Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos

Įvadas

Dažnas ir visuotinai paplitęs nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas neišvengiamai yra susijęs ir su dideliu nepageidaujamų reakcijų dažniu. Ši vaistų grupė yra viena dažniausių, sukeliančių nepageidaujamas reakcijas. Jų pasireiškimo spektras sunkiai aprėpiamas – pradedant nuo lokalių odos bėrimų, skrandžio skausmų iki sunkių anafilaksinių reakcijų. Nepaisant to, kad šios reakcijos žinomos ir daugumos jų mechanizmas aiškus ar numanomas, iki šiol iškyla diagnostinių ir paciento gydymo iššūkių. Šiame straipsnyje pateikiama NVNU sukeliamų padidėjusio jautrumo reakcijų klasifikacija, diagnostikos ir paciento priežiūros pricipai.

Apie 80 proc. nepageidaujamų reakcijų kyla dėl farmakologinio vaisto poveikio, yra nuspėjamos ir klasifikuojamos kaip A tipo reakcijos. Jos gali pasireikšti kiekvienam NVNU gydomam pacientui, ypač jei naudojamos didelės ar didesnės, nei rekomenduojamos, kumuliacinės dozės. Tokios NVNU sukeliamos nepageidaujamos reakcijos dažniausiai yra susijusios su virškinimo traktu (skrandžio, pilvo skausmai). Reguliariai gydomiems aspirinu pacientams galimas kraujavimas ir klausos sutrikimas. NVNU yra susiję ir su vaistų sukeliamu inkstų funkcijos nepakankamumu, išsivystančiu dėl aferentinės arteriolės vazokonstrikcijos ir sumažėjusio glomerulų filtracijos greičio (1, 3).

B tipo reakcijos yra padidėjusio jautrumo reakcijos, kurios, skirtingai nei A tipo, pasireiškia tik kai kuriems jautriems asmenims. Tokie pacientai pakartotinai reaguoja į vaisto dozę, kurią paprastai toleruoja kiti žmonės. Be to, užtenka mažos dozės, kad būtų sukelta nepageidaujama reakcija. Daugumos NVNU sukeltų reakcijų mechanizmas yra neimunologinis, bet susijęs su ciklooksigenazės 1 (COX-1) slopinimu, kuris sukelia uždegiminių ląstelių aktyvinimą ir mediatorių išsiskyrimą. Nealerginės padidėjusio jautrumo reakcijos anksčiau buvo vadinamos pseudoalerginėmis ar idiosinkrazinėmis, bet šie terminai nevartotini. Iš besikreipiančių alergologo konsultacijos ambulatorinių pacientų, kuriems įtariama vaistų sukelta alergija, apie 29 proc. sudaro NVNU atvejai, pagal dažnį nusileidžia tik antibiotikams (4). Įrodžius imunologinį mechanizmą, reakcijos klasifikuojamos kaip alerginės.

Dabartinė Europos alergologų ir klinikinių imunologų akademijos rekomenduojama NVNU sukeliamų nepageidaujamų reakcijų klasifikacija pateikiama 1 pav. (2, 5). Šios klasifikacijos taikymas klinikinėje praktikoje leidžia identifikuoti padidėjusio jautrumo mechanizmą ir gali nulemti rekomendacijas individualiam pacientui. Padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti įvairiais simptomais (respiraciniais, odos, anafilaksijos ar specifiniais organui), kurie gali pasireikšti įvairiu metu po vaisto suvartojimo. Jos skirstomos į kryžmines (sukeliamas kelių, chemine struktūra nesusijusių NVNU) ir selektyvaus pobūdžio, kai pacientas reaguoja tik į vieną vaistą (šiuo atveju reakcija galima tik į chemine struktūra labai panašų kitą vaistą). Kryžminės reakcijos susijusios su COX-1 slopinimu, o selektyvios yra imunologinės. Pastarosios gali būti greitos, priklausančios nuo IgE, ir vėlyvos, sukeliamos vaistui specifinių T limfocitų. Šiame straipsnyje didesnis dėmesys skiriamas būtent greito pobūdžio B tipo reakcijoms (5).

1 pav. Nepageidaujamų reakcijų į NVNU klasifikacija (5)

Klinikinis paciento įvertinimas, diagnostika, rekomendacijos pacientui įmanomi tik suvokus, koks patofiziologinis mechanizmas nulėmė buvusią reakciją.

Farmakologinis NVNU sukeltos hiperjautrumo reakcijos mechanizmas

NVNU veikimo mechanizmą atrado J. Vaneʼas 1971 metais, kai buvo įrodyta, kad šie vaistai turi bendrą savybę slopinti prostaglandinų sintezę (6). Vėliau nustatyta, kad NVNU slopina COX, kuri būna dviejų formų – COX-1 ir COX-2. COX-1 nuolatos išskiriama daugumos ląstelių ir tai nulemia prostanoidų (pvz., prostaciklino), kurie palaiko normalią inkstų funkciją, trombocitų agregaciją ir skrandžio gleivinės vientisumą, sintezę iš arachidono rūgšties (7). COX-2 aktyvumas paprastai yra nedidelis, bet esant uždegimui ar ląstelių aktyvinimui jis gerokai padidėja. 1975 metais Szceklik su bendraautoriais aprašė, kad kai kurios NVNU sukeltos kvėpavimo ar odos reakcijos yra susijusios būtent su šiuo vaisto farmakologiniu poveikiu, o tai paaiškina ir labai dažnas kryžmines reakcijas (8). NVNU skiriasi savybe slopinti COX-1 ir / ar COX-2, o tai paaiškina ne tik jų klinikinį efektyvumą, bet ir besiskiriantį potencialą sukelti nepageidaujamas (įskaitant hiperjautrumo) reakcijas (9). Aspirinas ir dauguma klasikinių NVNU (indometacinas, naproksenas ar diklofenakas) slopina COX-1 ir COX-2, o šis neselektyvus poveikis nulemia apsauginių prostaglandinų gamybos sutrikdymą ir dažną nepageidaujamą poveikį virškinimo traktui.

COX-1 fermento produktai stimuliuoja trombocitų agregaciją ir aktyvinimą, tromboksano ir prostaglandino E2 aktyvumą. Blokuojant COX-1 kelią, prostaglandinas E2 nebeslopina 5-lipoksigenazės ir lipoksigenazę aktyvinančio peptido, dėl šios priežasties vyksta nekontroliuojama leukotrienų B4, C4 ir E4 sintezė. Šis pasikeitęs arachidono rūgšties metabolizmas ir nulemia NVNU sukeltas padidėjusio jautrumo reakcijas – dilgėlinę, angioedemą, kvėpavimo takų simptomus. Naujesni preparatai labiau slopina COX-2 (pvz., nimesulidas ar meloksikamas) arba veikia selektyviai (celekoksibas ir pan.) ir tokiu būdu stipriai slopina uždegiminius procesus bei tik šiek tiek paveikia apsauginių prostanoidų gamybą.

Kryžminio tipo padidėjusio jautrumo reakcijos

NVNU paūminama kvėpavimo takų liga

NVNU paūminama kvėpavimo takų liga (angl. NSAIDs exacerbated respiratory disease – NERD) yra dažniausia padidėjusio jautrumo NVNU forma. Ši būklė ir liga anksčiau vadinta aspirinine bronchų astma, Vidalio sindromu ar Samterio triada. Tai išskirtinis uždegiminis sindromas, kuriuo sergant pažeidžiami tiek apatiniai, tiek viršutiniai kvėpavimo takai. Jam būdinga bronchų astma, recidyvuojantis polipinis etmoiditas ir kvėpavimo takų simptomų paūmėjimas pavartojus aspirino ar kitų COX-1 inhibitorių. Ši būklė paprastai diagnozuojama 3–4 gyvenimo dešimtmetyje. Dažnai 1–5 metus iki astmos išsivystymo šiuos pacientus vargina lėtinio rinosinusito simptomai. Apie 10–20 proc. astma sergančių ligonių būdinga ši patologija (10). Simptomai išsivysto per 30–180 min. po vaisto pavartojimo. Paprastai jie prasideda nosies užgulimu ir / ar rinorėja, vėliau išsivysto švokštimas, kosulys, dusulys. Pacientams, sergantiems nestabilia astma, simptomai gali išsivystyti daug greičiau, o išsivysčiusi reakcija gali būti ir mirtina (11). Daliai pacientų būna ir kūno paraudimas, dilgėlinė ir / ar virškinimo trakto simptomai (12). Reakcijos laikas ir sunkumas yra nuo dozės priklausomi, o provokacinė dozė svyruoja nuo 10 iki 300 mg aspirino, bet dažniausiai simptomams išprovokuoti pakanka 60 mg (13).

Pastebėta, kad alkoholis taip pat gali provokuoti kvėpavimo organų simptomus (15).

Bronchų astmos ar lėtinio rinosinusito simptomai tokiems pacientams pasireiškia dar iki NVNU sukeltos reakcijos, tačiau kai kuriems pacientams NVNU pavartojimas gali sukelti pirmąjį gyvenime astmos priepuolį ir tai gali žymėti ligos pradžią. Dauguma NERD sergančių pacientų astma būna vidutinio sunkumo ar sunki. Sunkios astmos diagnozė dvigubai dažnesnė nei bendrojoje populiacijoje – 15 proc. (16). Padidėjęs jautrumas NVNU astma sergantiems pacientams yra hospitalizacijos, labai sunkaus ar net mirtino paūmėjimo rizikos veiksnys. Lėtinis rinosinusitas NERD atveju yra dažnai sunkus, komplikuojasi polipų susiformavimu, kurie linkę greitai recidyvuoti po chirurginio gydymo (17). Dominuojantys simptomai yra nosies užburkimas, veido skausmas, rinorėja, užnosinis varvėjimas. Dalinis ar visiškas uoslės netekimas labai dažnas ir jį galima laikyti klinikiniu žymeniu, padedančiu identifikuoti NERD sergančius pacientus (18)

Žinotina, kad NVNU vartojimas nėra šios lėtinės ligos priežastis, bet sukelia jos paūmėjimą, o liga tęsiasi ir vaistų nevartojant (14).

NERD yra neimunologinė kryžminio tipo padidėjusio jautrumo reakcija, tad silpni COX-1 inhibitoriai ar selektyvūs COX-2 inhibitoriai dažniausiai yra gerai toleruojami (10).

Diagnostika. Dažnai NERD diagnozė yra klinikinė, atidus gydytojas ją nustato santykinai lengvai. Pacientui, sergančiam bronchų astma ir recidyvuojančiais nosies polipais, užtenka bent 2 NVNU sukeltų respiracinių simptomų epizodų, iš kurių bent vienas buvo per pastaruosius 5 metus, kad būtų nustatyta NERD diagnozė. Esant aiškiems atvejams, jokių testų diagnozei patvirtinti nereikia. Papildomi, bet nespecifiniai požymiai yra kraujo ir audinių (polipų histologiniame tyrime) eozinofilija ir greitas nosies polipų ataugimas po jų pašalinimo (1).

Kai kuriais atvejais paciento anamnezės nepakanka. Oralinis provokacinis mėginys naudojant aspiriną laikomas auksiniu standartu diagnozuojant jautrumą NVNU, nes tai atkartoja natūralų kontaktą su vaistu. Mažiausiai 15 proc. pacientų, sergančių NERD, nežino apie NVNU netoleravimą, kol tai neįrodoma provokaciniu testu (19). Bronchų astma ir polipai diagnozuojami santykinai lengvai, tačiau trečiajam komponentui nustatyti gali nepakakti paprasto klausimo, ar pacientams alergiškas NVNU. Taip gali būti dėl kelių priežasčių:

1. Pacientas nevartojo NVNU nuo pat kvėpavimo takų ligos pradžios;
2. Pacientas serga astma ir nosies polipais, kartais pavartodavo NVNU, bet nepastebėjo jokių nepageidaujamų reakcijų, nes:

• farmakologiškai yra blokuojama reakcija, pavyzdžiui, vartojant leukotrienų receptorių antagonistus (šie vaistai gali sumažinti reakcijos stiprumą, tad jų vartojimą reikia nutraukti 7 dienas iki provokacinio testo);
• dalis pacientų, ypač sergančių sunkia astma ir turinčių visišką nosies užburkimą, gali tiesiog nepastebėti simptomų pablogėjimo, priskirdami juos natūraliai ligos eigai.

1. Pacientas serga bronchų astma ir turi nosies polipus, tačiau kasdien širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai vartoja nedidelę aspirino dozę, kurią toleruoja. Tokiems pacientams reikia nutraukti aspirino vartojimą bent 10 dienų iki provokacinio mėginio. Tokie pacientai paprastai serga lengvesne bronchų astma (1).

Provokaciniai mėginiai. Patikimiausias būdas nustatyti padidėjusį jautrumą yra provokaciniai mėginiai su aspirinu ar kitu COX-1 inhibitoriumi, nes nėra laboratorinio tyrimo, kuriuo patikimai būtų diagnozuojama NERD. Testas atliekamas ligoninėje ar dienos stacionare, atidžiai stebint paciento būklę. Lietuvoje atliekami provokaciniai peroraliniai mėginiai (galima ir intranazalinė provokacija naudojant lizino aspiriną ar ketarolaką). Tyrimo metu tam tikrais laiko intervalais skiriamas aspirinas ar kitas NVNU ir stebima ligonio būklė. Teigiamas provokacinis mėginys yra tuomet, kai atliekant spirometriją užfiksuojamas FEV1 sumažėjimas 15–20 proc. ir / ar bent 2 iš šių simptomų: nosies užburkimas, rinorėja, čiaudulys, nosies ir akių niežėjimas, paraudimas ar ašarojimas. Papildomų simptomų pasireiškimas – galvos skausmas, virškinimo trakto diskomfortas, odos pakitimai taip pat yra galimi, tačiau jų nepakanka NERD patvirtinti (1).

Rekomendacijos pacientams. NERD sergantiems ligoniams turi būti skiriamas adekvatus bronchų astmos ir lėtinio rinosinusito gydymas. Tikslinga gydymą papildyti leukotrienų receptorių antagonistais. Dėl sunkios ligos eigos dažnai reikalingas gydymas ir sisteminiais kortikosteroidais.

Šie pacientai turi vengti visų COX-1 inhibitorių. Turi būti paaiškinta, kokie tai vaistai, kad negalima vartoti nežinomų vaistų, būtina skaityti informacinį lapelį, įspėti medicinos personalą apie padidėjusį jautrumą NVNU. Paracetamolis yra viena geriausių alternatyvų tokiems pacientams, bet žinotina, kad 1/3 pacientų galimos reakcijos vartojant 1 000 mg ar didesnę jo dozę. Dauguma šių reakcijų bus lengvos. Saugiausi NERD pacientams yra selektyvūs COX-2 inhibitoriai, į juos gali sureaguoti tik jautrūs labai mažoms aspirino dozėms asmenys (20, 21). 1 lentelėje pateiktas NVNU skirstymas pagal farmakologinį poveikį...

Plačiau skaitykite "Internistas" Nr.10, 2018 m.

Gyd. Kęstutis Černiauskas

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinikos Pulmonologijos ir alergologijos centras