OPTIMALUS DISLIPIDEMIJŲ GYDYMAS: TRIGLICERIDŲ KONTROLĖS SVARBA IR GALIMYBĖS

Kraujo lipidų pusiausvyros pasikeitimas, vadinamoji dislipidemija, kai lipidogramoje padaugėja oksiduotų ir kraujagyslėms žalingų riebalinių junginių, širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos požiūriu, yra vienas pavojingiausių homeostazės sutrikimų ir ŠKL rizikos veiksnių greta padidėjusio kraujospūdžio, rūkymo, cukrinio diabeto, antsvorio. Dislipidemijos kontrolė apima kompleksą nemedikamentinių ir farmakologinių priemonių: tai mitybos korekcija, gyvenimo būdo ir elgsenos keitimas, padidėjusio kūno svorio mažinimas, fizinio aktyvumo optimizavimas ir kt. Jei šių priemonių neužtenka lipidogramai normalizuoti, skiriama antilipideminių vaistų.

Antilipideminiai vaistai

Dabar dislipidemijoms gydyti vartojami kelių farmakologinių grupių vaistai:

„. statinai (3-hidroksi-3-metilglutaril-kofermento A reduktazės inhibitoriai);

„. fibratai;

„. rezinai (tulžies rūgščių sekvestrantai);

„. nikotino rūgštis (niacinas);

„. selektyvieji cholesterolio absorbcijos inhibitoriai (ezetimibas);

„. proproteino konvertazės subtilizino/keksino 9 tipo (PCSK9) inhibitoriai (naujausi vaistai).

Visų šių vaistų antilipideminis poveikis individualus, todėl jų vartojant rekomenduojama periodinė mažo tankio lipoproteinų – MTL cholesterolio (MTL-Ch) koncentracijos kontrolė. Statinai yra pirmaeiliai vaistai daugeliui dislipidemiją turinčių pacientų, nes jie aktyviausiai mažina padidėjusią serumo lipidų koncentraciją ir ŠKL komplikacijų riziką. Vis dėlto tyrimai rodo, kad gydant statinais nepavyksta optimaliai sumažinti ŠKL komplikacijų grėsmės, nes išlieka vadinamoji liekamoji rizika. Ji neišnyksta netgi padidinus įprastinę statinų dozę, be to, vartojant didesnes statinų dozes dažnėja šalutinių nepageidaujamų poveikių, blogėja toleravimas.

Penkių atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metaanalizė (n = 39612) parodė, kad didelės statino dozės ŠKL riziką sumažino tik 15 proc., palyginti su mažesnėmis dozėmis,o absoliučiąją riziką – 0,8 proc. Metaanalizių duomenimis (CTT, 21 atsitiktinių imčių tyrimas, n = 129 526) tik 1 iš 10 pacientų, gydytų statinais, išvengė ŠKL komplikacijų, t. y.statinai santykinę riziką sumažino 22 proc.

Liekamoji rizika, kurios nesumažina statinai, gali būti susijusi su kitais keičiamaisiais ir nekeičiamaisiais rizikos veiksniais: lipidemijos parametrais, kraujospūdžiu, glikemija, kūno svoriu, genetiniu polinkiu ir kt. Vienas veiksnių, galinčių palaikyti liekamąją ŠKL riziką, yra padidėjusi serumo trigliceridų (TG) koncentracija, net jei MTL-Ch koncentracijos vertės yra tikslinės. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo mažiausią ir didžiausią

TG koncentraciją turintys statinais gydyti asmenys, metaanalizė (n = 96224) parodė, kad nepaisant pasiektos tikslinės MTL-Ch <1,8 mmol/l koncentracijos, reikšmingai (72–80 proc.) didesnę ŠKL riziką turėjo tyrimo dalyviai, kurių TG >2,3 mmol/l. PROVEIT-TIMI post hoc analizės duomenimis, net jei MTL-Ch <1,8 mmol/l, TG koncentracijos padidėjimas ≥2,3 mmol/l iki 27 proc. gali padidinti ŠKL komplikacijų riziką.

Nustatyta, kad hipertrigliceridemija dažnai būna kartu su kitomis dislipidemijomis, ypač didelės ŠKL rizikos pacientams. Lipidų apykaita – labai dinamiškas procesas. Veiksniai, skatinantys TG koncentracijos didėjimą, taip pat gali sumažinti „gerųjų“ didelio tankio lipoproteinų (DTL-Ch) ir padidina MTL-Ch (pirmiausia aterogeniškos formos MTL5) koncentracijas.

Antilipideminio gydymo taktika

Antilipideminio gydymo taikinys – vadinamoji aterogeniškų lipidų triada:

„. hipertrigliceridemija;

„. sumažėjusi MTL-Ch koncentracija;

„. padidėjusi labai mažo tankio MTL-Ch koncentracija. Ši triada būdinga kai kuriems didelės ŠKL rizikos asmenims:

„. sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu;

„. turintiems metabolinį sindromą.

ŠKL riziką dar labiau didina padidėjusios TG ir sumažėjusios DTL-Ch koncentracijų derinys. Klinikiniai tyrimai rodo, kad 2 tipo CD sergantys pacientai, turintys padidėjusias TG ir DTL-Ch koncentracijas, turi 70 proc. didesnę didžiųjų ŠKL komplikacijų riziką, netgi statinais pasiekus tikslinį MTL-Ch lygį

<1,8 mmol/l. ACCORD Lipid subgrupės duomenų analizė parodė, kad TG >2,3 mmol/l ir DTL-Ch

<0,9 mmol/l derinys 2 tipo CD sergančių pacientų, gydytų simvastatinu, didžiųjų ŠKL komplikacijų dažnumą padidino 17,3 proc., o santykinę riziką – 70 proc. Didžiųjų ŠKL komplikacijų kategorijai šiame tyrime priskirti: staigioji mirtis, nemirtinas miokardo infarktas ir nemirtinas insultas.

Fenofibratas: papildoma širdies ir kraujagyslių sistemos apsauga

Tyrimai rodo, kad gydant vien statinais, netgi labai aktyviai, neįmanoma pasiekti optimalios lipidų pusiausvyros, o kartu ir ŠKL komplikacijų rizikos, kontrolės. Plazmos aterogeniškų lipidų profilį galima efektyviau valdyti papildomai paskyrus fenofibrato (lipantilio). Nustatyta, kad fenofibratas:

„. mažina aterogeniškų lipidų, TG ir labai mažo tankio MTL-Ch koncentracijas;

„. didina DTL-Ch koncentraciją.

Fenofibratas padeda efektyviau koreguoti aterogeniškų lipidų profilį sergantiesiems 2 tipo CD. Gydymas būna dar veiksmingesnis, jei fenofbrato skiriama derinyje su statinu. Nustatyta,kad fenofibratas papildomai sumažina MTL-Ch, TG ir padidina DTL-Ch koncentracijas asmenims, iki tol gydytiems atorvastatinu ar simvastatinu, taigi suteikia pridėtinį antilipidinį efektą statinų vartojantiems asmenims. SAFARI tyrimo duomenimis, fenofibrato ir simvastatino derinys reikšmingai pagerino MTL-Ch koncentraciją lyginant su monoterapija simvastatinu (gydymo pradžioje ir po 12 savaičių sumažėjo atitinkamai 9,2 ir 28,7 proc.) ir sustiprino širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugą.

ACCORD Lipid – vienintelis atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, kuriame buvo analizuotos 2 tipo CD sergančių pacientų, turinčių padidėjusią bendrojo cholesterolio ir sumažėjusią DTL-Ch koncentracijas bei gydytų fibrato ir statino deriniu, ŠKL baigtys (staigioji mirtis, nemirtinas miokardo infarktas, nemirtinas insultas). Vidutinis tyrimo dalyvių amžius – 62,3 m., 30,7 proc. tyrimo dalyvių buvo moterys.

Vidutinė sirgimo cukriniu diabetu trukmė – 9 metai. Vidutinė HbA1C rodiklio reikšmė – 8,3 proc. Vidutinė MTL-Ch koncentracija – 2,6 mmol/l, DTL-Ch koncentracija – 1,0 mmol/l, TG koncentracija – 1,9 mmol/l. Iki tyrimo pradžios ŠKL komplikaciją buvo patyrę 36,5 proc. pacientų. Vienos grupės pacientai vartojo 20–40 mg/d. simvastatino ir placebą, kitos grupės pacientai – 20–40 mg/d. simvastatino ir 160 mg/d. fenofibrato derinį.

Tyrimas parodė,kad pastarojo derinys, palyginti su monoterapija simvastatinu, 31 proc. sumažino didžiųjų ŠKL komplikacijų dažnumą (dažnumas buvo atitinkamai 17,3 ir 12,4 proc. per vidutinį 4,7 m. stebėjimo periodą).

Saugumas ir toleravimas

ACCORD Lipid duomenimis, gydymą fenofibrato ir statino deriniu pacientai toleravo labai gerai. Šalutinių poveikių pasitaikė išimtinai retai:

„. miozitas ar rabdomiolizė – 0,1 proc. (monoterapija simvastatinu – 0,1 proc.);

„. kreatinkinazės kiekio padidėjimas >10 k. – 0,4 proc. (0,3 proc.);

„. galutinės stadijos inkstų nepakankamumas, reikalingas gydymo dialize – 2,7 proc. (2,8 proc.);

„. mikroalbuminurija – 27,9 proc. (36,7 proc.).

Abiejose tyrimo dalyvių grupėse nepasitaikė nė vieno plaučių arterijos embolijos atvejo.Tyrimai taip pat parodė, kad gydant fenofibrato ir statino deriniu raumenų ir inkstų pažeidimų rizika maža, rabdomiolizė pasitaiko labai retai. Galutinės stadijos inkstų nepakankamumo ir dializių poreikio dažnumas gydant fenofibratu ar vartojant placebą nesiskyrė.

Ekspertų rekomendacijos: dvigubas gydymas

Paskutiniųjų dislipidemijų gydymo gairių redakcijos rekomenduoja: siekiant tikslinių lipidogramos parametrų ir esant indikacijų skirti pacientams fenofibrato ir statino derinį.

2016 m. EKD Dislipidemijos gydymo gairės

2016 m. EKD dislipidemijos gydymo gairėse pabrėžiama, kad TG koncentracija suteikia papildomos informacijos, todėl patariama nustatyti vertinant riziką (IC įrodymų lygmuo), taip pat TG koncentracijos tyrimas papildo rizikos įvertinimą ir yra naudojamas formuluojant diagnozę bei parenkant tinkamą gydymą (IC įrodymų lygmuo). Naujųjų gairių redakcijoje sakoma, kad TG nėra gydymo tikslas, tačiau jų koncentracija <1,7 mmol/l susijusi su mažesne rizika, o esant didesnėms koncentracijoms turi būti ieškoma kitų rizikos veiksnių.

Medikamentinis gydymas turėtų būti skiriamas didelės ŠKL rizikos pacientams, kurių TG kraujo plazmoje >2,3 mmol/l. Minėtiems pacientams gydant statinais rekomenduojama kartu skirti fenofibratą. Jeigu TG koncentracijos nepavyksta sunorminti gydant statinais ar fibratais, papildomai galėtų būti skiriamos n-3 riebalų rūgštys siekiant TG koncentracijos mažinančio poveikio. Toks derinys yra gerai toleruojamas ir saugus.

Tarptautinės diabeto federacijos gairės (2012 m.)

Didelės rizikos pacientams reikalingas gydymas statinais, nebent statinai kontraindikuotini ar kliniškai netinkami. Jei TG >2,3 mmol/l, o DTL-Ch koncentracija maža, kartu su statinu rekomenduojama skirti fenofibrato. Jei pacientas netoleruoja įprastinio antilipidinio gydymo arba įprastinis gydymas nepakankamai veiksmingas, galima skirti kitų antilipideminių vaistų: tulžies rūgštis sujungiančių rezinų, ezetimibo, ilgo veikimo nikotino rūgšties, koncentruotų omega-3 riebalų rūgščių.

Europos kardiologų draugijos/ Europos aterosklerozės draugijos gairės (2011 m.)

Fibratų, pirmiausia fenofibrato, galima skirti kartu su statinais siekiant tikslinių cholesterolio reikšmių pacientams, turintiems aterogenišką dislipidemiją, ypač sergantiems CD arba (ir) metaboliniu sindromu.

NICE gairės (2009 m.)

Esant didelei ŠKL rizikai (2 tipo CD ir kt.) kartu su statinais rekomenduojama skirti fenofibrato, jeigu, nepaisant gydymo statinais, TG koncentracija išlieka padidėjusi (2,3–4,5 mmol/l).

SAFARI tyrimas

Atsitiktinių imčių dvigubai aklame 18 savaičių trukmės SAFARI tyrime dalyvavo asmenys, turintys mišrią hiperlipidemiją (nevalgius TG >1,7 mmol/, bet <5,6 mmol/l; MTL-Ch >3,4 mmol/l). Jie 6 savaites gavo dietinį gydymą ir placebą, po to 12 savaičių vartojo simvastatino (monoterapija) arba fenofibrato ir simvastatino derinį. Pirminė vertinta baigtis – TG koncentracijos nevalgius pokytis (procentais) lyginant pradinę TG koncentraciją ir po 12 sav. gydymo.

Hipertrigliceridemija yra svarbus įrodytas ŠKL rizikos veiksnys

Naujausios EKD/EAD gairės nurodo, kad MTL-Ch yra svarbiausias taikinys pradedant antilipideminę terapiją, tačiau parenkant gydymą būtina atsižvelgti ir į kitus lipidogramos parametrus: ne DTL-Ch, lipoproteinų turinčio apolipoproteino B koncentraciją ir kt. Šie rodikliai ypač yra svarbūs metabolinių sutrikimų, kaip antai aterogeniškos dislipidemijos, žymenys. Atsižvelgti į juos labai svarbu gydant pacientus, sergančius 2 tipo CD, metaboliniu sindromu, lėtine inkstų liga, nes šios būklės reikšmingai didina ŠKL riziką.

Ekspertai nurodo, kad esant aterogeniškai dislipidemijai kartu su statinais naudinga skirti fibratų, siekiant sustiprinti ir praplėsti antilipideminės terapijos poveikį.

Statinų ir fibratų deriniai ypač indikuotini didelės ŠKL rizikos asmenims. Hipertrigliceridemija yra svarbus įrodytas ŠKL rizikos veiksnys, todėl taip pat turėtų būti gydoma ir kontroliuojama. Esant aterogeniškai dislipidemijai, cholesterolis kaupiasi ne DTL frakcijos lipoproteinuose, didėja ir TG kiekis. Ne DTL cholesterolis priskiriamas aterogeniškų lipoproteinų profiliui ir, kaip ir TG, atspindi ŠKL rizikos dydį. Deja, TG neįtraukti į standartines ŠKL rizikos vertinimo skales, todėl hipertrigliceridemiją turintys asmenys neindentifikuojami kaip didelės rizikos individai ir neretai lieka prevencijos intervencijų paraštėje.

Su metaboliniu sindromu susijusiai dislipidemijai būdingas lipidų ir lipoproteinų disbalansas: > TG nevalgius ir po valgio, > apoB, > labai mažo tankio MTL, < DTL ir > apoA1 kiekis. Lipidų kiekį aktyviai mažina statinai, tačiau net ir taikant statinų terapiją išlieka rezidualinė (liekamoji) ŠKL rizika. Ji didesnė esant hipertrigliceridemijai.

PROVEIT-TIMI (22 tyrimai) parodė, kad mirties ir didžiųjų ŠKL komplikacijų dažnumas buvo mažiausias grupėje pacientų, kurie turėjo mažas MTL-Ch ir TG koncentracijas. Priešingai, ŠKL rizika didėjo didėjant MTL-Ch ir TG koncentracijoms. Tai įrodo, kad absoliuti ŠKL rizika labiausiai sumažėja, jei iki tikslinio sumažinamos ir MTL-Ch ir TG koncentracijos. ACCORD Lipid tyrimo duomenimis, didžiausią ŠKL riziką turėjo pacientai, kurių < DTL ir > TG, net jeigu jie buvo gydyti statinais. Tai, kad perteklinė ne DTL-Ch koncentracija didina liekamąją ŠKL riziką patikimai įrodė 2012 m. JAMA publikuoti statinų tyrimų metaanalizės rezultatai. Statinais gydyti pacientai buvo suskirstyti į 4 grupes pagal tai, ar gydant buvo pasiektos tikslinės MTL-Ch ir ne DTL-Ch koncentracijų reikšmės. Taikant statistines formules apskaičiuota, kad pacientų, kuriems pavyko pasiekti tikslinę MTL-Ch, bet nepavyko pasiekti tikslinės ne DTL-Ch koncentracijos, didžiųjų ŠKL komplikacijų rizika buvo 32 proc. didesnė, lyginant su pacientais, kuriems buvo pasiekta abiejų rodiklių kontrolė. Tai rodo, kad vien MTL-Ch koncentracijos sumažinimas neužtikrina patenkinamo ŠKL komplikacijų rizikos sumažėjimo.

EKD/EAD rekomenduoja hipertrigliceridemiją mažinti skiriant pacientui statinų ir fibratų derinį. Gydymas šiuo deriniu ypač naudingas pacientams, turintiems CD ir (arba) metabolinį sindromą. Deja, kol kas nėra aiškių rekomendacijų, kaip gydyti didelės ŠKL rizikos pacientus, vartojančius statinų ir turinčius su hipertrigliceridemija susijusią liekamąją ŠKL riziką. Siūloma tokiems ligoniams skirti statinų ir omega-3 riebalų rūgščių arba statinų su nikotino rūgštimi, nors moksliniais tyrimais neįrodytas šių derinių pranašumas lyginant su statinų monoterapija. Kol kas lieka vienintelis realus ir reikšmingai veiksmingas pasirinkimas didelės ŠKL rizikos pacientų hipertrigliceridemijai gydyti – tai statino ir fenofibrato derinys.

Parengė dr. R. Zaleckis

LIETUVOS GYDYTOJO ŽURNALAS EKSPERTŲ REKOMENDACIJOS 2016/2017