Naujas lėtinės migrenos gydymo metodas onabotulino toksinu

Galvos skausmas – vienas dažniausių neurologi­nių sutrikimų, kurį klinikinėje praktikoje ne visa­da pavyksta valdyti ir sėkmingai gydyti. Migreninis skausmas ne tik sukelia fizinę kančią, bet ir apribo­ja darbinę, laisvalaikio ir kitą socialinę veiklą. Net ir nesant migrenos priepuolio, išlieka kito skausmo epizodo bai­mė, o tai blogina gyve­nimo kokybę.

Apie naujienas gy­dant lėtinę migreną kalbamės su Vilniaus universiteto ligoni­nės Santariškių klini­kų Neurologijos klini­kos gydytoja neurologe dr. Kristina Ryliškiene.Migrena – tai nežinomos kilmės epizodinis galvos skausmas, kuris neretai pasireiškia su įvairių neuro­loginių, virškinimo trakto ir autonominės (vegetaci­nės) nervų sistemos sutrikimais. Kada kalbama apie lėtinę migreną?

Lėtinė migrena yra viena migrenos formų, kuria serga apie 10 proc. iš visų migrena sergančių pacientų. Bendro­joje populiacijoje lėtinės migrenos dažnis yra 2–5 proc. Tai pati dažniausia lėtinio galvos skausmo priežastis, iš visų migrenos formų turinti didžiausią neigiamą povei­kį ligonio gyvenimo kokybei. Pirmojoje galvos skausmo klasifikacijoje, sudarytoje 1988 metais, lėtinės migrenos iš viso nebuvo. Seniau būdavo rašomos dvi atskiros diagno­zės – migrena ir įtampos tipo galvos skausmas. Dar daž­niau jos būdavo sujungiamos į mišraus galvos skausmo diagnozę. Vėliau nustatyta, kad dažnėdama migrena pa­sireiškia ne tik migreninio, bet ir įtampos tipo skausmo dienų dažnėjimu, todėl buvo taikomas vadinamasis trans­fomuotos migrenos terminas. 2004 metų klasifikacijoje pirmą kartą įrašyta migrenos komplikacija – lėtinė mi­grena, o šiuo metu naudojamoje 2013-ųjų klasifikacijo­je, norint pabrėžti šios nozologijos svarbą, išskirta ats­kira migrenos forma – lėtinė migrena.

Kaip diagnozuojama lėtinė migrena?

Lėtinei migrenai būdingas laipsniškas išsivystymas – daugelį metų ligoniai serga epizodine migrena, kuri tam­pa vis dažnesnė. Apskritai lėtiniu galvos skausmu vadina­mas toks skausmas, kai galvą skauda 15 ir daugiau die­nų per mėnesį. Lėtinei migrenai būdinga, kad ne visos skausmo dienos privalo būti migreninio pobūdžio. Pa­kanka 8 ir daugiau tokio skausmo dienų per mėnesį, kad būtų diagnozuojama lėtinė migrena. Sergantieji šia mi­grenos forma dažnai skundžiasi ir kitu galvos skausmu – sukeltu ilgai vartojamų vaistų nuo galvos skausmo. Jo diagnostiniai kriterijai: skausmas lėtinis, išsivysto laips­niškai dėl kitos kilmės galvos skausmo nuolat vartojant daug vaistų nuo galvos skausmo. Žodis daug turi tikslų apibrėžimą, kuris yra skirtingas įvairioms vaistų klasėms: 10 ir daugiau dienų per mėnesį – triptanams, analgetikų deriniams su kofeinu, kodeinu; 15 ir daugiau dienų per mėnesį – paprastiesiems analgetikams ir nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo (NVNU).

Kad pagerėtų lėtinės migrenos ir ilgai vartojamų vais­tų sukelto skausmo diagnostinis tikslumas, šeimos gydy­tojui rekomenduojama atkreipti dėmesį į 2 ligonių gru­pes, ir joms užduoti tikslinius klausimus.

Pirmoji – lėtiniu ar net kasdieniu skausmu besi­skundžiantys pacientai. Jų klausiama:

● Ar galvos skausmas iš karto buvo lėtinis, ar išsivys­tė laipsniškai per metus, dešimtmečius progresuojant epizodiniam skausmui?

● Prašoma apibūdinti anksčiau buvusį epizodinį galvos skausmą, atkreipiant dėmesį į migrenai būdingus po­žymius (stiprus, su fotofonofobija, pykinimu, vėmi­mu, stiprėjantis judant).

● Prašoma suskaičiuoti, kiek šiuo metu per mėnesį yra skausmo dienų, migreninių dienų ir dienų, kai varto­jami vaistai nuo skausmo.

Antroji ligonių grupė – bent 2 stipraus migreninio skausmo dienas per savaitę patiriantys ligoniai (t. y. bent 8 dienos per mėnesį). Jie gydytojui gali nė neužsi­minti apie silpnesnio, įtampos tipo skausmo dienas, todėl rekomenduojama paklausti, kiek iš viso dienų per mėnesį neskauda galvos. Britai tokią būseną vadina crystal clear day. Šis klausimas leidžia nustatyti lėtiniu skausmu ser­gantį ligonį, iš kurio vėliau norėsime sužinoti tai, ko jau klausėme pirmojo paciento. Galutinę diagnozę šiuo metu rekomenduojama formuluoti taip: migrena su ar be au­ros, komplikuota, t. y. lėtinė migrena su ar be ilgai var­tojamų vaistų sukeltu galvos skausmu. Statistinėse for­mose turi būti nurodyta G43.3 ir G44.4, jei nustatėme ir pastarąjį galvos skausmą.

Kokie svarbiausi lėtinės migrenos gydymo prin­cipai?

Lėtine migrena sergančiam ligoniui turi būti optimi­zuotas priepuolio gydymas, tinka visos epizodinei mi­grenai naudojamos vaistų klasės, rekomenduojama veng­ti analgetikų derinių su kofeinu ir kodeinu. Priepuoliui tinkamiausi triptanai, tačiau reikia ieškoti tinkamiausio iš jų. Jei pirmasis pasirinktas triptanas buvo neefekty­vus ar blogai toleruojamas, reikia išbandyti dar bent 2 triptanus, kiekvieną jų vartojant 3 priepuoliams iš eilės. Stipriems priepuoliams gali prireikti gydymo triptanų ir NVNU arba leidžiamųjų vaistų į raumenis deriniais. Jei kartu pasireiškia ilgai vartojamų vaistų sukeltas galvos skausmas, rekomenduojama gydyti tik stiprius priepuo­lius, stengiantis nevartoti vaistų dažniau nei 2 dienas per savaitę. Sergant lėtine migrena, būtina medikamentinė profilaktika. Deja, dauguma profilaktinių vaistų, skirtų dažnai epizodinei migrenai gydyti, neturi veiksmingu­mo įrodymų gydant lėtinę migreną, be to, ilgai skiria­mų profilaktinių vaistų vartojimo režimas būna blogas. Tai lemia prastas gydymo efektyvumas ir netoleravimo reiškiniai. Šiuo metu iš visų geriamųjų vaistų topirama­tas turi tvirčiausius lėtinės migrenos profilaktinio gydy­mo veiksmingumo įrodymus.

Kadangi neretai medikamentinis migrenos gydy­mas yra neefektyvus, nuolat ieškoma medikamen­tų, kurie galėtų veiksmingai padėti sergantiems šia liga pacientams. Vienas tokių preparatų yra onabo­tulino toksinas (Botox®). Koks yra Botox® kelias iki migrenos?

Ilgus metus ieškant alternatyvų ilgalaikiam profi­laktiniam gydymui geriamaisiais vaistais, atsitiktinai pastebėtas migrenos priepuolių retėjimas po onabo­tulino toksino injekcijų grožio ar kitais medicininiais tikslais. Nuo 2000 metų mokslinėje literatūroje atsira­do pirmieji duomenys apie onabotulino toksino A (Bo­tox®) efektyvumą gydant galvos skausmą. Šiuo metu Botox® yra tvirčiausias lėtinės migrenos gydymo reko­mendacijas turintis preparatas, kuris naudojamas JAV nuo 2010 metų, Kanadoje – nuo 2011-ųjų, įvairiose Eu­ropos šalyse – nuo 2011–2012 metų. Lietuvoje Botox® lėtinei migrenai gydyti registruotas 2015 metais. Bo­tulino toksino efektyvumas kitoms galvos skausmo li­goms gydyti (epizodinė migrena, įtampos tipo galvos skausmas) neįrodytas.

Pakalbėkime plačiau apie onabotulino toksino (Botox®) poveikį skausmui.

Botulino toksinas – tai Clostridium botulinum bakteri­jų išskiriamas išgrynintas baltymas. Yra 7 botulino toksi­no serotipai, žymimi abėcėlės raidėmis. Žmogui poveikį turi 5, iš jų klinikinėje praktikoje ligoms gydyti ir esteti­niais tikslais naudojami A tipo botulino toksinas (onabo­tulino toksinas Botox®, abobotulino toksinas Dysport®, inkobotulino toksinas Xeomin®) ir B tipo botulino toksi­nas (rimabotulino toksinas Myobloc®). Skirtingų botuli­no toksinų vienetai nėra ekvivalentiški. Lėtinei migre­nai gydyti indikaciją turi tik onabotulino toksinas A (Bo­tox®). Jo poveikis skausmui nėra susijęs su raumens at­palaidavimu. Manoma, kad onabotulino toksinas plono­se nemielinizuotose C juntamosiose skaidulose slopina skausmą sukeliančių ir palaikančių medžiagų (CGRP, SP, glutamatas) išskyrimą. Onabotulino prisijungimas prie jutiminės skaidulos įvyksta per kelias valandas, pateki­mas į nervinę galūnę – per 3 paras, baltyminio nervinės galūnės membranos komplekso blokavimas, neleidžian­tis išsiskirti skausmo mediatoriams, – per 7 paras. Ilga­laikis skausmo impulso blokavimas nervinėse galūnė­se sukelia trišakio nervo branduolio, kuris glūdi galvos smegenų kamiene, ir viršutinių kaklinių nugaros sme­genų segmentų aktyvumo sumažėjimą – tai pasireiškia migrenos priepuolių suretėjimu.

Kokiais tyrimais pagrįstas onabotulino toksino (Botox®) veiksmingumas gydant lėtinę migreną? Ko­kie yra gydymo Botox® rezultatai?

Dviejų pagrindinių tyrimų sėkmė lėmė patvirtintą Bo­tox® indikaciją lėtinei migrenai gydyti. PREEMPT 1 ir 2 (angl. Phase 3 REserch Evaluating Migraine Prophyla­xis Therapy Clinical Program) tyrime dalyvavo 1 384 lėtine migrena sergantys ligoniai. Vidutinis jų amžius – 41 metai, vidutinis skausmo dienų skaičius per mėne­sį – 20. Dauguma tiriamųjų skundėsi ir ilgai vartojamų vaistų sukeltu galvos skausmu. Tyrimo dvigubai aklos fazės metu 2 kartus kas 3 mėnesius buvo leidžiamas onabotulino toksinas arba placebas. Atviros fazės metu jau visiems ligoniams 3 kartus kas 3 mėnesius buvo lei­džiamas onabotulino toksinas. Pagrindinis rezultatas – tiriamiesiems, palyginti su placebo grupe, reikšmingai sumažėjo (daugiau kaip 50 proc.) skausmo dienų skai­čius. Kiti teigiami rezultatai: sumažėjo migrenos dienų, migrenos epizodų skaičius, triptanų vartojimas, pagerė­jo gyvenimo kokybė. Po pirmojo leidimo migrenos die­nų skaičius sumažėjo (daugiau kaip 50 proc.) 49,3 proc. tiriamųjų, po antrojo – papildomai 11,3 proc., po trečio­jo – dar 10,3 proc. tiriamųjų. Teigiamas poveikis nusta­tytas ir ilgai vaistus vartojusių ligonių grupei. Nepaisant šio tyrimo trūkumų (trečdalis tiriamųjų nebuvo vartoję medikamentinės profilaktikos, didelis teigiamas place­bo poveikis), atsižvelgdama į reikšmingus PREEMPT galutinius rezultatus, 2016 metais Amerikos neurologų akademija nurodė, kad onabotulino toksinas Botox® turi aukščiausią (A) veiksmingumo įrodymo lygį lėtinei mi­grenai gydyti.

Kaip atliekama ši procedūra? Kam ji rekomen­duojama? Kokios yra kontraindikacijos?

Procedūra atliekama pagal PREEMPT protokolą. Plona adata 0,1 ml, kuriame yra 5 vienetai onabotulino toksino, leidžiama į fiksuotą 31 tašką (angl. fixed-site), kad jis pasklistų kuo didesniame plote ir patektų į n. su­pratrochlearis, n. supraorbitalis, n. auriculotemporalis, nn. occipitales major, minor. Taip pacientui yra suleidžia­ma 155 vienetai onabotulino toksino (angl. fixed-dose). Jei reikia, gydytojo sprendimu, papildomai suleidžiama į skausmingus taškus iki 40 vienetų onabotulino toksi­no (angl. follow the pain). Gydymas laikomas veiksmin­gu, jei skausmo dienų skaičius sumažėja 50 proc. ir dau­giau. Gydymas laikomas neveiksmingu, jei nėra teigia­mo atsako po trečiojo onabotulino toksino suleidimo, t. y. po 36 savaičių. Pagal PREEMPT ir kasdienio lėtinės migrenos gydymo duomenis, sisteminių ilgalaikių nepa­geidaujamų reiškinių šis gydymo metodas neturi. Daž­niausiai pasitaikantys ir laikini vietiniai reiškiniai: užsi­tęsęs skausmas dūrio vietoje, kaklo raumenų skausmas ar silpnumas, pseudoptozė (antakio nusileidimas), ben­dras silpnumas ar alpimas atliekant procedūrą. Leidžiant onabotulino toksino pakartotinai, nepageidaujamų reiški­nių skaičius mažėja. Šis gydymas netaikomas, jei pacientui yra alergija onabotulino toksinui, leidimo vietos infekci­ja. Šiuo metu dar trūksta saugumo duomenų, todėl nere­komenduojama šio gydymo metodo skirti nėščiosioms.

Apibendrindama pacituosiu Valstybinės vaistų kon­trolės tarnybos tinklapyje patalpinto Botox® aprašo indi­kacijų skirsnį apie neurologinių būklių gydymą: Simpto­mų lengvinimas lėtinės migrenos kriterijus atitinkan­tiems suaugusiesiems (galvos skausmai ≥15 dienų per mėnesį, iš kurių mažiausiai 8 dienas pasireiškia mi­grena), kurie į profilaktinius vaistinius preparatus nuo migrenos reagavo nepakankamai arba jų netoleravo.

Dėkojame už pokalbį.

Kalbėjosi Natalija Voronaja

Žurnalo INTERNISTAS priedas NEUROLOGIJOS AKTUALIJOS