Metabolizmą veikiančių vaistų svarba gydant išemine širdies liga ir cukriniu diabetu sergančius pacientus

Išeminė širdies liga (IŠL) yra pagrindinė cukriniu diabetu (CD) sergančių pacientų mirties priežastis. CD pacientų prognozė, kai nėra akivaizdžių IŠL požymių ir simptomų, panaši į sergančių tik IŠL be CD. Sergant ir IŠL, ir CD, mirštamumas dvigubai didesnis, lyginant su CD nesergančiais pacientais. Be to, pastebėta, kad šių pacientų grupėje dėl sutrikusio miokardo metabolizmo, pagreitėjusios difuzinės aterogenezės dažnesni širdies nepakankamumo paūmėjimai. 2 tipo CD sergančių pacientų aterosklerozės progresavimas siejamas tiek su medžiagų apykaitos sutrikimais, tiek su kitais širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniais, kaip antai padidėjęs kraujospūdis, nutukimas, lipidų apykaitos sutrikimas.

 Klinikinė problema: CD ir IŠL sąsaja

Pacientams, sergantiems CD ir IŠL, metabolinius pokyčius, atsiradusius dėl sutrikusios kraujo perfuzijos, suintensyvina CD sąlygoti medžiagų apykaitos pokyčiai. Atlikti klinikiniai tyrimai su CD ir IŠL (ar be jos) sergančiais pacientais, kurių audinių, taip pat ir miokardo, atsparumas insulinui yra padidėjęs. Nustatyta, kad net ir ankstyvosiose stadijose sutrikusi glikemijos apykaita gali turėti įtakos miokardo metabolizmui, padidinti miokardo išemijos poveikį ir sąlygoti diabetinės kardiomiopatijos išsivystymą. Nepakankama insulino sekrecija ir atsparumas insulinui širdies funkciją neigiamai veikia dėl kelių skirtingų mechanizmų, kaip antai: sumažėjusios gliukozės pernašos bei angliavandenių oksidacijos, sumažėjusios ląstelinės kalcio pernašos ir pakitusių miofibrilinių baltymų, atsakingų už kontrakciją, padidėjusio laisvųjų riebalų rūgščių panaudojimo. Gliukozės apykaitos sutrikimai yra susiję su laisvųjų riebalų rūgščių oksidacija ne tik skeleto raumenyse, bet ir kardiomiocituose. Šie metaboliniai pokyčiai CD sergančių pacientų širdies ir skeleto ląstelėse sumažina didelės energijos fosfato gamybą, nes laisvųjų riebalų rūgščių betaoksidacija yra mažiau efektyvi nei glikolizės metu pagaminama energija. Kaip pagrindinį energijos šaltinį širdis naudoja ATF (adenozino trifosfatą). Didžiausia ATF dalis pagaminama acetilo kofermento A oksidacijos metu mitochondrijose. Du pagrindiniai metaboliniai energijos tiekimo į širdį keliai Krebso cikle yra laisvųjų rūgščių oksidacija ir gliukozės bei angliavandenių skilimas glikolizės metu. Aerobinėmis sąlygomis didžiausia dalis miokardo energijos gaunama iš laisvųjų riebalų rūgščių. Tačiau gliukozės oksidacijos būdu pagaminamas reikiamas energijos kiekis normaliam Na+ / K+ ATFazės ir Ca2+ ATFazės siurblių funkcionavimui, kurie yra labai svarbūs membranos potencialui ir kalcio pernašai išsaugoti. Kadangi glikolizės ir piruvato apykaitai reikalingas mažesnis deguonies kiekis, lyginant su laisvųjų riebalų rūgščių oksidacija, esant padidėjusiam miokardo poreikiui ar sumažėjusiam deguonies kiekiui, gliukozė bei laktatai tampa pagrindiniais energijos šaltiniais ir miokardo gliukozės panaudojimas gali padidėti 30 kartų.

Cukrinio diabeto ir prediabetinės būklės atveju sumažėjęs gliukozės pasisavinimas ir panaudojimas kartu su padidėjusia laisvųjų riebalų rūgščių oksidacija – tai nepakankamo insulino receptorių signalizavimo ar sumažėjusios insulino koncentracijos pasekmė. Svarbus medžiagų apykaitos pokytis, esant CD, yra padidėjusi laisvųjų riebalų rūgščių koncentracija, pasisavinimas ir oksidacija raumenyse bei miokarde. Šie procesai lemia didesnę miokardo pažaidą išemijos metu, lyginant su asmenims, kurie neserga CD. Padidėjęs laisvųjų riebalų rūgščių pasisavinimas streso ar išemijos metu kartu sukelia tarpinių medžiagų apykaitos produktų, toksiškų ląstelėms, koncentracijos padidėjimą. Todėl nenormaliai padidėjęs laisvųjų riebalų rūgščių pasisavinimas bei panaudojimas sąlygoja ir kontrakcijos sutrikimus, padidina širdies pažaidą išemijos metu. Be to, sergant CD, sumažėjusi energijos gamyba susijusi su sumažėjusiu gliukozės panaudojimu ir pirmenybine lasivųjų riebalų rūgščių oksidacija, susijusi su svarbiais kalcio homeostazės pokyčiais, kurie sąlygoja sistolinės ir diastolinės funkcijos sutrikimus. Kartais CD sergantiems pacientams sistolinės ir diastolinės funkcijos sutrikimai gali būti besimptomiai, o sumažėjusi vainikinių arterijų perfuzija (pavyzdžiui, ūminės miokardo išemijos metu arba esant lėtinei IŠL) arba padidėjęs miokardo energijos poreikis (pavyzdžiui, esant arterinei hipertenzijai) gali paspartinti širdies nepakankamumo atsiradimą.

Metaboliniai pokyčiai sergant CD bei IŠL ir gydymas Preductal MR

Cukriniu diabetu ir IŠL sergantiems pacientams rekomenduojamas medikamentinis gydymas papildytas ir metabolizmą gerinančiais vaistais, kad pagerėtų širdies metabolizmas, sumažėtų miokardo išemija bei su tuo susijusios kairiojo skilvelio sistolinė ir diastolinė funkcijos. Miokardo laisvųjų riebalų rūgščių metabolizmo reguliavimas – svarbus metabolinio poveikio priemonių taikinys gydant pacientus, sergančius IŠL, nesvarbu, ar jiems diagnozuotas cukrinis diabetas ar ne. Koreguoti laisvųjų riebalų rūgščių metabolizmą CD sergantiems pacientams turėtų būti dar naudingiau nei nesergantiems CD. Jau gerai žinoma, kad gliukozės metabolizmo gerinimas pagerina širdies ir kraujagyslių ligų baigtis pacientams, sergantiems ūminiu išeminiu sindromu. Gliukozės, insulino ir kalio infuzijos sumažina laisvųjų riebalų rūgščių oksidaciją išemijos pažeistoje širdyje. DI GAMI (angl. Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction Study) ir ECLA (angl. Estudios Cardiologicos Latinoamerica collaborative groups) klinikiniuose tyrimuose įrodyta, kad CD ir ūminiu miokardo infarktų sergančių pacientų vėlyvasis mirštamumas buvo sumažintas skiriant gliukozės, insulino ir kalio infuzijas 24 val. Klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, skiriant gliukozės, insulino ir kalio infuzijas pacien tams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu, mirštamumas buvo sumažintas 28 proc. (vienerių metų stebėsena), todėl rekomenduota šį gydymo režimą taikyti visiems CD ir ūminiu miokardo infarktu sergantiems pacientams. Lėtinių ligų atvejais širdies metabolizmą galima pagerinti ir griežta gliukozės metabolizmo kontrole (antidiabetiniais vaistais ir insulinu), ir reguliuojant laisvųjų riebalų rūgščių metabolizmą. Trimetazidinas (Preductal MR) yra efektyvus antiangininis vaistas, kuris pakeičia širdies energijos apykaitą iš riebalų rūgščių oksidacijos į gliukozės oksidaciją, slopindamas mitochondrijų ilgosios grandinės 3-ketoacilkofermento A tiolazę. Mažindamas riebalų rūgščių oksidaciją, trimetazidinas stimuliuoja gliukozės panaudojimą ir atkuria ryšį tarp glikolizės ir angliavandenių oksidacijos, dėl to ATF gamybai sunaudojama mažiau deguonies. Trimetazidino antiišemininės savybės yra nepriklausomos nuo hemodinamikos pokyčių ir susijusios su greitesniu mechaninės funkcijos normalizavimusi po išemijos. Trimetazidino kardioprotekcinis poveikis buvo patvirtintas tiriant įvairių grupių pacientus išemijos-reperfuzijos metu, įskaitant tuos, kuriems atliktos perkuta- ninės transliuminalinės vainikinių arterijų angioplastikos (PT VA) ir vainikinių arterijų jungčių suformavimo operacijos (VAJO ). Klinikiniai tyrimai rodo, kad Preductal MR yra toks pat veiksmingas kaip įprastiniai hemodinamiai vaistai, gerinantys miokardo funkciją išemijos metu, kartu gerindami išemijos toleravimą. Stabilios krūtinės anginos atvejais trimetazidinas pagerina fizinio krūvio toleravimą ir padidina išemijos „slenkstį“ taip pat kaip beta adrenoblokatoriai (BAB) ar kalcio kanalų blokatoriai. Neseniai atlikto VASCO- angina klinikinio tyrimo duomenimis, trimetazidina pagerina įtampos sukeltą miokardo išemiją ir fizinio krūvio toleravimą lėtine stabilia krūtinės angina sergantiems pacientams, vartojantiems BAB. Be to, BAB ir trimetazidino derinys pasižymi stipresniu antiišeminiu poveikiu, lyginant su BAB ir nitratų deriniu, kalcio kanalų blokatoriais. Trimetazidino veikimo mechanizmas paremtas riebalų rūgščių beta oksidacijos slopinimu, dėl to padidėja gliukozės oksidacija. Energijos gamybai gliukozės oksidacijos metu išeminėse ląstelėse suvartojama mažiau deguonies nei beta oksidacijos metu. Gliukozės oksidacijos sustiprinimas optimizuoja ląstelių energijos gamybos procesus, todėl yra palaikomas tinkamas energijos metabolizmas esant išemijai. Taigi trimetazidinas yra ideali miokardo išemijos gydymo priemonė, CD sergantiems pacientams, esant ar nesant kairiojo skilvelio disfunkcijai. TRI MPO L-1 (angl. TRIMetazidine in POLand) klinikiniu tyrimu nustatyta, kad CD sergantiems pacientams, gydomiems trimetazidinu keturias savaites, ženkliai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius, pagerėjo miokardo išemija ir fizinio krūvio toleravimas. CD ir lėtine krūtinės angina sergantiems pacientams standartinį gydymą papildžius trimetazidinu, sumažėja ST segmento nusileidimo (1 pav.), besimptomės išemijos epizodų dažnumas ir bendros išemijos sunkumas.

Širdies metabolizmo reguliavimas Preductal MR esant CD ir širdies nepakankamumui

Dėl našesnio gliukozės ir piruvato oksidacijos skatinimo trimetazidinas pagerina natrio ir kalio ATFazės aktyvumą bei kalcio pasisavinimą iš sarkoplazminio tinklo, o nuo to priklauso kairiojo skilvelio sistolinė kontrakcija ir relaksacija. Be to, trimetazidino metabolinis poveikis sumažina bendros išemijos sunkumą ir skatina geresnį metabolinių medžiagų panaudojimą – tai sąlygoja geresnį mechaninį efektyvumą. Pacientams, sergantiems CD ir išemine kardiomiopatija, standartinį gydymą papildžius trimetazidinu, pagerėja kairiojo skilvelio sistolinė ir diastolinė funkcijos. Tai įrodo, kad tikslinis papildomas gydymas pagerina širdies metabolizmą, ypač priblokšto miokardo srityse (2 pav.), kartu ir KS sistolinę bei diastolinę funkcijas. Panašius rezultatus pateikė ir Fragasso su bendr.: jų duomenimis, po ilgalaikio gydymo trimetazidinu pacientams, sergantiems diabetine kardiomiopatija, pagerėja gliukozės metabolizmas ir sumažėja endotelino-1. Šie rezultatai rodo, kad slopinant laisvąsias riebalų rūgštis gerėjantis širdies ir raumenų gliukozės metabolizmas padidina bendrąjį gliukozės metabolizmą, o tai atspindi ženkliai sumažėjęs HbA1c. Trimetazidino poveikis endotelinui-1 rodo, kad vaistas gali turėti įtakos kraujagyslių endoteliui. Tyrėjai pastebi, kad, širdies nepakankamumo gydymą papildžius trimetazidinu, sumažėjo blogų baigčių dažnumas. Be to, trimetazidinas, derinamas su kitais vaistais, sumažina mirštamumą bei sergamumą esant širdies nepakankamumui ir sutrikusiai kairiojo skilvelio funkcijai (3 pav.).

Apibendrinimas

Sergant CD, metaboliniai pokyčiai sutrikdo miokardo metabolizmą – sumažina širdies jautrumą išeminiams dirgikliams, blogina miokardo sistolinę bei diastolinę funkcijas. CD ir IŠL sergantiems pacientams praeinantys miokardo išemijos priepuoliai kartu su lėtine miokardo hipoperfuzija lemia progresuojantį kairiojo skilvelio funkcijos pablogėjimą. Laisvųjų riebalų rūgščių oksidacijos slopinimas trimetazidinu (Preductal MR) pagerina širdies metabolizmą ramybėje, todėl sumažėja kairiojo skilvelio disfunkcijos progresavimas dėl lėtinės hipoperfuzijos ir kartotinių miokardo išemijos priepuolių.

Parengė gyd. G. Muckienė

Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnalas"