Kilpinių diuretikų įtaka miokardo fibrozei sergant lėtiniu širdies nepakankamumu

Įvadas

Kilpiniai diuretikai (tokie kaip furozemidas ir tora­zemidas) yra rekomenduojami medikamentai lėtiniam širdies nepakankamumui (LŠN) gydyti (1, 2). Tyrime TORIC (angl. TORasemide In Chronic heart failure), kuriame dalyvavo 1 377 LŠN sergantys pacientai, to­razemido vartojimas buvo susijęs su mažesniu mirš­tamumu, palyginti su furozemidu (3). Taip pat nusta­tyta, kad torazemidas labiau nei furozemidas pagerina kairiojo skilvelio (KS) diastolinę funkciją LŠN sergan­tiems pacientams, nepaisant to, jog torazemidas suke­lia labiau išreikštą renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos stimuliaciją (4). Abu diuretikai pasižymi pa­našiu poveikiu inkstams (5, 6), todėl tikėtina, kad to­razemidas pasižymi ir kitais, be diurezės, naudingais poveikiais gydant pacientus, sergančius LŠN.

Tyrimais nustatyta, kad kolageno skaidulų kaupi­masis miokarde yra susijęs su prastėjančia KS funk­cija sergant LŠN (7). Manoma, kad miokardo fibro­zę sukelia padidėjusi kolageno sintezė ir nepakitu­si ar sumažėjusi ekstraląstelinio kolageno degrada­cija (8). Tikėtina, kad už šį pusiausvyros nebuvimą yra atsakingi hemodinaminiai ir nehemodinaminiai veiksniai (9). Įvairūs radiniai rodo, kad aldostero­nas galėtų būti susijęs su miokardo fibroze (10, 11). Klinikiniai tyrimai atskleidė, kad aldosterono an­tagonisto spironolaktono skyrimas prie standarti­nio gydymo pacientams, sergantiems širdies nepa­kankamumu (ŠN), yra susijęs su fibrilinio kolageno apykaitos serumo žymenų pokyčiais, rodančiais su­mažėjusią šių molekulių gamybą (12, 13). Taip pat įrodyta, kad torazemidas, bet ne furozemidas, turi įtakos aldosteroną prisijungiančių receptorių sekre­cijai (4, 14, 15). Begona Lopez (16) su bendraau­toriais iškėlė hipotezę, kad torazemidas gali veikti LŠN sergančių pacientų mechanizmus, susijusius su fibrilinio kolageno apykaita ir miokardo fibroze. Autoriai nusprendė atlikti tyrimą ir palyginti mio­kardo tūrio frakciją, kurią sudaro kolagenas (kola­geno tūrio frakcija (KTF)), ir karboksi-terminalinio I tipo prokolageno peptido (PIP) bei karboksi-termi­nalinio I tipo kolageno telopeptido (KITP) serumo koncentracijas – I tipo kolageno sintezės ir degrada­cijos rodiklius (17, 18) tarp LŠN sergančių pacien­tų, kurie kaip diuretinį gydymą vartoja torazemidą arba furozemidą. Tyrimo pirminė vertinamoji baig­tis buvo KTF (nustatytos endomiokardo biopsijos metu) pokytis tarp tyrimo pradžios ir po 8 mėnesių. Antrines vertinamąsias baigtis sudarė PIP ir KITP koncentracijų pokytis serume per minėtą laikotarpį.

Metodika

Tai atsitiktinės imties, atviras, paralelinių gru­pių tyrimas, atliktas Donostijos universitetinėje ligoninėje (Ispanija). Į tyrimą įtraukti 39 pacien­tai, sergantys skirtingomis kardiomiopatijomis. ŠN diagnozuotas esant bent 1 didžiajam ir 2 ma­žiesiems kriterijams pagal Framinghamo studiją (1). Papildomai ŠN diagnozė buvo sustiprinta esant su­mažėjusiai išstūmimo frakcijai (IF) ir / ar diastoli­nės disfunkcijos požymiams. Visiems pacientams nustatyta II–IV funkcinės klasės ŠN pagal NŠA ir paskirtas standartinis ŠN gydymas (kilpiniais diure­tikais, angiotenziną konvertuojančio fermento inhi­bitoriais (AKFI) arba angiotenzino receptorių blo­katoriais (ARB), beta adrenoreceptorių blokatoriais (BAB)) 6 mėnesius iki tyrimo pradžios).

Atsitiktiniu būdu pacientai suskirstyti į torazemi­do grupę (20 pacientų), kurie vartojo 10–20 mg/d. to­razemido, ir furozemido grupę (19 pacientų), kurie vartojo 20–40 mg/d. furozemido 8 mėnesius. Šios dozės pasižymėjo panašiu diuretiniu poveikiu (20). Druskos vartojimo ribojimas (4 g/d.) ir kiti LŠN vaistai buvo tęsiami tyrimo metu, išskyrus aldoste rono antagonistus – jų vartoti buvo draudžiama. Tyrimo pradžioje ir po 8 mėnesių atliktas PIP ir KITP kon­centracijų plazmoje tyrimas. Trans­veninė endomiokardo biopsija buvo atlikta iš vidurinės tarpskilvelinės pertvaros dalies.

Tyrimo rezultatai

Tyrimo pabaigoje torazemido grupės pacientai (n=19) vidutiniš­kai vartojo 10,6±0,6 mg/d. tora­zemido, o furozemido grupės pa­cientai (n=17) – 32,2±3,2 mg/d. furozemido. Kitas ŠN medika­mentinis gydymas abiejose grupėse tyrimo metu išliko nepakitęs. Komplikacijų ar nepageidauja­mų poveikių nenustatyta nė vienoje grupėje. 1 to­razemido grupės pacientas ir 2 furozemido grupės pacientai savo noru paliko tyrimą. Atsižvelgiant į įvairius klinikinius parametrus, statistiškai reikš­mingų skirtumų tarp abiejų grupių pacientų nebu­vo nustatyta. Tyrimo pradžioje nustatytos KTF, PIP ir KITP vertės buvo panašios tarp dviejų gru­pių, jos buvo didesnės, nei nustatytos sveikiems tiriamiesiems (21–24). KTF dažniau buvo dides­nė pacientams, sergantiems diastoliniu LŠN, pa­lyginti su sistoliniu LŠN sergančiais pacientais abiejose grupėse (atitinkamai furozemido grupė­je – 7,76±1,34 proc. ir 6,97±1,08 proc., torazemi­do grupėje – 8,32±0,55 proc. ir 7,47±1,01 proc.), tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.

Gydymo efektyvumas

Torazemido grupėje po 8 mėnesių gydymo, pa­lyginti su tyrimo pradžia, stebėtas KTF sumažėji­mas (7,96±0,54 proc. ir 4,48±0,26 proc., p<0,01), tačiau forazemido grupėje KTF išliko nepaki­tęs (7,29±0,98 proc. ir 6,47±0,74 proc., p>0,05) (1 pav.). Gydymo pabaigoje torazemido grupės pa­cientų KTF buvo mažesnė nei furozemido grupės pacientų (p=0,005). 2 pav. pavaizduoti gydymo su­kelti miokardo fibrozės pokyčiai.

Torazemido poveikis KTF buvo stipresnis ser­gantiems diastoliniu LŠN (paskutinis rodiklis – 4,37±0,21 proc., p<0,001), nei sergantiems sistoliniu LŠN (paskutinis rodiklis – 4,81±0,53 proc., p<0,05). Furozemido poveikis KTF buvo panašus diastolinio ir sistolinio LŠN atvejais (diastolinio LŠN paskuti­nis KTF rodiklis – 6,66±1,16 proc., p>0,05, sisto­linio LŠN – 6,10±0,82 proc., p>0,05).

Torazemido vartojimas buvo susijęs su PIP kon­centracijos sumažėjimu (143±7 μg/l ir 111±3 μg/l, p<0,01) . Furozemido grupėje PIP koncen­tracija po gydymo išliko nepakitusi (133±12 μg/l ir 133±7 μg/l, p>0,05). PIP koncentracija gydymo pa­baigoje buvo mažesnė torazemido grupėje, palyginti su furozemido grupe (p<0,01). Visiems pacientams prieš ir po gydymo buvo nustatyta tiesioginė korelia­cija tarp PIP koncentracijos ir KTF (y=68,08+9,41x, r=0,880, p<0,001).

KITP kocentracija po gydymo nepakito torazemi­do grupėje (5,16±0,84 μg/l ir 5,14±0,70 μg/l) ir furo­zemido grupėje (4,89±0,92 μg/l vs. 5,26±0,81 μg/l). Koreliacijos tarp KITP ir KTF nebuvo nustatyta.

Torazemido grupėje didesniam skaičiui pacien­tų nustatytas funkcinės būklės pagerėjimas (bent 1 funkcine klase pagal NŠA), palyginti su furozemi­do grupe (p<0,05). KS įtampa turėjo statistiškai ne­reikšmingą tendenciją sumažėti torazemido grupė­je. IF pasižymėjo tendecija didėti torazemidu gy­dytiems pacientams, tačiau skirtumas nebuvo sta­tistiškai reikšmingas. Aldosterono koncentracija abiejose tiriamųjų grupėse išliko nepakitusi. Kitų tirtų rodiklių gydymo sukelti pokyčiai buvo pana­šūs abiejose grupėse.

Aptarimas

Tyrimu nustatyta, kad ilgalaikis torazemido ar fu­rozemido vartojimas yra susijęs su skirtingu poveikiu miokardo fibrozei LŠN sergantiems pacientams. Fi­brozė atlieka svarbų vaidmenį diastolinės disfunkcijos metu ir sistolinei pompos funkcijai (9), taip pat yra vienas struktūrinių mirtino aritmogeniškumo subs­tratų (25), todėl yra stipriai susijusi su ŠN progre­savimu ir staigia mirtimi. Tyrimo autoriai (24, 26) ir kiti tyrėjai (27, 28) įrodė, kad miokardo fibrozės sumažėjimas yra susijęs su KS funkciją atspindinčių rodiklių pagerėjimu arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kurie gauna ilgalaikį gydymą skirtingais antihipertenziniais vaistais. Tyrime nustatyta, kad to­razemidas, bet ne furozemidas, pasižymėjo antifibro­ziniu poveikiu – tai galėjo būti susiję su radiniu, jog torazemido grupėje daugiau pacientų nustatytas ŠN funkcinės klasės pagal NŠA pagerėjimas, palyginti su furozemido grupės pacientais.

Tai pagrindžia šir­dies funkciją atspindinčių rodiklių (pvz., KS įtam­pos, išstūmio frakcijos) pokytis. Nors šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, bendri pakitimai su­tampa su išvada, kad torazemidas, bet ne furozemi­das, pasižymi naudingu poveikiu miokardo funkci­jai tarp LŠN sergančių pacientų. Tai galėtų būti ypač svarbu diastoliniu LŠN sergantiems pacientams, nes torazemido gebėjimas sumažinti miokardo fibrozę buvo didesnis diastolinio LŠN atvejais, palyginti su sistoliniu LŠN. Arterinio kraujo spaudimo sumažė­jimas po gydymo buvo panašus abiejose grupėse, ta­čiau tik torazemidu gydytiems pacientams nustatytas reikšmingas miokardo fibrozės sumažėjimas. Tikėti­na, kad torazemido geba sumažinti miokardo fibrozę buvo susijusi ne tik su sumažėjusia mechanine per­krova, bet ir su poveikiu humoraliniams profibrozi­niams veiksniams, tokiems kaip aldosteronas (10, 11) ir angiotenzinas-2 (29). Torazemidas, kaip rodo in vi­tro tyrimai, blokuoja aldosterono prisijungimą prie mineralkortikoidinių receptorių (15). Taip pat spėja­ma, kad torazemidas stimuliuoja antifibrozinius hu­moralinius veiksnius, tokius kaip prostaciklinas (30, 31). Pranešta, kad pacientams, sergantiems LŠN, to­razemidas labiau stimuliuoja prostaciklino išskyrimą, palyginti su furozemidu (19).

Apibendrinimas

Minėtas tyrimas pirmą kartą įrodė, kad ilgalaikis gydymas skirtingais kilpiniais diuretikais gali sukelti skirtingą poveikį miokardo fibrozei LŠN sergantiems pacientams. Torazemidu gydytiems pacientams nusta­tytas kolageno kaupimosi miokarde ir I tipo kolageno sintezės sumažėjimas, tačiau minėti poveikiai nenu­statyti furozemidu gydytiems pacientams.

Parengė gyd. Povilas Budrys

Šaltinis: "Internistas" Nr.6, 2016m.