Naujieji geriamieji antikoaguliantai ir varfarinas: ar visada nauja yra geriau?
Parengė gyd. Jūratė Bazevičienė
Įvadas
Antikoaguliantai dažnai naudojami giliųjų kojų venų trombozei, plaučių trombinei embolijai gydyti, susidarius kitų kūno sričių arterijų ar venų trombams, skiriami pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu (insulto rizikai mažinti) ir turintiems mechaninius vožtuvus. Dešimtmečius varfarinas buvo pagrindinis antikoaguliantas, tačiau šiais laikais naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGA) (angl. Novel Oral Anticoagulants – NOAC) yra alternatyva varfarinui.
NGA yra pranašesni už varfariną farmakologinėmis savybėmis, tačiau turi tam tikrų vartojimo apribojimų, ne visų NGA dozavimo rekomendacijos yra aiškiai apibrėžtos.
Netiesioginio veikimo antikoaguliantas varfarinas
Varfarinas slopina nuo vitamino K priklausomų biologiškai aktyvių II, VII, IX ir X krešėjimo faktorių sintezę. Šis vaistas vartojamas 1 k./p., o dozė kiekvienam pacientui yra individuali, todėl vartojant varfarino būtina dažna laboratorinė kontrolė (tarptautinio normalizuoto santykio (TNS, angl. International Normalized Ratio – INR) tyrimas). TNS – tai paciento plazmos krešėjimo laiko ir vidutinio normalaus krešėjimo laiko santykis. Gydant varfarinu, rekomenduojama palaikyti 2–3 TNS ribą. TNS pasiekus 2–3 ribą, rekomenduojama 6 savaites tirti TNS kas savaitę, vėliau kas mėnesį. Nepasiekus TNS 2, išlieka trombų susidarymo rizika, o esant padidėjusiai nei rekomenduojama TNS reikšmei – atsiranda kraujavimo rizika. Prieširdžių virpėjimas 5 kartus padidina išeminio insulto riziką, o varfarinas jau daugiau kaip 60 metų vartojamas ne tik siekiant sumažinti ją, bet ir siekiant išvengti kitų tromboembolinių įvykių. Atsitiktinės imties klinikiniais tyrimais nustatyta, kad varfarinas sumažina išeminio insulto riziką 64 proc. pacientų, sergančių prieširdžių virpėjimu, palyginti su placebu (1). Nors varfarinas yra plačiai naudojamas, jis turi ir trūkumų (pvz., reguliarios antikoaguliacinio poveikio kontrolės poreikis, galima sąveika su kitais vaistais ar maistu, padidėjusi kraujavimo rizika, jei antikoaguliacinis poveikis yra blogai kontroliuojamas (perdozavus)). Varfarino poveikį gali stiprinti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), analgetikai (tramadolis, paracetamolis), amiodaronas, propafenonas, chinidinas, antibakteriniai preparatai (amoksicilinas, azitromicinas, cefuroksimas, ciprofloksacinas, kt.), preparatai nuo grybelio (flukonazolas, itrakonazolas, ketokonazolas, mikonazolas), vaistiniai preparatai nuo podagros, antinavikiniai ir imuninę sistemą moduliuojantys vaistai, kai kurie vitaminai ir kt.
Naujieji geriamieji tiesioginio veikimo antikoaguliantai
Šiuo metu yra 4 naujos kartos geriamieji antikoaguliantai (NGA) – apiksabanas, dabigatranas, edoksabanas ir rivaroksabanas. NGA pasižymi ne tik skirtingu veikimo mechanizmu, bet skiriasi ir kai kurios kitos jų farmakologinės savybės (1 lentelė). Dabigatranas yra tiesioginis trombino inhibitorius, o rivaroksabanas, apiksabanas ir edoksabanas – Xa faktoriaus inhibitoriai. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad šie vaistai pasižymi panašiu poveikiu ir saugumu, palyginti su varfarinu, tačiau dėl patogesnio vartojimo, nereikalingos laboratorinės antikoaguliacinio poveikio kontrolės NGA yra įtraukiami į gydymo algoritmus, ypač jei varfarino vartojimo kontrolė pacientui kelia pagrįstų sunkumų ar yra negalima (2).
1 lentelė. NGA farmakologinės charakteristikos (3)
| Apiksabanas | Dabigatranas | Edoksabanas | Rivaroksabanas | |
| Veikimo mechanizmas | Xa faktoriaus inhibitorius | Tiesioginis trombino inhibitorius | Xa faktoriaus inhibitorius | Xa faktoriaus inhibitorius |
| Biologinis praeinamumas (proc.) | 50- 66 | 6- 7 | 6 | 70 (be maisto), >90 su maistu |
| Maksimali koncentracija plazmoje išgėrus (val.) | 1- 3 | 1- 2 | 1- 2 | 2- 4 |
| Eliminacija per inkstus (proc.) | 25- 30 | 80- 85 | 35 | 35 |
| Dozavimas | 5 mg kas 12 val. (2 k./d.) arba 2,5 mg kas 12 val. (2 k./d.) jei: • >80 metų • svoris • GFG 15–30 ml/min. | 150 mg kas 12 val. (2 k./d.) arba 110 mg kas 12 val. (2 k./d.), jei: • >80 metų • GFG 30–50 ml/min.; • vartojamas verapamilis • didelė kraujavimo rizika (HAS-BLED >3) | 60 mg 1 k./d. arba 30 mg 1 k./d., jei: • GFG 15–50 ml/min. • svoris ≤60 kg; • vartojamas ciklosporinas, dronedaronas, eritromicinas, ketokonazolas | 20 mg 1 k./d. arba 15 mg 1 k./d., jei: • GFG 15–50 ml/min. • didelė kraujavimo rizika (HAS-BLED >3) |
| Ar vartoti kartu su maistu? | Nebūtinai | Nebūtinai | Nebūtinai | Rekomenduojama valgant |
| Kontraindikacijos | • Lėtinė kepenų liga (Child B ar C) • GFG • Jei vartojami stiprūs P-glikoproteino inhibitoriai ir P450 3A4 citochromo inhibitoriai / aktyvikliai (ŽIV proteazių inhibitoriai, karbamazepinas, fenobarbitalis, ketokonazolas, ciklosporinas) | • Lėtinė kepenų liga (Child B ar C) • GFG • Jei vartojami stiprūs P-glikoproteino inhibitoriai (dronedaronas, ketokonazolas, ciklosporinas, itrakonazolas) | • Sunki lėtinė kepenų liga • GFG • Jei vartojami stiprūs P-glikoproteino inhibitoriai, karbamazepinas (atsargiai) ir fenobarbitalis (atsargiai) | • Lėtinė kepenų liga (Child B ar C) • GFG • Jei vartojami stiprūs P-glikoproteino inhibitoriai bei P450 3A4 citochromo inhibitoriai / aktyvikliai (ŽIV proteazių inhibitoriai, karbamazepinas, fenobarbitalis, ketokonazolas, ciklosporinas) |
GFG – glomerulų filtracijos greitis, ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas.
Atlikti klinikiniai tyrimai leidžia pastebėti NGA skirtumus (2 lentelė).
2 lentelė. NGA skirtumai (4)
| Vaistas, kurį vartojant stebėtas didžiausias išeminio insulto rizikos sumažėjimas | Dabigatranas |
| Vaistas, pasižymintis didžiausiu išskyrimu per inkstus | Dabigatranas (80 proc.) Edoksabanas (50 proc.) |
| Vaistas, kurio patartina vengti pacientams, kurių kreatinino klirensas yra didesnis nei 96 ml/min. | Edoksabanas |
| 1 k./p. gali būti vartojami | Edoksabanas Rivaroksabanas |
| Nustatytas dozavimas didelės rizikos pacientams, kuriems diagnozuota vidutiniškai sutrikusia inkstų funkcija | Rivaroksabanas Apiksabanas |
| Vaistai, kuriuos vartojant mažesnė sunkių kraujavimų rizika, palyginti su varfarinu (5, 6) | Apiksabanas Edoksabanas |
Danijoje atliktame tyrime buvo tiriami 61 678 pacientai, iš kurių varfariną vartojo 35 436 (57 proc.), dabigatraną 12 701 (21 proc.), rivaroksabaną 7 192 (12 proc.), apiksabaną 6 349 (10 proc.) (7). Nustatyta, kad NGA yra saugūs ir veiksmingi bei gali pakeisti varfariną. Per pirmuosius tyrimo metus registruoti 1 702 išeminio insulto ar sisteminės trombembolijos atvejai. Vertinant išeminio insulto dažnį, nestebėta reikšmingo skirtumo tarp vartojusių varfariną ar NGA. Rivaroksabano vartojimas buvo susijęs su mažesniu išeminio insulto ar sisteminių embolizacijų dažniu, palyginti su varfarinu, o vartojant apiksabaną ar dabigatraną reikšmingo skirtumo, palyginti su varfarinu, neužfiksuota. Apiksabano ir dabigatrano vartojimas buvo susijęs su mažesniu mirštamumu, palyginti su rivaroksabanu ar varfarinu. Vertinant bet kokio kraujavimo ir sunkaus kraujavimo dažnį, nustatyta, kad reikšmingai mažiau atvejų buvo fiksuojama apiksabano ir dabigatrano grupėse, o varfariną ar rivaroksabaną vartojusiems pacientams šios vertinamos išeities dažnis buvo panašus. Vertinant kraujavimų dažnį per metus 100 pacientų, nustatyta, kad tiek varfariną, tiek rivaroksabaną vartojusiems pacientams kraujavimas pasireiškė 5 iš 100, o vartojusiems apiksabaną ir dabigatraną – 3 iš 100.
Kituose atliktuose tyrimuose nustatyta, kad vertinant pranašumą prieš varfariną išeminio insulto prevencijai tik dabigatranas buvo pranašesnis, palyginti su kitais NGA.
NGA sąveika su kitais vaistais
NGA pasižymi mažesne sąveika su kitais vaistais, palyginti su varfarinu, tačiau yra niuansų, į kuriuos būtina atsižvelgti prieš juos skiriant (3).
Visi vaistai, kurie slopina P-likoproteiną ir / ar P3A4 citochromo sistemą, potencialiai gali padidinti NGA biologinį prieinamumą, koncentraciją kraujyje ir kraujavimo riziką. Kai kurie vaistai, skiriami prieširdžių virpėjimui gydyti, gali sustiprinti NGA veikimą (pvz., dronedaronas, verapamilis, amiodaronas, chinidinas), ypač esant sumažėjusiam glomerulų filtracijos greičiui. Kiti vaistai, pavyzdžiui, antibiotikai, antinavikiniai vaistai, kurie slopina P-glikoproteiną, taip pat gali padidinti NGA koncentraciją kraujyje. Vaistai, galintys sustiprinti P-glikoproteino bei P3A4 citochromo sistemos veikimą, gali sumažinti NGA biologinį prieinamumą, padidinti tromboembolinių įvykių riziką. Tokių vaistų pavyzdžiai – rifampicinas, kai kurie vaistai nuo traukulių (karbamazepinas, fenobarbitalis) ir paprastoji jonažolė (Hypericum perforatum).
H2 receptorių antagonistai, protonų siurblio inhibitoriai ir vaistai nuo padidėjusio rūgštingumo gali pailginti NGA absorbciją virškinimo trakte laiką, tačiau didesnio farmakologinio ar klinikinio poveikio šių vaistų efektyvumui nesukelia (3).
Antikoaguliantų saugumas
Nors NGA kai kuriais atžvilgiais ir yra pranašesni už varfariną, tačiau esant didesniam antikoaguliaciniam efektyvumui didėja ir kraujavimų rizika. Tyrimų duomenimis, apiksabanas ir edoksabanas buvo saugesni nei varfarinas vertinant sunkaus kraujavimo riziką (5, 6), o rivaroksabanas ir dabigatranas neturėjo reikšmingo skirtumo, palyginti su varfarinu (8, 9). Vertinant vaistų saugumą nustatyta, kad NOAC, palyginti su varfarinu, veiksmingiau sumažina hemoraginio insulto riziką (10), tačiau dažniau sukelia kraujavimą iš virškinimo trakto.
Didžiausią rūpestį kelia galimi potrauminiai ar spontaninio kraujavimo atvejai pacientams, vartojantiems NGA. Nors kraujavimo pavojus išlieka ir vartojant varfariną, tačiau esantis šio vaisto antidotas bei galima laboratorinė kontrolė perdozavus šio vaisto sumažina nerimą. Prieš skiriant bet kokią antitrombozinę terapiją, svarbu įvertinti trombų susidarymo ir kraujavimo riziką (CHA2DC2 VASc – HAS-BLED). Jei pacientas kraujuoja, svarbūs antikoaguliacinio poveikio laboratoriniai tyrimai. Dabigatrano veikimui vertinti galima atlikti dalinis aktyvinto tromboplastino laiko, praskiesto trombino laiko tyrimus ir kt.
Perdozavus NGA, tačiau dar nepasireiškus kraujavimui, rekomenduojama skirti aktyvintos anglies reabsorbcijai sumažinti, spręsti dėl krešumo tyrimų, įvertinti kraujavimo riziką.
Galimos priemonės kraujuojančiam pacientui, perdozavusiam NGA:
• lokalios hemostazės priemonės;
• skysčių balansas;
• eritrocitų masės transfuzija, trombocitų masės transfuzija, šviežiai šaldyta plazma;
• protrombino komplekso koncentratas;
• aktyvinto protrombino komplekso koncentratas;
• aktyvuotas VII faktorius.
Dabigatranas turi antidotą – idarucizumabą. Jis skiriamas esant skubaus chirurginio gydymo poreikiui, kai tenka atlikti nenumatytas intervencijas (kai galimas kraujavimas) ir esant gyvybei pavojingam kraujavimui (3).
Apibendrinimas
NGA yra pranašesni už varfariną farmakologinėmis savybėmis, tokiomis kaip greita veikimo pradžia, maža sąveika su kitais vaistais ar maistu, nuspėjama farmakokinetika. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad NGA yra tokie pat veiksmingi ir saugūs kaip varfarinas (išeminio insulto prevencijai sergantiems prieširdžių virpėjimu pacientams, antrinei tromboembolinių įvykių prevencijai). Tačiau šie vaistai klinikinėje praktikoje prigijo lėčiau, nei tikėtasi, dėl kelių veiksnių, įskaitant susirūpinimą dėl vaistų vartojimo be laboratorinės kontrolės, netikrumo dėl dozavimo kai kurioms pacientų grupėms (esant inkstų funkcijos sutrikimams, didelio kūno svorio pacientams) bei didesnės NGA vaistų kainos, palyginti su varfarinu. Kai kurie NGA vartojimo nepatogumai gali sumažinti jų pasirinkimą, pavyzdžiui, vartojimas valgio metu (rivaroksabanas) ar 2 k./d. NGA negali būti skiriami pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, o sergantiesiems vidutiniu inkstų funkcijos nepakankamumui ne visi NGA turi apibrėžtas dozavimo rekomendacijas.
Leidinys "Internistas" Nr. 4-5 2018 m.
LITERATŪRA
1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.
2. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. ESC Committee for Practice Guidelines-CPG Document Reviewers. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation-developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012; 14: 1385-413.
3. Nardi F, Gulizia MM, Colivicchi F, et al. ANMCO position paper: direct oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: clinical scenarios and future perspectives. Eur Heart J Suppl. 2017 May; 19: D70-D88.
4. Olson H. Advantages and disadvantages of novel oral anticoagulants. Antiplatelet and antikoagulation therapies. July 26, 2016. Priega: https://www.dicardiology.com/article/advantages-and-disadvantages-novel-oral-anticoagulants
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–92.
6. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Once-daily edoxaban versus warfarin in patients with atrial fi brillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093–104.
7. Larsen TB, Skjoth F, Bronnum Nielsen P, Nordstorm Kjaldgaard J. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrilation: propensity weighted nationwide cohort study. BML, 2016; 353.
8. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–51.
9. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–91.
10. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of direct oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–962.
