Pažintinių funkcijų sutrikimai po insulto: apžvalga ir gydymo galimybės
Įvadas
Insultas yra antra dažniausia suaugusiųjų mirčių ir negalios priežastis pasaulyje (1). Dėl naujų efektyvių gydymo būdų vis daugiau pacientų išgyvena po patirto insulto, tačiau kartu daugėja liekamųjų negalios reiškinių. Manoma, kad pasaulyje kasmet insultu suserga apie 15 mln. žmonių, o apie 30 proc. jų lieka negalios reiškinių (2). Greta fizinių liekamųjų reiškinių (kaip antai parezių), didelę reikšmę turi pažintinių funkcijų sutrikimai. Juos galima suskirstyti į lengvą kognityvinį sutrikimą (LKS) ir demenciją. LKS yra tarpinė būklė tarp normalių kognityvinių funkcijų ir demencijos, dažniausiai apsiribojantis vieno pažintinių funkcijų domeno pažeidimu, nesmarkiai sutrikdantis įprastinio paciento funkcionavimo. Daugumai asmenų, kuriems diagnozuotas LKS, kognityvinių funkcijų sutrikimai progresuos iki demencijos, nedidelei daliai – pagerės ar liks stabilūs keletą metų.
Kognityvinių funkcijų sutrikimų dažnis ir rizikos veiksniai
Per 1 metus 10–15 proc. pacientų, sergančių LKS, išsivysto demencija (3). Skirtingų tyrimų duomenimis, demencija per pirmuosius 3 mėnesius po insulto nustatoma 6–27 proc. pacientų (rezultatai skiriasi dėl nevienodų diagnostinių kriterijų), LKS dažnis po insulto, žinoma, yra dar didesnis (1 pav.) (4, 5).
Didžiojoje Britanijoje ir Švedijoje atliktų tyrimų duomenimis, 30 proc. išeminiu insultu persirgusių pacientų nustatoma pažintinių funkcijų sutrikimų, kai MMSE balų suma būna mažiau nei 27 balai (6). Naudojant skirtingoms kognityvinėms funkcijoms vertinti skirtus neuropsichologinius testus, nustatyta, kad pažintinių funkcijų sutrikimų dažnis pasiekia net 96 proc. (7). Olandijoje atlikto tyrimo duomenimis, naudojant MMSE klausimyną, pažintinių funkcijų sutrikimai praėjus 6 mėnesiams po pirmą kartą gyvenime patirto insulto buvo nustatyti 70 proc. pacientų (8). Insultas dažniau pažeidžia vieną pažintinių funkcijų domeną (pvz., atmintį, kalbą ar vykdomąsias funkcijas), rečiau sutinkamas kelių domenų pažeidimas (9).
Po insulto pasireiškiančių pažintinių funkcijų sutrikimų rizikos veiksniai iš esmės yra tie patys kaip ir kitų demencijų bei smegenų kraujotakos ligų. Svarbus tiek paties insulto, tiek po jo pasireiškiančių kognityvinių funkcijų sutrikimų rizikos veiksnys yra amžius. Kognityvinės disfunkcijos dažnis po insulto vyresniems nei 65 metai pacientams didėja eksponentiškai (10). Aukštesnis išsilavinimas lemia mažesnius pažintinių funkcijų sutrikimus po insulto (11).
Kraujagysliniai rizikos veiksniai – arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, rūkymas, prieširdžių virpėjimas, dislipidemija – didina tiek insulto, tiek ir pažintinių funkcijų sutrikimų pasireiškimo riziką (12). Kognityvinės disfunkcijos riziką didina pakartotiniai insultai. Po pirmo insulto demencijos pasireiškimo rizika siekia 10 proc., po pakartotinio – jau 30 proc. (13). Be to, po pirmojo insulto pasireiškusi demencija padidina pakartotinio insulto riziką (14).
Pažintinių funkcijų sutrikimų priklausomybė nuo smegenų pažeidimo lokalizacijos
Ankstesnių tyrimų duomenimis, pažintinių funkcijų sutrikimų pasireiškimas priklauso nuo smegenų pažeidimo ploto (15), dabar didesnė reikšmė teikiama pažeidimo lokalizacijai, kai insultas ištinka strateginėse smegenų vietose, atsakingose už pažintines funkcijas (16). Pavyzdžiui, sutrikus užpakalinės smegenų arterijos kraujotakai, pažeidžiamas hipokampas ir ilgalaikė atmintis (17). Dar daugiau, kairiojo hipokampo pažeidimas lemia ilgalaikės verbalinės, o dešiniojo – neverbalinės atminties sutrikimus. Hipokampas pažeidžiamas ne vien insulto, bet ir veikiant smegenų kraujotakos sutrikimų rizikos veiksniams. Nustatyta, kad cukriniu diabetu sergančių ir didelę cholesterolio koncentraciją kraujyje turinčių insultu nesirgusių vyrų hipokampo tūris taip pat sumažėja (18).
Dėl smulkiųjų smegenų arterijų ligos dažnai nustatoma baltosios smegenų medžiagos pažeidimų, kurie gali būti nesimptominiai. Be to, baltosios smegenų medžiagos pažeidimai siejami su lakūniniais insultais. Tiek baltosios medžiagos pažeidimai, tiek ir lakūniniai insultai yra kognityvinių funkcijų sutrikimų rizikos veiksniai (19). Lakūniniai insultai gumburo srityje susiję su mažesniu MMSE įverčiu, o blyškiojo kamuolio (lot. globus pallidus) – sutrikusia atmintimi (20). Manoma, kad baltosios smegenų medžiagos pažeidimai lemia žievės atrofiją ir kognityvinių funkcijų sutrikimų atsiradimą (21).
Smegenų mikrokraujosruvos (mažesnės nei 5 mm) yra kitas smulkiųjų smegenų arterijų ligos, dažniausiai susijusios su arterine hipertenzija ir amiloidine angiopatija, požymis (22). Jų nustatoma 35 proc. išeminiu ir 60 proc. hemoraginiu insultu persirgusių pacientų (23), be to, jų dažniau nustatoma vyresniems insultu nesirgusiems asmenims. Smulkiųjų arterijų liga, ypač susijusi su amiloidine angiopatija, dažnai pasireiškia pažintinių funkcijų, ypač kaktinių vykdomųjų funkcijų, sutrikimais (24). Daugybinės giliųjų smegenų sričių mikrokraujosruvos yra kraujagyslinės demencijos rizikos veiksnys (25). Pažintinių funkcijų sutrikimų pasireiškimui įtakos turi jų lokalizacija. Štai infratentorinės mikrokraujosruvos susijusios su ilgalaikės atminties sutrikimais (26).
Alzheimerio ligos ir poinsultinės demencijos ryšys
Alzheimerio liga (AL) yra dažniausia kognityvinės disfunkcijos priežastis, atsakinga už 50– 70 proc. visų demencijos atvejų (27). Nustatyta, kad insultas paskatina AL progresavimą (28). Taigi kognityvinės funkcijos po insulto gali sutrikti tiek dėl kraujagyslinių veiksnių, tiek ir dėl insulto paskatintos AL, dažnai veikia ir abu veiksniai (autopsijų duomenimis, net iki 50 proc. atvejų) (29). Todėl išskiriama mišri AL po persirgto insulto forma (30). Iš visų demencijos atvejų 56 proc. sudaro AL po persirgto insulto sergantys pacientai (29). Amiloidinė angiopatija, dažna hemoraginio insulto priežastis, nustatoma net 90 proc. AL atvejų (31). Be to, kaip minėta, amiloidinė angiopatija yra susijusi su smegenų mikrokraujosruvomis, kurios didina kognityvinių funkcijų sutrikimų riziką. Be to, AL patogenezei reikšmės turi aterosklerozė. Jai progresuojant, daugėja neuritinių plokštelių (32), taigi AL ir kraujagyslinės demencijos patogenezė dažnai persidengia. AL rizikos genas APOE ε4 kartu yra kognityvinės disfunkcijos po persirgto insulto rizikos veiksnys (33). Šio geno alelę turintiems pacientams formuojasi amiloido sankaupos neuritinių plokštelių pavidalu ir didėja amiloidinės angiopatijos rizika (34). Esant vienam geno aleliui, kraujagyslinės demencijos rizika padidėja 1,6, dviem – 4,4 karto (35).
Gydymas
Demencijos riziką galima sumažinti koreguojant rizikos veiksnius (keičiant gyvenseną, gydant somatines ligas). Deja, dalis jų yra nemodifikuojami. Nustatyta, kad pažintines funkcijas padeda išsaugoti kai kurios nefarmakologinės priemonės: fiziniai pratimai, intelektinė stimuliacija (laikas, skirtas pomėgiams, kognityvinės treniruotės) ir socialinis bendravimas (pagalbos sau grupės, meno terapija).
Jeigu pacientui jau buvo įvykęs insultas ar praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, vaistų, kurie galėtų sumažinti gresiančios kraujagyslinės demencijos tikimybę, skirti būtina. Pirmieji gresiančios demencijos požymiai, be ankstyvųjų pažintinių funkcijų sutrikimų, gali būti elgesio pasikeitimai, nuotaikos svyravimai, emocijų skurdumas, dažni pykčio pasireiškimai, net agresija.
Specifinių, tik kraujagyslinei demencijai gydyti skirtų vaistų nėra. Liga gydoma ir vaistais, kurie turi įtakos išeminiam smegenų pažeidimui. Jie vadinami nootropais. Pirmasis šios grupės preparatas buvo piracetamas. Jo pagrindu sukurti kiti vaistai. Nootropai pasižymi mažu nepageidaujamų reiškinių dažniu, nesukelia sedacijos, motorikos sutrikimų. Apibendrinant galima pasakyti, kad nootropai reguliuoja sudirginimo ir slopinimo procesus centrinėje nervų sistemoje, skatina aerobinę glikolizę, pagerina deguonies įsisavinimą neuronuose, padidina ląstelių ir mitochondrijų membranų pralaidumą energijos apykaitos procesuose dalyvaujančioms medžiagoms (36), gerina reologines kraujo savybes (eritrocitų deformaciją), pasižymi suaktyvėjusią trombocitų agregaciją normalizuojančiu veikimu (44). Piracetamas turi gama amino sviesto rūgšties (GASR) sistemą aktyvinančių, antioksidacinių savybių, jų vartojant padidėja acetilcholino receptorių tankis (37).
Kadangi kraujagyslinės demencijos ir AL patogenezės didele dalimi persidengia, abiem būklėms gydyti veiksmingi tie patys vaistai (cholinesterazės inhibitoriai, memantinas). Deja, daugelyje šalių, taip pat ir Lietuvoje, jie nėra patvirtinti ir kompensuojami kraujagyslinės demencijos atveju.
Pramiracetamo vaidmuo
Pramiracetamas (Pramistar®) yra piracetamo darinys, susintetintas 1993 metais, patobulinus cheminę piracetamo formulę (39). Pramiracetamui būdingas geras biologinis pasisavinimas (apie 100 proc.) (39) ir 4–6 val. pusinės eliminacijos trukmė (38). Jo veikimas yra stipresnis už piracetamo, todėl pramiracetamas vartojamas mažesnėmis dozėmis (39). Jis turi kai kurių išskirtinių bruožų: selektyviai veikdamas cholino apykaitą hipokampe, gerina trumpalaikę atmintį, dėmesio koncentraciją, o skatindamas neuromoduliacinius procesus ir ilgalaikę potenciaciją, gerina ilgalaikę atmintį (40).
Pramiracetamo veiksmingumas gerinant pažintines funkcijas tirtas 12 savaičių trukmės klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 70 pacientų (amžius 40–80 metų), gydomų stacionare (41). Buvo vertinamas pramiracetamo veiksmingumas sergant discirkuliacine encefalopatija (DE), vidinės miego arterijos (VMA) ir vertebrobazilinio baseino (VBB) išeminiais insultais. Šiems pacientams buvo atliekami neuropsichologiniai atminties (operatyviosios, regimosios, girdimosios, verbalinės, motorinės ir emocinės) tyrimai. Pacientai buvo suskirstyti į 6 klinikines grupes: 1 grupė – DE I stadija, 2 grupė – DE II stadija, 3 grupė – DE III stadija, 4 grupė – liekamieji reiškiniai po išeminio insulto VBB, 5 grupė – liekamieji reiškiniai po dešiniosios VMA išeminio insulto, 6 grupė – liekamieji reiškiniai po kairiosios VMA išeminio insulto. Tyrime dalyvavo 40–80 metų stacionare gydyti pacientai. Atsižvelgiant į amžinius atminties pakitimus, klinikinių grupių rodikliai buvo pateikiami 40–60 ir 61–80 metų pacientų pogrupiuose (41).
Pacientams 12 sav. 2 k./d. buvo skiriama po 300 mg pramiracetamo. Tyrimą baigė visi pacientai. Skiriant pramiracetamo (Pramistar®), registruotas teigiamas jo poveikis įvairiems atminties sutrikimams (1 lentelė) (41).
Pacientai gydymą pramiracetamu (Pramistar®) toleravo gerai (41). Rekomenduojama gydymą pramiracetamu (Pramistar®) tęsti ne trumpiau kaip 3 mėnesius, skiriant jo po 600 mg 2 k./d. (38).
2013 metais paskelbtame tyrime tirtas pramiracetamo skyrimas vyresnio amžiaus asmenims, sergantiems LKS ir pirmine arterine hipertenzija (1 200 mg/p.). Autoriai jau po vieno gydymo mėnesio stebėjo teigiamą vaisto poveikį įvairioms tiriamųjų kognityvinėms funkcijoms (42).
Pagal šiuo metu galiojančią tvarką, žmonėms, kuriems kraujagyslinė demencija išsivystė po insulto arba praeinančiojo smegenų išemijos priepuolio, pramiracetamas kompensuojamas tik 3 mėnesius, vėliau ligonis jį turi pirkti pats, nes neuroprotekcinių vaistų reikia vartoti ilgai. Pasak neurologijos prof. A. Vaitkaus, tyrimų duomenys rodo, kad vaisto poveikis, palyginti su placebu, dar išlieka mažiausiai 12 mėnesių (43). Atsižvelgiant į praktinę patirtį, prof. A. Vaitkus rekomenduoja, kad įvykus insultui, jeigu vaistas gerai toleruojamas, pacientams jo būtų skiriama 1–2 metus (43). Specialisto nuomone, praktiniai pastebėjimai rodo, kad paciento savijautai išliekant nepakitusiai, vaistas atlieka gydomąją funkciją, nes be jų per 2 metus smegenų kraujotaka toliau blogėtų, ir smegenų pažeidimas gilėtų (43).
Apibendrinimas
Didėjant insultu sergančių pacientų išgyvenamumui, vis aktualesne problema tampa liekamieji pažintinių funkcijų sutrikimai – nuo LKS iki demencijos. Negydomi pažintinių funkcijų sutrikimai progresuoja. Nors ir neturime tikrai veiksmingų vaistų, galinčių visiškai pašalinti kognityvinę disfunkciją, terapinės naudos galime pagrįstai tikėtis iš nootropų grupės preparato pramiracetamo (Pramistar®), veikiančio keletą sutrikimo patogenezės grandžių, sukeliančio mažai nepageidaujamų reiškinių ir gerai toleruojamo pacientų.
Parengė gyd. Marius Karnickas
Šaltinis "Internistas"