Mysimba – naujiena gydant nutukimą

Nutukimo farmakologinis gydymas

Nutukimo ir antsvorio problemos, jų sukeliamos komplikacijos yra gerai žino­mos – tai angliavandenių apykaitos sutrimai, dislipidemija, širdies ir kraujagyslių ligos, miego apnėja, didesnė įvairių onkologinių ligų rizika, podagra ir kitos ligos. Nutukimo priežasčių yra daug ir neretai jos persikerta. Vis dėlto klinikinėje prak­tikoje dažniausios nutukimo priežastys yra 2 – endokrininės ligos ir per didelis su­vartojamo maisto kiekis. 2015 metais Endokrinologų draugijos priimtose nutukimo gydymo gairėse nurodyta, kad ligos gydymas yra sudėtinis, o svarbiausi kompo­nentai – dieta, fizinis aktyvumas ir elgsenos pokyčiai. Siekiant didesnio efektyvu­mo, šiuos komponentus rekomenduojama papildyti medikamentiniu gydymu, o jei ir pastarasis neefektyvus, atliekama bariatrinė operacija. Įrodyta, kad medikamen­tai pagerina elgsenos pokyčių laikymąsi, o tiems, kuriems gydymo pradžioje fizi­nis aktyvumas negalimas, leidžia pasiekti pradinį svorio sumažėjimą ir sudaro są­lygas tinkamai laikytis gydymo programos (1).

Konservatyviosiomis priemonėmis svorio sumažėja nedaug (apie 5–10 proc.), tačiau to pakanka, kad pagerėtų sveika­ta. Siekiant išlaikyti pasiektą svorio sumažėjimą, rekomenduojamas ilgalaikis me­dikamentinis gydymas. Dėl šios priežasties būtinos sąlygos vartojant tokius vais­tus – efektyvumas ir ilgalaikis saugumas. Endokrininių priežasčių sukeltas nutuki­mas yra gerokai retesnis už pirminį egzogeninį nutukimą, tačiau yra aiški ligos pa­togenezė, o kai kuriais atvejais galimas specifinis etiopatogenetinis gydymas. Kal­bant apie mitybinį (alimentarinį) nutukimą, medikamentinio gydymo pasirinkimas ribotas. Šiuo metu rinkoje esantys vaistai yra tik paliatyvieji – gali padėti sumažin­ti ir palaikyti mažesnį svorį, bet ligos nepagydo, o nutraukus jų vartojimą, poveikis yra grįžtamas (2).

Sergantiesiems cukriniu diabetu (CD) galima pasiūlyti kelių kla­sių glikemiją mažinančius vaistus, kurie padeda numesti svorio. Tiesa, kitiems nu­tukusiems asmenims saugių ir efektyvių alternatyvų trūksta. Net kelių vaistų grupių platinimas ar tolesnis vystymas buvo sustabdytas dėl padidėjusios rizikos sveikatai: širdies struktūrinių pažeidimų, ritmo sutrikimų, insulto ar padidėjusios savižudybių rizikos. Kai kurie kiti preparatai dėl saugumo apribojimų gali būti skiriami tik trum­palaikiam vartojimui. Iki šiol Lietuvoje ilgalaikiam svorio mažinimui ir palaikymui buvo vartojamas tik virškinimo trakto lipazės inhibitorius orlistatas. Nors vaistas ir efektyvus, daugelis pacientų jo netoleravo. Kol ieškoma naujos neva stebuklingos molekulės, vis labiau populiarėja sprendimai, kai nutukimui gydyti pritaikomi jau seniau kitomis indikacijomis vartojami vaistai ar jų deriniai. Vienas tokių – naltrekso­no ir bupropiono derinys Mysimba®. Pasirodžius šiam vaistui rinkoje, galima tikėtis, kad pacientams galėsime pasiūlyti efektyvų farmakologinį svorio mažinimo būdą.

Kas yra Mysimba® ir kokia jo sudėtis?

Tai receptinis vaistas, skirtas nutukusių arba antsvorio turinčių suaugusių žmo­nių svoriui sureguliuoti. Kaip ir kiti nutukimui gydyti skirti vaistai, Mysimba® vartojamas ne kaip vienintelė svorio mažinimo priemonė, o derinamas su elge­sio keitimu, dieta ir fiziniu aktyvumu. Šis vaistas, kaip pagalbinė priemonė, gali būti skiriamas ir su kitais intervenciniais ar chirurginiais svorio mažinimo metodais. Preparatas rekomenduojamas suaugusiems pa­cientams (≥18 metų.), kurių kūno masės indeksas (KMI) yra:

● ≥30 kg/m2;

● ≥27 kg/m2, esant vienai ar daugiau su antsvoriu susijusių gretutinių ligų (2 tipo CD, dislipidemi­ja, kontroliuojama arterinė hipertenzija).

Mysimba® sudėtyje yra 2 veikliosios medžiagos – naltreksono hidrochloridas ir bupropiono hidrochlori­das. Jas skiriant kartu, gaunamas stipresnis nei sumi­nis maisto suvartojimą mažinantis poveikis.

Mysimba® sudėtinės dalys – bupropionas ir naltreksonas

Vienas iš preparato komponentų yra bupropionas. Bupropionas – aminoketono darinys, slopinantis sero­tonino ir norepinefrino patekimą bei dopamino grįži­mą į neuronus. Šis atipinis antidepresantas klinikinėje praktikoje buvo vartojamas depresijai ar priklausomy­bei nuo rūkymo gydyti. Nuo klasikinių antidepresantų bupropionas skiriasi tuo, kad jam nebūdingas ramina­masis ir antimuskarininis poveikis. Vaistas tiesiogiai aktyvina proopiomelanokortino (POMK) neuronus, taip sukeliamas apetito mažėjimas.

Kita sudedamoji Mysimba® dalis yra naltreksonas – specifinis opioidinių receptorių antagonistas. Iki šiol jis skirtingomis formomis (tabletėmis, implantais) buvo vartojamas priklausomybei nuo alkoholio ir opioidinių narkotikų gydyti. Svarbu suprasti, kad, palyginti su kai kuriais kitais panašios paskirties preparatais, gydymas naltreksonu nesukelia nei psichinės, nei fizinės priklau­somybės. Vadinasi, ilgalaikiam gydymui jis yra saugus.

Vaisto veikimo mechanizmas ir Mysimba® derinio privalumai

Alkį ir sotumą reguliuojantys keliai apima pagum­burio hormonų tinklą ir yra veikiami riebaliniame au­dinyje bei virškinimo trakte sintetinamų peptidų. Vieni peptidai mažina maisto suvartojimą ir sukelia sotumo jausmą (anoreksigeniniai signalai), kiti, atvirkščiai – skatina maisto suvartojimą ir stimuliuoja alkio jausmą (oreksigeniniai signalai). Vienas svarbiausių adipocitų sintetinamų peptidų yra leptinas. Sveikam normalaus svorio žmogui leptinas slopina alkį, mažina maisto su­vartojimą ir kūno svorį. Leptinas pagumburio neuro­nus (n. arcuatus) veikia keliais mechanizmais. Pirma, leptinas slopina apetitą stimuliuojančio neuropeptido Y (NPY) išsiskyrimą iš pagumburio neuronų. Antra, lep­tinas aktyvina POMK neuronus, taip atpalaiduodamas α-melanocitus stimuliuojantį hormoną (α-MSH), kuris slopina apetitą. Kaip ir visi neuroendokrininiai procesai, šis reguliuojamas neigiamu grįžtamuoju ryšiu: POMK neuronai, atpalaiduodami α-MSH, kartu atpalaiduoja ir β-endorfiną, kuris slopina POMK neuronus ir mažina α-MSH išsiskyrimą. Esant nutukimui, šie signalų per­davimo keliai sutrinka, sumažėja atsakas į leptiną (va­dinamoji rezistencija leptinui), o tai pasireiškia maisto suvartojimo sutrikimais, svorio augimu ir nutukimu. Su­sidaro ydingas ratas – nors ir pavalgęs, žmogus nejaučia sotumo, todėl suvartojamas didesnis, nei normaliai me­džiagų apykaitai reikalingas, kalorijų kiekis, o tai lemia tolesnį svorio didėjimą. Šią patologinę grandį ir pade­da nutraukti minėtų vaistų derinys: bupropionas didina POMC aktyvumą, todėl slopinamas apetitas, o naltrek­sonas, blokuodamas opioidinius receptorius, neleidžia β-endorfinams slopinti POMC neuronų. Taigi bupropi­ono ir naltreksono sinerginis veikimas padeda stipriau numalšinti alkį, t. y. šio derinio poveikis yra didesnis, nei suminis abiejų medžiagų efektas jas skiriant atskirai (3).

Naltreksono / bupropiono derinio efektyvumas ir saugumas

Naltreksono ir bupropiono (N/B) derinio efektyvu­mas svoriui mažinti ir palaikyti, kitiems metaboliniams parametrams buvo vertinamas keliuose dvigubai ko­duotuose, atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuoja­muose tyrimuose (NB–301, NB–302, NB–303 ir NB– 304), kuriuose dalyvavo 4 536 tiriamieji.

NB–301 dalyvavusių tiriamųjų vidutinis procentinis kūno svorio sumažėjimas buvo –5,4 proc. vartojant N/B derinį, palyginti su –1,3 proc. vartojant placebą. Kūno svorio sumažėjimas bent 5 proc. dažniau nustatytas ti­riamiesiems, gydytiems N/B deriniu (31 proc.), palygin­ti su gavusiais placebą (12 proc.). Tiriamiesiems, kurie užbaigė 56 savaites trukusį gydymą N/B deriniu, nusta­tytas ryškesnis kūno svorio sumažėjimas (–8,1 proc.), palyginti su gavusiais placebą (–1,8 proc.). Panašūs re­zultatai gauti tyrime NB–303: 28 savaitę, apskaičiavus pagrindinę vertinamąją baigtį, nustatytas reikšmingas svorio sumažėjimas N/B deriniu gydytiems tiriamie­siems, palyginti su gavusiaisiais placebą. Šis sumažė­jimas išliko iki 56 savaitės nuo tyrimo pradžios (4, 6).

Tyrime NB–302 N/B derinys taip pat buvo įver­tintas derinant jį su elgsenos keitimo intervencija (5). Atitinkamai šiame tyrime vidutinis svorio sumažėji­mas 56 savaitę nuo tyrimo pradžios buvo didesnis tiek gydant N/B deriniu (–8,1 proc.), tiek vartojant placebą (–4,9 proc.). Tiriamiesiems, kurie užbaigė 56 savaites trukusį gydymą N/B deriniu, nustatytas didesnis kūno svorio sumažėjimas (–11,5 proc.), palyginti su gavu­siaisiais placebą (–7,3 proc.).

Nutukusiems ir antsvorio turintiems pacientams, sergantiems 2 tipo CD (tyrimas NB–304), nustatytas gy­dymo poveikis buvo ne toks ryškus kaip kituose III fazės tyrimuose (7). Tačiau ir šioje populiacijoje gydymas N/B deriniu (–3,7 proc.) buvo reikšmingai (p<0,001) veiks­mingesnis, palyginti su placebo vartojimu (–1,7 proc.).

Visuose III fazės tyrimuose N/B deriniu gydy­tiems tiriamiesiems (įskaitant 2 tipo CD sergančius tiriamuosius) nustatytas juosmens apimties, triglice­ridų koncentracijos, didelio tankio lipoproteinų cho­lesterolio (DTL-ch) koncentracijos bei mžo tankio li­poproteinų (MTL) cholesterolio ir DTL-ch santykio pagerėjimas, palyginti su gavusiaisiais placebą (4–7).

Iš nepageidaujamų reakcijų dažniausiai stebėtas pykinimas, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, gal­vos svaigimas, vėmimas, burnos sausumas. Atsižvel­giant į tai, kad bupropionas buvo vienas iš vaistų, sietų su savižudybių rizika, daug dėmesio skirta savižudy­bių, bandymų nusižudyti ir suicidinių minčių dažniui N/B deriniu gydytiems asmenims. Nei šių grėsmingų nepageidaujamų įvykių, nei jų požymių nustatyta ne­buvo – depresijos, savižudybių ar bandymų nusižudy­ti registruota nebuvo, o suicidinių minčių dažnis buvo ne didesnis negu vartojusiųjų placebą.

Dėl su bupropiono vartojimu sieto arterinės hiper­tenzijos pasunkėjimo signalo analizuotas Mysimba® po­veikis arteriniam kraujo spaudimui (AKS) ir pulsui. Kli­nikiniuose tyrimuose pastebėtas vidutinis sistolinio ir diastolinio AKS padidėjimas apie 1 mm Hg bei 2,1 k./ min. didesnis širdies susitraukimų dažnis. Palyginti su placebo grupe, didžiausi AKS pokyčiai stebėti pirmo­siomis 12 savaičių, o vidutinis skirtumas apsilankymų metu svyravo nuo +1,8 mm Hg iki +2,4 mm Hg sistoli­nio ir nuo +1,7 mm Hg iki +2,1 mm Hg diastolinio AKS (abiem atvejais p<0,001). Šis skirtumas pasiektas ne dėl AKS padidėjimo vartojusiems tiriamąjį preparatą, o dėl sumažėjusio placebo grupėje. Širdies susitraukimų daž­nis, palyginti su placebo grupe, 4 ir 8 tyrimo savaitėmis padidėjo 2,1 k./min., o 52 savaitę – 1,7 k./min. (p<0,001).

Mysimba® vartojimas

Tyrimais, vertinančiais maisto poveikį vaisto pasisa­vinimui, įrodyta, kad vaistą reikėtų išgerti valgio metu, tačiau vartojant jį su daug riebalų turinčiu maistu, padi­dėja vaisto pasisavinimas ir koncentracija kraujyje. Taigi rekomenduojama vaistą išgerti valgio metu, tačiau būtina pacientus įspėti, kad jo negalima vartoti su riebiu maistu.

Gydymo pradžioje Mysimba® dozuojama pagal pa­teiktą schemą – vaistas vartojamas ryte ir vakare, o dozė didinama kas savaitę. Per 4 savaites pasiekiama ir toliau vartojama maksimali dozė. Taip dozuojant, siekiama su­mažinti nepageidaujamo poveikio (pvz., nuo bupropi­ono dozės priklausomą traukulių išsivystymą) riziką.

Prieš pradedant gydyti Mysimba®, reikia pamatuoti AKS ir pulsą bei gydymo metu juos stebėti. Pasireiš­kus kliniškai reikšmingam AKS padidėjimui ar pulso padažnėjimui, gydymą reikia nutraukti.

Mysimba® derinio efektyvumo vertinimas

Klinikiniai tyrimai parodė, kad Mysimba® derinio efektyvumas kiekvienam pacientui yra individualus ir svyruoja nuo labai mažo efekto (svoris nukrinta mažiau nei 5 proc. per pirmąsias 16 savaičių) iki labai akivaiz­daus poveikio (svoris sumažėja >30 proc. per pirmąsias 16 savaičių), todėl, siekiant įvertinti vaisto efektyvumą, svarbu nuo pat pirmos Mysimba® skyrimo dienos regis­truoti paciento svorio pokyčius. Efektyvumas vertintinas praėjus 16 savaičių nuo gydymo pradžios – rekomen­duojama toliau tęsti vaistą, jeigu stebimas didesnis kaip 5 proc. svorio sumažėjimas. Vėliau efektas pakartotinai vertinamas kiekvienais metais. Gydymas Mysimba® po 16 savaičių turėtų būti nutrauktas, jei pacientai neprara­do bent 5 proc. pradinio kūno svorio.

Atsargumo priemonės vartojant Mysimba®

Kaip minėta, Mysimba® gali didinti AKS. Nors ty­rimuose gautas kliniškai nedidelis AKS padidėjimas, kol pacientams nepavyko pasiekti arterinės hiperten­zijos kontrolės, vaisto skirti negalima. Dėl nuo bupro­piono dozės priklausomų traukulių rizikos vaistas kon­traindikuotinas sergant ligomis, kurios didina traukulių riziką (pvz., centrinės nervų sistemos ligos, navikas, buvę traukulių epizodai, bulimija, nervinė anoreksi­ja). Mysimba® negalima skirti pacientams, kurie jau yra gydomi kitais bupropiono arba naltreksono prepa­ratais, nes kyla perdozavimo tikimybė ir padidėja ne­pageidaujamų reakcijų rizika. Kadangi vaistas meta­bolizuojamas kepenyse ir išskiriamas per inkstus, jis negali būti skiriamas sergantiesiems sunkiu kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimu.

Dėl antagonistinio naltrek­sono poveikio opioidiniams receptoriams vaistas kon­traindikuotinas vartojantiesiems opioidinių receptorių agonistus, ūmaus opiatų nutraukimo metu ar pacien­tams, kuriems skiriamas ūminės alkoholio, benzodia­zepinų arba opioidų abstinencijos gydymas (2 lentelė). Kadangi stebėta manijos ir hipomanijos suaktyvėjimo epizodų bupropionu gydytiems pacientams, sergan­tiems didžiąja depresija, N/B derinio negalima varto­ti liginiams, kuriems nustatytas bipolinis sutrikimas.

Reikėtų nepamiršti ir reikšmingos sąveikos su kai kuriais kitais vaistais, pavyzdžiui, monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriais. Vartojant bupropioną su MAO in­hibitoriais, didėja hipertenzijos rizika, nes MAO inhibi­toriai, kaip ir naltreksonas, blokuoja dopamino ir norepi­nefrino grįžimą į neuronus. Planuojant gydymą Mysim­ba®, MAO inhibitorių vartojimas turėtų būti nutrauktas bent 14 dienų. Nors klinikiniuose tyrimuose savižudy­bės rizikos padidėjimo nebuvo nustatyta, prieš pradedant gydymą, rekomenduojama įspėti pacientus ir jų artimuo­sius stebėti psichinę būklę (ypač jauniems pacientams), o atsiradus neįprastų elgesio pokyčių, kreiptis į gydytoją.

Mysimba® sąveika su kitais vaistais

● MAO inhibitoriai. Kadangi MAO A ir B inhibi­toriai irgi skatina (kitokiu būdu negu bupropionas) katecholaminerginius kelius, N/B derinio negalima vartoti su MAO inhibitoriais.

● Opioidiniai analgetikai. Pacientams, priklau­somiems nuo nuolatinio opioidų arba opioidinių receptorių agonistų (pvz., metadono) vartojimo, arba pacientams, patiriantiems ūminę opiatų abs­tinencijos būklę, N/B derinio vartoti negalima. Dėl antagonistinio naltreksono poveikio opioi­diniams receptoriams N/B derinį vartojantiems pacientams gali nepasireikšti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra opioidų, pavyzdžiui, vaistų nuo kosulio ir peršalimo, vaistinių preparatų nuo vidu­riavimo ir opioidinių analgetikų, pilnas poveikis.

● Citochromo P450(CYP) fermentų metabo­lizuojami vaistiniai preparatai. Bupropionas, daugiausia metabolizuojamas citochromo P450 CYP2B6, virsta svarbiausiu veikliuoju metabolitu hidroksibupropionu. Taigi jį skiriant su vaistiniais preparatais, kurie indukuoja arba slopina CYP2B6, galima sąveikos tikimybė. Nors bupropiono ir ne­metabolizuoja CYP2D6 izofermentas, bupropionas ir jo svarbiausias metabolitas, hidroksibupropionas, slopina CYP2D6 metabolizmo kelią, ir egzistuoja poveikio kitiems vaistiniams preparatams, kuriuos metabolizuoja CYP2D6, tikimybė.

● OCT2 substratai. Klinikiniuose tyrimuose N/B derinį vartojant su kitais OCT2 substratais (pvz., metforminu), nebuvo nustatyta poreikio koreguoti dozę ar skirti kitas atsargumo priemones.

● Kitos sąveikos. Nors klinikiniai duomenys nerodo farmakokinetinės bupropiono ir alkoholio sąveikos, retais atvejais gauta pranešimų apie nepageidaujamus neuropsichinius reiškinius arba sumažėjusį alkoholio toleravimą, pasireiškusius pacientams, kurie gydomi bupropionu vartojo alkoholio. Farmakokinetinės nal­treksono ir alkoholio sąveikos nėra žinomos. Gydant N/B deriniu, reikia sumažinti alkoholio suvartojimą iki minimumo arba visai jo atsisakyti.

Apibendrinimas

Mysimba® vaistų derinys yra efektyvi farmakologi­nė svorio mažinimo priemonė, kurią galima rekomen­duoti pacientams, kaip vieną ilgalaikio sudėtinio nutu­kimo gydymo komponentų. Kadangi bupropionas yra metabolizuojamas citochromo P450(CYP) fermentų, reikėtų prisiminti, kad galima jo sąveika su kitais vais­tais. Prieš paskiriant gydymą, reikia atsižvelgti į vaisto skyrimo apribojimus, nes sergant kai kuriomis gretu­tinėmis ligomis, gali būti padidėjusi nepageidaujamų reakcijų rizika. Renkantis medikamentinį gydymą, vi­sada būtina įvertinti laukiamos naudos ir galimos rizi­kos santykį. Laikantis saugumo ir vartojimo rekomen­dacijų, Mysimba® gali padėti sėkmingai pasiekti aki­vaizdaus ir, svarbiausia, ilgalaikio svorio sumažėjimo.

"Internistas" Nr.3, 2017m.