NAUJOJO BAZINIO INSULINO DEGLUDEKO VIENŲ METŲ NAUDOJIMO PATIRTIS
Įvadas
Insulinas degludekas yra naujausias klinikinėje praktikoje naudoja- mas insulinas. Europos Sąjungoje jis registruotas 2013 metais. Lietuvoje vaistas į Kompensuojamųjų vaistų sąrašą įtrauktas nuo 2015 metų rug- pjūčio mėnesio. Jau metai, kai insu- linas degludekas Lietuvoje naudoja- mas sergantiesiems cukriniu diabetu (CD) gydyti. Gydymu insulinu era tęsiasi jau beveik 100 metų.
Tai buvo pirmas vaistas CD gydyti. Nors ir praėjo daug metų, insulino svarba gydant CD nesumenko. Insulinas išlieka vie- nintelis vaistas gydant pacientus, ser- gančius 1 tipo CD, taip pat daugeliui sergančiųjų 2 tipo CD, kuriems reika- lingas gydymas insulinu dėl progre- suojančios 2 tipo CD eigos. UKPDS tyrimas parodė, kad gydant geriamai- siais glikemiją mažinančiais vaistais, norint išlaikyti gerą glikemijos kon- trolę, jau po 6 metų 55 proc. pacientų reikalingas gydymas insulinu, o po 9 metų – net 75 proc. [1, 2].
Seniausias bazinis insulinas NPH (angl. Neutral Protamin Hagedorn) naudojamas jau daugiau kaip 70 metų. Pirmos kartos baziniai insulino analogai atsirado apie 2000 metus – insulinas glarginas ir insulinas detemiras. Naujieji baziniai insulinai nepasirodė efektyvesni kontro- liuojant glikemiją, bet jie buvo gerokai saugesni mažinant naktinių hipoglikemijų riziką.
Atliktoje metaanalizėje paly- gintas insulino analogų (glarginas ir detemiras) su insulinu NPH saugumas mažinant naktinių ir simptominių hipogli- kemijų riziką. Paaiškėjo, kad gydant sergančius 1 tipo CD pacientus, ši rizika sumažėja 31 proc., gydant sergančius 2 tipo CD pacientus – 54 proc. [3, 4]. Nors tai ir didelis žings- nis į priekį, tačiau yra kur tobulinti farmakokinetines ir far makodinamines insulino savybes mažinant veikimo varia- biliškumą, optimizuojant veikimo trukmę, kad visiems pa- cientams pakaktų vienos injekcijos per parą.
Insulino degludeko veikimo mechanizmas
Insulinas degludekas yra kitos kartos bazinis insulinas. Tai nauja insulino molekulė, pasižyminti unikaliu prail- ginto veikimo mechanizmu. Insulinas degludekas sukur- tas taip, kad sušvirkštus suformuoja multiheksamerines insulino molekulių grandines. Iš jų ir atsipalaiduoja insu- lino monomerai, kurie, susijungę su insulino receptoriumi, sukelia insulino klinikinį efektą [5]. Šis veikimo mechaniz- mas užtikrina, kad insulino veikimo profilis yra plokščias, t. y. neturi pikų (santykis tarp maksimalios ir minimalios koncentracijos yra artimas vienetui) ir visas 24 val. veikia tolygiai – nėra insulino veikimo skirtumo, padalijus parą į 4-is 6 val. periodus [6]. Sergantiesiems 2 tipo CD deglude- ko veikimo pusperiodis yra apie 25 val., o sergantiesiems 1 tipo CD – daugiau nei 42 val. [6, 7].
Insulino degludeko veikimo variabiliškumas
Kita svarbi bazinio insulino savybė – variabilumo koefi- cientas, t. y. insulino gebėjimas diena iš dienos veikti vieno- dai. Tai labai priklauso nuo ilgo veikimo insulino prailginimo mechanizmo. Dėl unikalaus multiheksamerų formavimo ir ge- bėjimo jungtis su kraujo plazmos albuminu insulino deglude- ko variacijos koeficientas net 4 kartus mažesnis nei insulino glargino.
Glikemijos mažinančio efekto variabiliškumas buvo tirtas 54 pacientams, sergantiems 1 tipo CD, švirkščiant gliu- kozę suleidus 0,4 V/kg insulino degludeko ar insulino glargi- no. Insulino degludeko variacijos koeficientas, matuojant su- švirkštos gliukozės kiekiu (plotas po kreive), buvo 20 proc., insulino glargino – 82 proc. [8].
Variacijos koeficiento klini- kinė išraiška – glikemijos svyravimai. Kuo didesni glikemijos svyravimai ir glikemijos variacijos koeficientas, tuo didesnė hipoglikemijos rizika [9]. VERONA tyrimas, kuriame 10 metų tirti 1 409 tiriamieji, sergantys 2 tipo CD, parodė, kad rytinės glikemijos variacijos koeficientas, bet ne vidutinės rytinės gli- kemijos dydis yra nepriklausomas mirtingumo rizikos veiks- nys. Esant vidutiniam ar dideliam rytinės glikemijos variacijos koeficientui, mirtingumas yra net 65 proc. didesnis, nei esant mažam variacijos koeficientui [10].
Insulino degludeko efektyvumas Atlikta insulino degludeko IIIa fazės 6 klinikinių tyrimų metanalizė, į kurią įtraukti 1 122 asmenys, sergantys 1 tipo CD, 1 925 asmenys, sergantys 2 tipo CD ir gydomi baziniu insulinu ir tabletėmis, bei 1 006 asmenys, sergantys 2 tipo CD ir gydomi bazės boliuso terapija. Metaanalizė parodė, kad taikant metodą – gydymas iki tikslo, matuojant gliko- zilintą hemoglobiną, insulino degludeko efektyvumas buvo panašus kaip ir lyginamojo insulino. Glikemijos nevalgius sumažėjimas gydant degludeku buvo didesnis, nei gydant insulinu glarginu tarp sergančiųjų 1 tipo CD ir sergančiųjų 2 tipo CD ir gydomų tik baziniu insulinu. Sergančių 2 tipo CD ir gydomų bazės ir boliuso terapija pacientų rytinė gli- kemija buvo mažesnė, nei gydomų glarginu, tačiau statis- tiškai patikimo skirtumo negauta [11–13].
Insulino degludeko paros dozės
2 klinikinių tyrimų metanalizė parodė, kad 1 tipo CD ser- gančiųjų grupėje naudojant insuliną degludeką paros bendra insulino dozė buvo 12 proc. mažesnė, nei gydant insulinu glarginu (p<0,0001). Metaanalizė parodė, kad sergantiems 2 tipo CD, gydomiems tik baziniu insulinu ir glikemiją ma- žinančiais geriamaisiais medikamentais pacientams reikia ir statistikai mažesnės (10 proc.) insulino degludeko paros dozės, palyginti su insulinu glarginu. Gydant sergančius 2 tipo CD pacientus intensyvia insulino terapija, skirtumo tarp lyginamųjų insulino dozių nenustatyta [13].
Insulinas degludekas ir naktinių hipoglikemijų rizika
Hipoglikemijos ir hipoglikemijų baimė trukdo pasiekti gerą glikemijos kontrolę gydant insulinu. Insulino deglu- deko hipoglikemijų rizika, palyginti su insulinu glarginu, analizuota metaanalizėje [14]. Joje apžvelgta daugiau nei 4 300 pacientų duomenys iš 7 atsitiktinės imties, kontro- liuojamųjų IIIa fazės insulino degludeko klinikinės progra- mos.
Visų tyrimų modelis – gydymas iki tikslo. Tyrimuose abu insulinai skiriami 1 k./p. Hipoglikemijų rizika vertinta 3-uose klinikinio tyrimo etapuose: visas tyrimo periodas, dozės titravimo periodas – 0–15 savaitės, titruotos dozės iš- laikymo periodas – nuo 16 savaitės. Tai svarbu išskirti, nes keitimo rekomendacijos iš kitų bazinių insulinų į insuliną degludeką ir insuliną glarginą buvo skirtingos: pereinant nuo 2 bazinių insulinų prie insulino degludeko, dozė nebu- vo mažinta, o insulino glargino dozė mažinta 20–30 proc., kaip rekomenduojama vaisto apraše.
Tyrimuose insulino degludeko dozė buvo mažesnė nei insulino glargino, todėl dozės titravimo periodu buvo dažnesnės hipoglikemijos dėl per didelės insulino degludeko dozės ją keičiant. Pateikia- ma tik naktinių hipoglikemijų rizikos analizė. Tarp sergančių 2 tipo CD ir naudojančių bazinį insuliną ir geriamuosius vaistus nuo CD naktinių hipoglikemijų rizi- ka vartojant insuliną degludeką, palyginti su insulinu glar- ginu, viso tyrimo laikotarpiu buvo 36 proc. mažesnė.
Tarp sergančiųjų 2 tipo CD ši rizika buvo mažesnė 32 proc. Nu- titravus insulinų dozes, t. y. nuo 16 tyrimo savaitės ir iki ty- rimo pabaigos, naktinių hipoglikemijų rizika buvo dar ma- žesnė – atitinkamai 49 proc. ir 38 proc. 1 tipo CD sergančiųjų analizė parodė, kad dozės išlai- kymo laikotarpiu gydant insulinu degludeku registruota 25 proc. mažiau naktinių hipoglikemijų nei insulino glargi- no grupėje. Skirtumas tarp insulinų išryškėja tik nustačius jų dozes (insulino degludeko paros insulino dozė 12 proc. mažesnė nei glargino grupėje) [14].
Insulino švirkštimas pagal paciento gyvenimo režimą
Daugeliui pacientų bazinio insulino injekcijos nusta- tytu laiku su mažu galimu nukrypimu yra labai nepatogu. Tai nepadeda gerai kontroliuoti glikemijos, ji tampa labili, reikia papildomų glikemijos matavimų ar insulino injekci- jų. Ilgas insulino degludeko veikimas leidžia pacientams sušvirkšti insuliną kas dieną jiems patogiu laiku.
Pamiršus ar negalint sušvirkšti insuliną laiku, tai galima padaryti tik prisiminus ar atsiradus galimybei. 26 savaičių atsitiktinės imties tyrime, kuriame daly- vavo 319 sergančių 2 tipo CD pacientu, insulino deglu- deko efektyvumas ir saugumas, skiriant 8–40 val. inter- valais, palygintas su insulinu degludeku ir insulinu glar- ginu, skiriant kasdien tuo pat metu. Vertinant glikozi- linto hemoglobino pokyčius ir naktinių hipoglikemijų dažnį, statistiškai patikimo skirtumo tarp grupių neste- bėta [15].
Panašaus modelio tyrimas atliktas ir su ser- gančiais 1 tipo CD pacientais. Jame dalyvavo 493 ti- riamieji. Vidutinis glikozilinto hemoglobino sumažėji- mas buvo panašus tarp grupių, skirtumo nestebėta. Ry- tinės glikemijos sumažėjimas buvo didžiausias nau do- jant insuliną degludeką kasdien tuo pat metu. Pacientų grupėse skiriant insuliną degludeką skirtingais laiko in- tervalais ir insuliną glarginą tuo pat metu, rytinės glike- mijos sumažėjimas buvo vienodas.
Naktinių hipoglikei- jų rizika net 40 proc. buvo mažesnė švirkščiant insuliną degludeką skirtingais laiko intervalais tarp injekcijų, pa- lyginti su pacientais, kurie glarginą švirkščia reguliariai kiekvieną dieną [16]. Tai labai patogu sergantiesiems diabetu šiandien, kada visi priversti derintis prie greito gyvenimo, darbo tempo ir besikeičiančių aplinkybių.
Diskusijos
Naujojo insulino degludeko molekulės pakeitimai lemia unikalų prailginto veikimo mechanizmą. Priešingai nei insu- linas glarginas, degludekas sušvirkštimo vietoje išlieka tirpus. Susiformavusi multiheksamerinė grandinė užtikrina tolygų insulino atsipalaidavimą ir jungimąsi su kraujo albuminu, ilgą ir labai stabilų veikimą visą parą.
Degludeko glikemiją ma- žinančio efekto variacijos koeficientas yra 4 kartus mažes- nis nei insulino glargino, o veikimo trukmė beveik dvigubai ilgesnė. Klinikiniai tyrimai ir klinikinė praktika įrodo ne tik didelį insulino degludeko efektyvumą mažinant glikozilintą hemoglobiną, rytinę glikemiją, bet ir, palyginti su glarginu, ketvirtadaliu mažesnę naktinių hipoglikemijų riziką sergan- tiems 1 tipo CD pacientams, bei dvigubai mažesnę naktinių hipoglikemijų riziką sergantiesiems 2 tipo CD.
Šios insulino degludeko savybės tinkamos ir naudingos visiems pacientams, kuriems reikia bazinio insulino: prade- dant insulino terapiją sergantiesiems 1 ir 2 tipo CD, inten- syvinant gydymą, jei nesiseka su kitais insulinais. Šiandien naujasis insulinas degludekas įgalina kliniki- nėje praktikoje saugiau ir efektyviau titruoti bazinio insuli- no dozę, siekiant rekomenduojamų glikemijos rodiklių, kas padeda išvengti CD komplikacijų, gerina gyvenimo koky- bę ir prailgina jo trukmę.
Žurnalo INTERNISTAS priedas ENDOKRININIŲ LIGŲ AKTUALIJOS,
