NE HODŽKINO LIMFOMA
Ne Hodžkino limfoma (NHL) – tai piktybinė liga, kuri prasideda limfinėje sistemoje. Be limfmazgių, NHL gali pasireikšti, išplisti ir į kitus organus: blužnį, kaulų čiulpus, kepenis ir kt. Limfoma gali būti kilusi iš B limfocitų (85 proc.), T limfocitų ir NK ląstelių (15 proc.). NHL yra labiausiai paplitęs kraujodaros navikas, sudarantis 4–5 proc. visų piktybinių onkologinių ligų. Vyrai serga dažniau nei moterys [1, 4:1], tačiau dažnis priklauso ir nuo limfomos potipio, pavyzdžiui, tarpuplaučio difuzine didelių B ląstelių limfoma dažniau serga moterys nei vyrai. Serga įvairaus amžiaus žmonės, vidutinis amžius diagnozės metu yra apie 50 metų. Didelio piktybiškumo limfomos dažniau pasitaiko tarp jaunesnio amžiaus ligonių, o mažo pyktybiškumo, lėtesnės eigos limfoma serga vyresni asmenys.
Etiologija ir rizikos veiksniai
Limfomos atsiradimą sąlygojančios priežastys nėra aiškios, tačiau yra nustatyti rizikos veiksniai, didinantys limfomos atsiradimomtikimybę (1 lentelė). Chromosomų anomalijos yra dažnos sergant limfoma ir turi įtakos jos išsivystymui. Esant folikulinei limfomai 85 proc. atvejų aptinkama t(14;18)(q32;q21) translokacija. Burkitt limfomai būdinga 8q24 translokacija, kuri sąlygoja c-myc reguliacijos sutrikimą ir nesustabdomą ląstelių dauginimąsi. Manoma, kad ligai išsivystyti įtakos gali turėti ir aplinkos veiksniai: pesticidai, herbicidai, tirpikliai, organiniai che- mikalai ir kitos medžiagos. Nustatytas ryšys tarp didesnio limfomų dažnio ir jonizuojamųjų spindulių. Kai kurie virusai, sukeldami antigenų stimuliaciją, citokinų disreguliaciją, skatina B ir/ar T limfocitų stimuliaciją, proliferaciją ir limfomagenezę. Burkitt limfoma gali būti sąlygota Epšteino-Baro viruso (EBV), 5 proc. HTLV-1 (žmogaus T ląstelių limfomos viruso) nešiotojų suserga T ląstelių limfoma, hepatito C virusas turi įtakos limfoplazmocitinės limfomos, Waldenstromo makroglobulinemijos išsivystymui. Susirgti NHL didelę įtaką turi įvairios imunosupresinės būklės (įgimtos, įgytos), padidėja rizika susirgti agresyvios eigos, ekstralimfinius organus pažeidžiančia limfoma.
Klasifikacija
Yra keletas NHL klasifikacijos sistemų. Pagal PSO skiriamos dvi NHL formos: B ląstelių ir T/NK ląstelių limfomos. Ši klasifikacija remiasi limfomų morfologija, imunofenotipu (2 lentelė). Pasaulyje ir Lietuvoje laikomasi darbinio formulavimo (angl. National Cancer Institute‘s Working Formulation, IWF). Pagal šį skirstymą limfomos yra grupuojamos į vangios, agresyvios ir labai agresyvios eigos limfomas (3 lentelė).
Klinika ir diagnostika
Limfoma dažniausiai pasireiškia limfadenopatija. Limfmazgiai būna neskausmingi, kieti, padidėja asimetriškai, vienos arba keletas grupių. Dažniausiai padidėja kaklo, pažastų, tarpuplaučio, kirkšnių, pilvo, dubens limfmazgiai. Progresuojant limfadenopatijai gali būti sutrikdoma gretimų organų veikla, pavyzdžiui, didėjantys pilvo limfmazgiai gali sąlygoti žarnų nepraeinamumą, geltą, šlapimtakių obstrukciją, didėjant tarpuplaučio limfmazgiams atsiranda dusulys, dėl v. cava superior suspaudimo išsivysto viršutinės tuščiosios venos suspaudimo sindromas. Esant agresyvaus tipo limfomai, limfadenopatija sparčiai progresuoja, greitai didėja tumoro masė, kartu pasireiškia B simptomai (karščiavimas, prakaitavimas, mažėja svoris). B simptomai taip pat yra laikomi išplitusios ligos požymiu, blogos prognozės rodikliu. Indolentinės, vangios eigos limfomosmanifestuoja lėtai progresuojančia limfadenopatija, hepatomegalija, splenomegalija ar citopenija. 10–35 proc. naujai diagnozuotų limfomos atvejų ligos pradžia pasireiškia ekstranodaliniuose organuose. Esant pirminei virškinamojo trakto limfomai pacientai gali skųstis svorio netekimu, pykinimu, vėmimu, pilnumo jausmu, skausmu. CNS limfomai būdingas galvos skausmas, letargija, židininiai neurologiniai simptomai, traukuliai, paralyžius.
Diagnozuojant ligą pirmiausia surenkama anamnezė (kada prasidėjo liga, ar yra B simptomai), skiriamas klinikinis ištyrimas. Jo metu palpuojami periferiniai limfmazgiai (pav.), blužnis, kepenys, detaliai apžiūrimas visas kūnas ieškant galimų patologinių odos darinių, bėrimų. Limfmazgio ar kito įtariamo galimai limfomos pažeisto organo histologinis ištyrimas atliekant biopsiją yra auksinis standartas limfomų diagnostikoje. Bioptato histologinis, histocheminis ir imunologinis tyrimas nustato limfomos tipą ir yra svarbus renkantis tolesnę gydymo taktiką, vertinant prognozę. Kaulų čiulpų biopsija yra viena iš limfomos diagnostikos galimybių, kadangi esant indolentinei limfomai 30–50 proc. atvejų yra pažeidžiami kaulų čiulpai ir tam tikrais atvejais tai gali būti vienintelė galimybė verifikuoti NHL histologinį tipą. Bendrasis kraujo tyrimas dažniausiai, ypač ankstyvose ligos stadijose, yra be pakitimų. Jei liga yra išplitusi į kaulų čiulpus, gali būti anemija, trombocitopenija, leukopenija. Dėl greitai besidauginančių piktybinių ląstelių irimo padidėja šlapimo rūgšties, laktatdehidrogenazės (LDH) kiekis, ENG. Ligai išplitus į kepenis, padidėja kepenų fermentų kiekis, esant padidėjusiems limfmazgiams, jų konglomeratams pilvo ertmėje, dėl spaudimo į, pavyzdžiui, šlapimtakius gali būti padidėję inkstų funkcijos rodikliai.
Atliekami ŽIV, EBV, CMV, hepatitų B ir C virusai dėl galimos virusologinės predispozicijos. Ligos išplitimui įvertinti atliekami instrumentiniai tyrimai: tiesinė ir šoninės krūtinės ląstos rentgenogramos, pilvo echoskopija, krūtinės ląstos, pilvo, dubens kompiuterinė tomografija. Magnetinis rezonansas skiriamas įtariant limfomos infiltraciją nugaros ar galvos smegenyse. Pozitronų emisijos tomografija (PET/KT) atliekama ligos išplitimui įvertinti, taip pat po chemoterapinio gydymo, atsako vertinimui. Pozitronų emisijos tomografijos metu pacientui suleidžiamas radioaktyviųjų medžiagų mišinys (18F-fluorodeoksigliukozė, FDG). Priklausomai nuo susikaupusio FDG kiekio audiniuose nustatomas glikolizės proceso ankstyvumas, kuris navikinėse ląstelėse būna padidėjęs. Vertinant FDG kaupimasį organuose, patologiniuose dariniuose, limfmazgiuose nustatomas ligos išplitimas. PET/KT taip pat gali būti naudingi sprendžiant dėl biopsijos vietos, esant neaiškiai diagnozei. Atlikus kompleksinį, visapusišką ligonio ištyrimą nustatomas limfomos tipas, stadija, įvertinama ligos eiga ir prognozė.
Stadija ir prognozė
Klinikoje naudojama Ann Arbor stadizacijos sistema, kuri remiasi tumoro lokalizacija, organo pažaida ir išplitimu į limfmazgius, organus (4 lentelė). Stadija priklauso nuo to, kiek limfmazgių regionų yra pažeista, vienoje ar abiejose diafragmos pusėse, ar yra išplitimas į kitus organus. NHL sergančių ligonių prognozė priklauso nuo naviko histologijos, stadijos, paciento amžiaus ir funkcinės būklės. Įtakos taip pat turi naviko masė, LDH, beta2 mikroglobulino kiekis ir ekstranodinis pažeidimo tipas. Tarptautinio prognozės indekso (angl. International Prognostic Index, IPI) sistema, remiantis rizikos veiksniais, įvertinama 5 metų išgyvenamumo tikimybė (5 lentelė). Rizikos veiksniai: limfomos stadija pagal Ann Arbor III–IV st., LDH viršija normą, PSO bendra būklė>2, biologinis amžius >60 m., ekstranodinė diseminacija. Jaunesniems nei 60 metų ligoniams nevertinamas amžius ir ekstranodinis išplitimas.
Gydymas
Ne Hodžkino limfoma gydoma keliais būdais.Gydymas priklauso nuo limfomos tipo, jos išplitimo,amžiaus, bendros paciento funkcinėsbūklės, gretutinių ligų, rizikos veiksnių.Vangios eigos ankstyvų stadijų NHL, nesantklinikinių simptomų, gali būti aktyviainegydomos, o tik stebimos. Progresuojantlimfadenopatijai, B simptomams, pradedamasspecifinis gydymas. Gali būti taikomaspindulinė terapija, sudėtinė chemoterapija kartu su imunoterapija ar monochemoterapija(chlorambucilis, ciklofosfamidas, fliudarabinas).Sudėtinė chemoterapija kartu sumonokloniniu antikūnu – vienas dažnesniųgydymo būdų. Esant folikulinei limfomai gali būti skiriamas gydymas pagal R-CVP (monokloninis antikūnas rituksimabas, ciklofosfamidas, vinkristinas, prednizolonas) schemą. Jei paciento funkcinė būklė yra sunki, o imunochemoterapijos gydymas gali būti sunkiai toleruojamas, rekomenduojama skirti monochemoterapiją. Esant blogiems prognozės veiksniams, didelei atkryčio tikimybei svarstytina didelių dozių chemoterapija ir autologinė kraujodaros kamieni nių ląstelių transplantacija (autoKKLT) arba alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (aloKKLT). Agresyvios (vidutinės rizikos) NHL pasitaiko dažniau. Dažniausia – difuzinė didelių B ląstelių limfoma, retesnė – mantijos limfoma. Gydymas, kaip ir indolentinių limfomų, priklauso nuo stadijos, paciento būklės.
Dažniausiai gydoma imunochemoterapija pagal R-CHOP (ciklofosfamidas, vinkristinas, doksorubicinas, prednizolonas) schemą kartu su anti CD20 monokloniniu antikūnu rituksimabu. Priklausomai nuo ligos stadijos skiriama nuo 4 iki 8 chemoterapijos kursų. Po 4 chemoterapijos kursų ir gydymo tiriama kartotinai (pilvo organų echoskopija, krūtinės ląstos, pilvo kompiuterinė tomografija, PET/CT), įvertinamas ligos atsakas į gydymą. Jei pacientas vyresnio amžiaus, blogesnės funkcinės būklės, chemoterapijos dozės gali būti mažinamos. Jei limfoma yra atspari gydymui, anksti recidyvavo, skiriamas kitas chemoterapinis (R-ICE, R-DHAP ir kt.) arba simptominis gydymas, svarstoma, ar ligoniui tinka didelių dozių chemoterapija su autoKKLT.
Esant labai agresyviai NHL, dėl galimo greito išplitimo į CNS ir kaulų čiulpus kartu su polichemoterapija skiriamas ir gydymas didelėmis metotreksato dozėmis. CNS limfomos profilaktikai metotreksatas gali būti suleidžiamas intratekaliai. Chemoterapinis gydymas, be naudingo poveikio gydant NHL, turi ir nemažai šalutinių reiškinių, kurie gali būti trumpalaikiai ir ilgalaikiai. Aktyvaus chemoterapinio gydymo metu dėl išsivystančios agranulocitozės (neutrofilų <0,5 x 109/l) labai padidėja infekcijų rizika. Pacientus gali varginti pykinimas, vėmimas, viduriavimas, išopėja burnos gleivinė (mukozitas). Ilgalaikiai nepageidaujami chemoterapijos poveikiai: kardiotoksiškumas, nevaisingumas, padidėjusi tikimybė susirgti antriniu vėžiu.
Stebėsena
Po taikyto gydymo ligoniai pirmuosius metus stebimi kas 3 mėnesius, 2–4 metus – kas 6 mėnesius, vėliau – kartą per metus. Atliekamas detalus klinikinis ištyrimas, bendrasis kraujo tyrimas, ENG, LDH, krūtinės ląstos rentgenogramos, pilvo echoskopija, tam tikrai atvejais atliekama kompiuterinė tomografija.
Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas" Nr.2, 2016m.
