Kalcifediolis – žingsniu priekyje gydant vitamino D stoką

Įvadas

Nepaisant plačiai tyrinėjamos vitamino D svarbos ir jo stokos gydymo temos, ši problema Lietuvoje išlieka aktuali. Daugelio mūsų šalyje atliktų tyrimų duomenimis, vitamino D stoka yra plačiai paplitusi. Tarp tiriamųjų net 97 proc. nustatoma šio vitamino trūkumas arba nepakankamumas žiemą, o vasarą tik 50 proc. tiriamųjų pasiekia optimalų vitamino D kiekį (1).

Vitaminas D yra svarbus kalcio ir fosforo apykaitai, tinkamai imuninės, širdies ir kraujagyslių, nervų sistemos bei smegenų veiklai, dalyvauja reguliuojant insuliną, turi įtakos genų, dalyvaujančių vystantis vėžiui, ekspresijai (2). Nustatyta, kad optimali vitamino D koncentracija yra susijusi su mažesniu storosios žarnos, krūties, prostatos ir kiaušidžių vėžio dažniu bei mirštamumu nuo jų (3). Vitamino D stoka gydoma vitamino D₃ (cholekalciferolio)arba vitamino D₂ (ergokalciferolio) preparatais, tačiau pastaruoju metu vis plačiau naudojamas kalcifediolis (25-hidroksivitaminas D₃), turintis pranašumų prieš kitas vitamino D formas.

• Kalcifediolio vieta metabolizuojant vitaminą D

                      Anksčiau apibūdintas kaip vitaminų grupės atstovas, šiuo metu vitaminas D priskiriamas prie prohormonų, kurį sudaro 2 formos – vitaminas D₂ ir vitaminas D₃. Didžiausias organizmo paros vitamino D poreikis, daugiau nei 90 proc., gaunamas veikiant saulės šviesai. Ultravioletiniai B (UVB) spinduliai odoje 7-dehidrocholesterolį paverčia previtaminu D₃, kuris, veikiant kūno šiluminei konversijai, virsta vitaminu D₃ (1 pav.).

Papildomi vitamino D₃ šaltiniai yra maisto produktai, pavyzdžiui, riebios žuvys, menkių kepenų aliejus, kiaušinių tryniai. Vitamino D₂ gaunama iš saulės šviesoje auginamų grybų – austrių ar valgomųjų dantenių. Abi vitamino formos naudojamos maisto produktams papildyti (pienas ir jo produktai, pusryčių dribsniai, kepimo aliejus ir kt.) bei kaip maisto papildai.

Nepriklausomai nuo pradinio vitamino D šaltinio, abi jo formos turi pereiti 2 fermentines reakcijas, kad taptų biologiškai aktyvios. Pirmiausiai kepenų 25-hidroksilazė pirminius prohormonus paverčia į 25-hidroksivitaminą D₂ (25(OH)D₂) ir 25-hidroksivitaminą D₃ (25(OH)D₃ arba kitaip vadinamą kalcifedioliu). Hidroksilintos formos bendraivadinamos 25-hidroksivitaminu D (25(OH)D), kuris yra kraujo serumo biožymuo nustatant vitamino D koncentraciją.

Toliau inkstuose 1α-hidroksilazė kepenyse hidroksilintas formas paverčia į 1,25-dihidroksivitaminą D₂ (1,25(OH)₂D₂) ir 1,25-dihidroksivitaminą D₃ (1,25(OH)₂D₃ arba kitaip vadinamą kalcitrioliu). Bendrai jie vadinami 1,25 dihidroksivitaminu D, kuris yra biologiškai aktyvi vitamino D forma. Ji reguliuoja kalcio homeostazę, veikdama jo absorbciją žarnyne, reabsorbciją inkstuose bei kaulų kalcio mobilizaciją (4).

• Kalcifediolio pranašumai

Kalcifediolis nuo vitamino D₃ skiriasi farmakokinetinėmis savybėmis ir tai lemia jo pranašumą bei platesnį klinikinį pritaikymą (2 pav.). Esminis skirtumas tarp kalcifediolio ir vitamino D₃ preparatų yra tas, kad kalcifediolio metabolizmo kelias yra trumpesnis. Jis nemetabolizuojamas kepenyse hidroksilinimo būdu, todėl greičiau virsta aktyvia vitamino D forma.

Palyginti vitamino D₃ ir kalcifediolio vartojimą panašiomis dozėmis, pastarasis greičiau pasiekia tikslinę 25(OH)Dkoncentraciją kraujo serume ir, skirtingai nei vitaminas D₃,pasižymi numatoma bei tiesine dozės ir atsako kreive. Vartojant vitamino D₃ papildus, aktyvios vitamino D formos padidėjimas priklauso nuo pradinio 25(OH)D kiekio – kuo jis didesnis, tuo mažesnis padidėjimas, o vartojant kalcifediolio preparatus pradinė 25(OH)D koncentracija nėra reikšminga galutiniams rezultatams. Šį skirtumą gali lemti prastesnė nei kalcifediolio vitamino D₃ papildų absorbcija žarnyne bei veiksniai, turintys įtakos metabolinėms reakcijoms (pavyzdžiui, dėl amžiaus ar ligų sumažėjęs kepenų fermentų aktyvumas).

Tiesinė dozės ir atsako kreivė svarbi klinikinėmis situacijomis, kai reikalinga didesnė ir pastovi 25(OH)D koncentracija, todėl kalcifediolis dėl savo ypatybių gali būti pranašesnis pacientams, vartojantiems vaistus, slopinančius kepenų 25-hidroksilazę (vaistai nuo epilepsijos, antiretrovirusiniai vaistai), ar sergantiems pažengusia kepenų liga (4, 5).

Kalcifediolis pasižymi didesniu hidrofiliškumu nei cholekalciferolis, todėl gali būti absorbuojamas žarnyne pacientams, sergantiems riebalų malabsorbcijos sutrikimu, ir yra mažiau linkęs atsidėti riebaliniame audinyje. Ši savybė lemia ir tai, kad kalcifediolio pusinės eliminacijos laikas yra apie 4 kartus trumpesnis nei vitamino D₃ (10–15 dienų, palyginti su 2 mėnesiais). Tai gali būti naudinga klinikinėmis situacijomis, reikalaujančiomis greitos vitamino D dozės korekcijos (4).

Kalcifediolį galima skirti visiems pacientams, kuriems trūksta vitamino D, o dėl anksčiau aptartų skirtumų nuo vitamino D₃ jis ypač tinkamassergantiesiems kepenų ligomis, malabsorbcijos sindromu, tiems, kuriems reikalingas greitas 25-hidroksivitamino D koncentracijos padidėjimas (pavyzdžiui, pacientams, jaučiantiems osteomaliacijos simptomus, arba prieš pradedant kaulų lūžių riziką mažinantį gydymą), nutukusiems pacientams atliekant bariatrinę operaciją ar vartojantiems riebalų absorbciją mažinančius vaistus. Ikiklinikiniai tyrimai atskleidė, kad nutukusių pacientų kepenyse pakitęs 25-hidroksilinimas gali lemti sumažėjusią cirkuliuojančio 25(OH)D koncentraciją, todėl kai kuriose vitamino D stokos gydymo gairėse kalcifediolis rekomenduojamas kaip pirmojo pasirinkimo forma nutukusiems pacientams gydyti

• Kalcifediolio dozavimo ypatumai

Skiriant vitamino D preparatus, svarbu atsižvelgti į dozavimo vienetus. Prieš kelis dešimtmečius priimtas sutarimas, kad 1 tarptautinis vienetas (TV) vitamino D atitinka 0,025 μg kristalinio vitamino D₃. Ši vienetų sistema vis dar plačiai naudojama, tačiau ja neturėtų būti vadovaujamasi skiriant kalcifediolio papildus. Tyrimais įrodyta, kad 1 μg kalcifediolio turi panašų poveikį kalcio apykaitai kaip 1,5 μg vitamino D₃. Taigi toks pat kalcifediolio kiekis, palyginti su vitaminu D₃,yra veiksmingesnis ir neturėtų būti dozuojamas vitaminui D₃ pritaikytais tarptautiniais vienetais. Vietoj to rekomenduojamos kalcifediolio dozės, išreiškiamos mikrogramais arba miligramais (4).

Nustatyta, kad vitamino D stokos gydymui ir profilaktikai, taip pat kaip papildoma priemonė gydant osteoporozę ar jos profilaktikai vartojant kortikosteroidus, 266 μg dozė per mėnesį yra pakankama pasiekti optimalią vitamino D koncentraciją ir išvengti perdozavimo (4, 6).

Ispanijoje kalcifediolio preparatai vitamino D stokai gydyti plačiai naudojami jau daugiau nei 40 metų, todėl tikslinėms 25(OH)D koncentracijoms pasiekti, priklausomai nuo populiacijos, sukurtos kalcifediolio dozavimo rekomendacijos (3 pav.) (4). Italija į vitamino D stokos gydymo rekomendacijas taip pat yra įtraukusi kalcifediolio dozavimą. Jose pacientams, kurių 25(OH)D koncentracija kraujo serume yra mažesnė nei 30 nmol/l, siūloma skirti 266 μg kalcifediolio 2 k./mėn., o 25(OH) koncentracijai esant 30–50 nmol/l, minėtą dozę rekomenduojama vartoti 1 k./mėn. (4).

3 pav. Kalcifediolio dozavimo rekomendacijos (7)

Populiacija	Rekomendacija
Bendroji populiacija, kuriai nustatytas trūkumas (25(OH)D koncentracija serume <10 ng/ml arba <25 nmol/l)	266 µg/sav. 5 savaites, toliau tęsti 266 µg/ mėn.
Bendroji populiacija, kuriai nustatytas nepakankamumas (25(OH)D koncentracija serume 10‒25 ng/ml arba 25–62,5 nmol/l )	266 µg/mėn.
Sergantieji osteoporoze ir kitos populiacijos, kurioms nustatyta vitamino D nepakankamumo rizika (25(OH)D koncentracija serume <10 ng/ml arba <25 nmol/l)	266 µg/sav. 5 savaites, toliau tęsti 266 µg kas 3–4 sav.
Sergantieji osteoporoze ir kitos populiacijos, kurioms nustatyta vitamino D nepakankamumo rizika (25(OH)D koncentracija serume 10‒30 ng/ml arba 25–75 nmol/l)	266 µg kas 3–4 sav.

• Apibendrinimas

Vitamino D stoka yra dažna problema visame pasaulyje. Lietuvos vitamino D stokos diagnostikos, profilaktikos ir gydymo gairėse nurodoma, kad mūsų šalies gyventojams būtinas profilaktinis vitamino D vartojimas rugsėjo–gegužės mėnesiais, o diagnozavus nepakankamumą ar trūkumą gydymas parenkamas pagal amžių ir rizikos veiksnius (8). Praktikoje paprastai skiriami vitamino D₃ preparatai, tačiau pasaulyje vis plačiau naudojami kalcifediolio preparatai Jie pranašesni tuo, jog kalcifediolis nemetabolizuojamas kepenyse, todėl gali būti plačiau pritaikomas.

Kalcifediolis greičiau nei vitaminas D₃ pasiekia tikslinę 25(OH)D koncentraciją kraujo serume, turi labiau nuspėjamą ir tiesinę dozės bei atsako kreivę, yra labiau hidrofiliškas, todėl mažiau atsideda riebaliniame audinyje. Šios savybės lemia kalcifediolio pranašumą pacientams, sergantiems nutukimu, kepenų ligomis, malabsorbcijos sindromu, ar tiems, kuriems reikalingas greitas 25(OH)D koncentracijos padidėjimas.

Parengė gyd. Vilma Puriuškytė

Literatūra

1. Bleizgys A, Kurovskij J. Vitamin D Levels of Out-Patients in Lithuania: Deficiency and Hypervitaminosis. Medicina. 2018; 54 (25).
2. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord, 2017; 18 (2): 153–165.
3. Garland CF, Garland FC, et al. The Role of Vitamin D in Cancer Prevention. Am J Public Health. 2006 February; 96 (2): 252–261.
4. Jodar E, Campusano C, et al. Calcifediol: a review of its pharmacological characteristics and clinical use in correcting vitamin D deficiency. Eur J Nutr. 2023 Jun; 62 (4): 1579–1597.

5. Quesada-Gomez JM, Bouillon R. Is calcifediol better than cholecalciferol for vitamin D supplementation? Osteoporos Int. 2018 Aug; 29 (8): 1697–1711.
6. https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/medications/view/29708.
7. Casado E, Quesada JM, et al. SEIOMM recommendations on the prevention and treatment of vitamin D deficiency. Rev Osteoporos Metab Miner. 2021; 13 (2): 84–97.
8. https://www.lsgk.lt/vitamino-d-stokos-diagnostikos-profilaktikos-ir-gydymo-gaires/.