIKIS ONKOLOGINIŲ PACIENTŲ STEBĖJIMAS

Kiekvienas Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių kli­nikų Urologijos centre išoperuotas onkologinis pacientas po ra­dikalaus operacinio gydymo yra stebimas dėl galimo ligos atsi­naujinimo. Sisteminis ir kokybiškai organizuotas pacientų ste­bėjimas yra itin svarbus šlapimo pūslės vėžio atveju, nes ši liga dažnai yra linkusi atsinaujinti bei progresuoti.

Dėl šios priežas­ties svarbu laiku atlikti pakartotines cistoskopijas, šlapimo pūslės nuoplovų citologinį ištyrimą, esant reikalui, pritaikyti mėlynos šviesos cistoskopiją, kad laiku būtų nustatyta CIS bei paskirtas veiksmingas intravezikinis gydymas.

Remiantis EAU rekomendacijomis, pirmosios cistoskopijos re­zultatai po operacinio gydymo yra svarbus prognostinis rodiklis, pa­rodantis ligos atsinaujinimo ir progresavimo tikimybę. Be to, esant daugybiniams didelės rizikos šlapimo pūslės navikams, didėja vir­šutinių šlapimo takų urotelio karcinomos tikimybė [36].

Pagal EAU rekomendacijas, pTa, T1 ir CIS šlapimo pūslės atvejų stebėjimas yra paremtas reguliariai atliekamais cistosko­pijos tyrimais. Mažos rizikos paviršinis pTa šlapimo pūslės vė­žys turėtų būti stebimas atliekant cistoskopiją 3 mėnesius po ope­racinio gydymo, nenustačius recidyvo – dar po 9 mėnesių, vė­liau – kas metus [36]. Esant didelės rizikos paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui, cistoskopiją pirmuosius 2 metus rekomenduojama kartoti kas 3 mėnesius, vėliau iki 5 metų cistoskopija turėtų būti atliekama kas 6 mėnesius, dar vėliau – kas metus.

Pacientams, kuriems nustatyta CIS, po intravezikinės terapijos praėjus 3 arba 6 mėnesiams, rekomenduojamos atsitiktinės biopsijos arba biop­sijos naudojant mėlyną šviesą. Šlapimo pūslės biopsijos, atlikus bendrinę nejautrą, turėtų būti atliekamos visais atvejais, kai cis­toskopijos metu stebimi įtartini pakitimai šlapimo pūslės gleivi­nėje arba citologiniame tyrime stebimi atipijos požymiai. Dide­lės rizikos navikams rekomenduojama atlikti kasmetę KT uro­grafiją arba IVU.

Pacientams, kuriems stebėjimo metu šlapimo pūslės nuoplovų citologiniame tyrime stebima atipinių ląstelių, tačiau aiškus navikas nevizualizuojamas, rekomenduojama at­likti atsitiktines šlapimo pūslės biopsijas arba biopsijas mėlyno­joje šviesoj“ (jeigu leidžia techninės galimybės), be to, turi būti atliktas ekstravezikinių šlapimo takų ištyrimas (KT urografija, prostatinės šlaplės dalies biopsija) [36].

APIBENDRINIMAS

Šlapimo pūslės vėžys yra palyginti dažna onkologinė patolo­gija, kuri Lietuvoje pasižymi prastais epidemiologiniais rodikliais. Norint pagerinti šiuos rodiklius, būtina laiku įtarti šią ligą ir dia­gnozę patvirtinti šiuolaikiškais tyrimo metodais. Pagrindinis šlapi­mo pūslės vėžio klinikinis požymis yra hematurija. Dėl šios prie­žasties būtina urologui nukreipti visus pacientus, kurie kada nors šlapime yra pastebėję kraujo. Be to, 1 iš 10 pacientų, kuriam nu­statyta mikrohematurija, taip pat nustatomas šlapimo pūslės vėžys.

Diagnozuojant didelės rizikos šlapimo pūslės vėžį, svarbu pritaikyti kokybiškus endoskopinius tyrimus. FDD pritaiky­mas gali padidinti nustatomų navikų skaičių, sumažinti ligos atsinaujinimo riziką po kokybiškai atliktos transuretrinės šla­pimo pūslės rezekcijos.

Ne ką mažesnę svarbą gydant šlapimo pūslės vėžį turi ilga­laikis šių pacientų stebėjimas, kuris galimas tik didelę šio ligos gydymo patirtį turinčiuose centruose. laiku suteikiami ir siste­mingi endoskopiniai tyrimai pagerina ligos recidyvų nustaty­mą ir sumažina ligos progresavimo tikimybę.

Nr. 1 (9),

ŽURNALO „INTERNISTAS“ PRIEDAS