Ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoaguliantai: vieną ar du kartus per parą?

Įvadas

Prieširdžių virpėjimas (PV) yra viena dažniausių kardiovaskulinių ligų, kuria serga apie 2 proc. popu­liacijos. Sergamumas didėja su amžiumi (vyresnių kaip 80 metų asmenų grupėje siekia iki 5 proc.). PV yra susijęs su trombinėmis embolinėmis komplikaci­jomis, iš kurių reikšmingiausia yra galvos smegenų infarktas. Nesvarbu, ar PV yra paroksizminis, ar per­sistuojantis, ar permanentinis, visi pacientai turi di­desnę trombinių embolinių komplikacijų riziką (1).

Įrodyta, kad PV dažnis populiacijoje gali būti kur kas didesnis, kadangi populiacijos tyrimų duomenys remiasi „tradiciniais PV identifikavimo metodais“, t. y. dauguma PV atvejų konstatuojami, kai asmuo jaučia aritmišką širdies veiklą ar PV užfiksuojamas elektrokardiogramoje (EKG).

Tyrime EMBRACE lyginti 2 kriptogeniniu insultu persirgusių asmenų pogrupiai: vienoje grupėje 30 parų stebėti EKG duomenys, kitoje skirtas kartotinis 48 val. Holterio stebėjimas. Pirmoje grupėje PV konstatuo­tas 16 proc. asmenų, o antroje – tik 3 proc. (2). Tyrime CRYSTAL-AF tirta panaši populiacija, implantuojant EKG stebėjimo prietaisus. Per 3 metus PV registruotas net 30 proc. asmenų (3). Nėra žinoma, ar asmenų, ser­gančių paroksizminiu PV, insulto rizika yra panaši į as­menų, kuriems nustatytas persistuojantis ar permanen­tinis PV. Nepaisant to, požiūris į antikoaguliaciją turi būti panašus visais šiais PV atvejais – skiriant antikoa­guliantų, insulto riziką galima reikšmingai sumažinti (1).

Antikoaguliantų skyrimo rekomendacijos sergant PV: Europos ir JAV gairės

Naujausiose 2012 metų Europos kardiologų draugijos gairėse nurodoma, kad asmenys, sergantys PV ir turintys padidėjusią insulto riziką (vertinama specialiomis skalėmis), turi būti gydomi antikoagu­liantais. Esant nevožtuviniam PV, pirmo pasirinki­mo vaistai yra ne vitamino K antagonistai (NVKA) (anksčiau vartotas terminas naujieji geriamieji an­tikoaguliantai), o /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas, acenokumarolis nuro­domi kaip antro pasirinkimo vaistai (4).

Naujose 2014 metų Amerikos širdies asociacijos gairėse taip pat tvirtai pagrindžiamas NVKA skyri­mas antrinei insulto profilaktikai. Jų skyrimas indi­kuotinas visiems ligoniams, sergantiems nevožtu­viniu PV, persirgusiems insultu. Šiame dokumente taip pat pateikiama nauja rekomendacija: pacien­tams, patyrusiems insultą ar praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį be kitos akivaizdžios priežasties, tikslingas ilgalaikis EKG stebėjimas (apie 30 die­nų) per 6 mėnesius nuo cerebrovaskulinio įvykio. Atkreiptinas dėmesys, kad į I klasės rekomendacijas įtraukti tik tie vaistai, kurie skiriami 2 k./d. – dabi­gatranas ir apiksabanas. Vaistas, skiriamas 1 k./d. – rivaroksabanas, – įtrauktas į II klasės rekomendaci­jas (5). Dabigatrano pranašumas prieš kitus NVKA grindžiamas pirmiausia tuo, kad jis yra vienintelis NVKA, turintis įrodytą pranašumą prieš varfari­ną – reikšmingiau už jį mažina insulto riziką (kiti NVKA insulto riziką mažina panašiai kaip varfari­nas) (1 pav.) (6–8).

Rekomendacijos ir kasdienė klinikinė praktika

EORP-AF (angl. EURObservational Research Programme Atrial Fibrillation) registro studijos duomenimis, geriamieji antikoaguliantai skiriami 80 proc. pacientų, kuriems šis gydymas yra indikuo­tinas. Tyrime dalyvavo 9 šalys, bendradarbiaujančios su Europos kardiologų draugija. Daž­niausiai sergant PV vartojami vitami­no K antagonistai (71,6 proc.), NVKA skiriami tik 8,4 proc. pacientų. Kiti an­titromboziniai vaistai (daugiausia an­tiagregantai, ypač aspirinas) vis dar skiriami 1/3 pacientų. Tik 4,8 proc. pacientų gydymas iš viso nėra skiria­mas. Šio bandomojo tyrimo autoriai daro išvadą, kad geriamųjų antiko­aguliantų skyrimas padidėjo, tačiau NVKA skiriami vis dar retai. Gydy­mo gairių laikymasis ligoniams, kuriems nustaty­ti mažiausi ir didžiausi insulto rizikos balai, išlieka suboptimalus (9).

Nors skiriant NVKA nereikalinga kraujo krešė­jimo rodiklių kontrolė, išlieka vaistų vartojimo reži­mo laikymosi užtikrinimo problema. NVKA t½ yra kur kas trumpesnis (apie 12 val.) nei varfarino, taigi antikoaguliacinis poveikis greitai sumažėja, kai yra praleidžiamos numatytos dozės. Vadinasi, reikalin­gas griežtesnis požiūris, siekiant užtikrinti reguliarų vaistų vartojimą. Taikomi įvairūs būdai (ir bando­mi nauji), siekiant užtikrinti medikamentinio gydy­mo režimo laikymąsi (angl. medication adherence). Priemonės labai įvairios – nuo ligonių vedamų die­noraščių, retrospektyvių klausimynų, vaisto koncen­tracijos kraujyje nustatymo iki išmaniųjų vaistų pa­kuočių (angl. smart packages; kiekvienas pakuotės atidarymas fiksuojamas elektroniniais prietaisais) ar tiesioginio kiekvienos nurytos išmaniosios kapsulės aptikimo skrandyje (angl. smart pills). Suboptima­laus gydymo režimo laikymosi padariniai tiesiogiai priklauso nuo vaisto dozavimo (10).

Kuris dozavimas naudingesnis ligoniui: vieną ar du kartus per parą?

NVKA dozuojami dvejopai: dabigatranas ir apik­sabanas turi būti skiriami 2 k./p., rivaroksabanas – 1 k./p. Daugeliu atvejų NVKA, skiriami 2 k./p., yra pranašesni už skiriamus 1 k./p. Kodėl taip yra?

Ilgą laiką buvo paplitusi nuomonė, kad retesnis vaisto dozavimas gerina gydymo režimo laikymąsi (angl. medication adherence). Šis požiūris remia­si bendru išgertų dozių skaičiumi, neatsižvelgiant į tai, kada dozės buvo ar nebuvo išgertos. Nese­niai paskelbtame tyrime įvertinti 10 697 ligonių, sergančių PV, vaistų diabetui gydyti, kalcio kana­lo blokatorių ar diuretikų vartojimo reguliarumas ir tęstinumas (antikoaguliantai nebuvo vertinti). Rezultatai parodė, kad gydymo režimo buvo ge­riau laikomasi vartojant vaistus, skiriamus 1 k./p., palyginti su skiriamais 2 k./p. (11). Tačiau dėme­sys atkreiptinas į tai, kad vaisto veikimas priklau­so tiek nuo dozės, tiek nuo laiko. Taigi, norint nu­matyti terapinius režimo nesilaikymo padarinius, neužtenka vertinti tik išgertų dozių procentą. Bū­tina atsižvelgti į tikslų dozės išgėrimo laiką, vais­to farmakokinetines bei farmakodinamines savy­bes. Tyrimai, vertinę vaistų dozių vartojimą, kartu atsižvelgiant ir į farmakokinetines vaisto savybes, aiškiai įrodė, kad vaistų, kurių t½ yra apie 12 val., dozavimas 2 k./p. užtikrina tolygesnę koncentraci­ją plazmoje, nei skiriant 1 k./p. Dozavimas 2 k./p., priklausomai nuo vaisto farmakokinetikos, „lei­džia“ didesnes dozės išgėrimo laiko variacijas bei atsitiktinius dozių praleidimus (10). Vienas tokių tyrimų lygino trombocitų agregacijos inhibito­rius – tikagrelorą, skiriamą 2 k./p., su klopido­greliu, skiriamu 1 k./p. Modelis, sukurtas pagal pacientų dozių vartojimą, parodė, kad tiek vidu­tinis, tiek ir mažiausias trombocitų agregacijos slopinimas buvo reikšmingai didesnis tikagre­loro grupėje, palyginti su klopidogreliu, nors ti­kagreloro išgertų dozių procentas buvo mažesnis nei klopidogrelio (12). Labai svarbu šiuo aspek­tu ištirti ir NVKA, kadangi nepakankamo farma­kologinio veikimo padariniai yra labai grėsmin­gi – kraujavimas ar tromboziniai įvykiai, iš kurių bet kuris gali būti mirtinas.

2015 metais Vrijensas ir Heidbuchelis publika­cijoje pateikia modelį, parodantį, kaip priklauso vaisto, kurio t½ apie 12 val. (panašus į NVKA), skiriamo 1 k./p. ir 2 k./p., koncentracijos kraujy­je svyravimai, priklausomai nuo gydymo režimo pažeidimo (dozės praleidimo ar papildomos do­zės išgėrimo). Vienos vaisto, skiriamo 1 k./p., do­zės neišgėrimas farmakokinetiškai prilygsta 2–3 iš eilės praleistoms vaisto, skiriamo 2 k./p., dozėms (2 pav.). Iš šio modelio matome, kad NVKA sky­rimas 2 k./p., turėtų padėti užtikrinti tolygų vais­to veikimą, kai gydymo režimo laikymasis yra su­boptimalus (10). NVKA t½ priklauso nuo amžiaus ir inkstų funkcijos: nuo maždaug 9 iki 14 val. jau­niems asmenims, kurių inkstų funkcija normali, iki 9–17 val. Xa faktoriaus inhibitorių ir net 28 val. da­bigatrano, esant vidutiniam ir sunkiam inkstų funk­cijos nepakankamumui. Net ir esant tokiam kinta­mumui, visi NVKA yra greitai rezorbuojami ir pa­prastai jų t½ yra mažesnis kaip 24 val. Nepaisant to, priklausomai nuo vaisto (paprastai remiantis II fazės tyrimų rezultatais) ir skyrimo indikacijų rekomen­duojamas skirtingas dozavimas (1 k./p. ar 2 k./p.).

NVKA farmakokinetinės savybės ir dozavimas pateikiami 1 lentelėje (13). Vrijensas ir Heidbuchelis toje pačioje publikacijoje pateikia NVKA koncen­tracijos priklausomybės nuo dozavimo modelį, ku­riame parodomos vaistų, skiriamų 1 k./p. ir 2 k./p., koncentracijos, kai vaisto vartojamas idealiai ati­tinka rekomenduotą režimą, ir kai yra praleidžiama 15 proc. dozių (3 pav.) (10).

Apibendrinant galima teigti, kad šie modeliai parodo, kad pamiršus išgerti vaisto, kurio t½ apie 12 val., dozę (ar išgėrus papildomą dozę), vartojant jį 2 k./p., minėtas gydymo režimo pažeidimas lemia kur kas mažesnius koncentracijos svyravimus, nei vartojant vaistą 1 k./p. Suboptimalus vaistų varto­jimo režimo laikymasis, kuris yra labai dažnas, gali lemti rimtus padarinius – kraujavimą ar trombozinį įvykį, kurių rizika yra mažesnė, užtikrinant tolyges­nę vaisto koncentraciją kraujyje, esant režimo pa­žeidimams. Vaisto dozavimas 1 k./p. gali pagerinti gydymo režimo laikymąsi, tačiau vaisto vartojimas 2 k./p. gali būti „labiau atleidžiantis“ pacientams, kartais praleidžiantiems vieną ar kitą vaisto dozę.

Dabigatrano skyrimas 2 k./p. yra pagrįstas ty­rimų rezultatais, rodančiais, kad toks dozavimas yra optimalus, siekiant užtikrinti geriausią apsau­gą nuo trombinių embolinių komplikacijų ir ma­žiausią kraujavimo riziką. Dabigatrano skyrimas 2 k./p. užtikrina stabilesnę farmakokinetiką ir di­desnį saugumą. Skiriant didesnes dozes 1 k./p., pirmomis valandomis fiksuojamas didesnis vaisto koncentracijos kraujyje padidėjimas, tačiau keletą valandų prieš kitą dozę dabigatrano koncentracija yra šiek tiek mažesnė nei ta, kuri pasiekiama ski­riant šį vaistą 2 k./p. (14, 15). Dabigatrano efekty­vumą vertinę tyrimai (PETRO ir PETRO-Ex) pa­rodė, kad geriausia trombinių embolinių kompli­kacijų apsauga pasiekiama skiriant 150 mg vaisto 2 k./p. Pacientų, kuriems vaistas skiriamas 2 k./p., insulto ir periferinės embolizacijos rizika buvo 2 kartus mažesnė nei tų, kuriems vaistas skirtas 1 k./p. (4 pav.) (16).

Svarbu ir tai, kad vaisto skyrimas 2 k./p. užtikri­na didesnį saugumą net pamiršus išgerti vaisto dozę. Tas pats tyrimas parodė, kad jei pacientas praleidžia vieną dabigatrano dozę, didžiąją dalį laiko vaisto koncentracija serume būna 10 procentilėje, ko ne­būna vaistą vartojant 1 k./p. Koncentracijos seru­me sumažėjimas, neišgėrus vienos vaisto, vartoja­mo 1 k./p., dozės, prilygsta koncentracijos sumažė­jimui, kuris būna neišgėrus 2–3 vaisto, vartojamo 2 k./p., dozių. Tikimybė, kad ligonis pamirš išgerti vieną vaisto, skiriamo 1 k./p., dozę, yra perpus di­desnė už tikimybę praleisti 2 ar 3 dozes vaisto, ski­riamo 2 k./p. (16). Taigi, dabigatrano skyrimas 2 k./p. yra prana­šesnis už 1 k./p., vertinant tiek saugumą, tiek ir efektyvumą.

Clemensas su kolegomis 2014 metais atliko NVKA palyginamąją metaanalizę – vaistus, skiria­mus 2 k./p. (dabigatranas ir apiksabanas) palygino su skiriamais 1 k./p. (rivaroksabanas ir edoksaba­nas). Rezultatai pateikiami 5 pav. Metaanalizės iš­vadose teigiama, kad NVKA dozavimas 2 k./p. už­tikrina geresnį naudos ir rizikos santykį, siekiant apsaugoti pacientą nuo insulto ir išvengti intrakrani­jinės kraujosruvos (kaip gydymo komplikacijos) (13).

Dauguma dozavimo 2 k./p. oponentų teigia, kad toks vaisto skyrimas blogina ligonio gydymo režimo laikymąsi. Tyrimai rodo, kad tik 10 proc. dabigatraną vartojančių pacientų prastai laikosi re­žimo, t. y. suvartoja mažiau nei 80 proc. paskirtos dozės (17). Analogiškų tyrimų su ligoniais, varto­jančiais NVKA 1 k./p., nebuvo atlikta. Vertėtų ne­pamiršti, kad tik nedidelė dalis asmenų, kuriems indikuotini antikoaguliantai dėl PV, neserga gre­tutinėmis ligomis. Daugeliu atvejų NVKA yra ne vienintelis vartojamas vaistas, tad nei vaisto var­tojimas 2 k./p., nei 1 k./p. neturi reikšmingos įta­kos ligonio kasdienei rutinai.

Apibendrinimas

Renkantis, kurį NVKA paskirti, reikia atsižvelg­ti į daugelį veiksnių, tarp jų ir dozavimo režimą. Straipsnyje pateikti argumentai rodo, kad NVKA, skiriami 2 k./p. (pvz., dabigatranas), pasižymi stabi­lesne farmakokinetika ir didesniu saugumu, kurie le­mia ilgai trunkantį antikoaguliacinį poveikį bei ma­žesnę hemoraginių komplikacijų riziką.

Parengė gyd. Bernadeta Viesulaitė

Šaltinis "Internistas"

Parengta pagal Vrijens B, Heidbuchel. Non- vitamin K antagonist oral anticoagulants: considerations on once-vs. twice-daily regimens and their potential impact on medication adherence. Europace doi:10.1093/europace/ euu311; Feb 17, 2015 ir Szymanski FM. Are twice daily NOAC superior to those used once a day? Choroby Serca i Naczyn 2014;11(4):196-203.