Pirminis hiperaldosteronizmas: klinikiniai požymiai, diagnostika, gydymas ir ilgalaikis pacientų stebėjimas

Gyd. Kristina Švaikevičienė

Įvadas
Viena dažniausių antrinės hipertenzijos priežasčių yra pirminis hiperaldosteronizmas (PH). PH yra nuo renino nepriklausomo aldosterono hiperprodukcijos sindromas, kuriam būdinga padidėjusi aldosterono koncentracija, sumažėjęs plazmos renino aktyvumas, padidėjęs arterinis kraujo spaudimas (AKS), hipokalemija ir metabolinė alkalozė (1). PH sukelia organinė antinksčių patologija, pavyzdžiui, antinksčio adenoma ar hiperplazija. Klasikiniai PH simptomai yra hipertenzija ir hipokalemija, tačiau pastaruoju metu kalio kiekis gali būti nustatomas ir atitinkantis normos ribas (2). Pirmą kartą PH 1954 metais aprašė gydytojo Konnas, kuris pacientui diagnozavo gydymui rezistentišką hipertenziją, hipokalemiją ir aldosteroną produkuojančią antinksčio adenomą (3, 4). Todėl PH dėl viename antinkstyje esančios aldosteroną gaminančios adenomos vadinamas Konno sindromu.

Epidemiologija
Tikslus PH paplitimas nėra žinomas. Remiantis ankstesnių tyrimų duomenimis, PH paplitimas tarp sergančių hipertenzija pacientų yra mažesnis nei 1 proc. (5). Naujesni tyrimai rodo, kad paplitimas yra daug didesnis ir gali būti 5–13 proc. arterinės hipertenzijos atvejų (5, 6). Dažniausia PH priežastis yra abipusė antinksčių hiperplazija, ji dažnesnė 50–60 metų vyrams, o aldosteroma dažniau nustatoma moterims trečioje-šeštoje amžiaus dekadoje (1 lentelė) (1–7).
1 lentelė. Dažniausios PH priežastys ir klasifikacija

Patofiziologija
Sergant PH, antinksčiai autonomiškai išskiria aldosteroną, o tai sukelia endogeninės renino ir angiotenzino sistemos slopinimą. Aldosteronas sukelia druskos susilaikymą inkstuose ir kalio praradimą, to rezultatas – kūno natrio kiekio padidėjimas, dėl kurio slopinama renino sintezė inkstuose. Tiesioginis aldosterono poveikis distaliniam nefronui sukelia natrio susilaikymą ir vandenilio bei kalio jonų praradimą, todėl išsivysto hipokaleminė alkalozė, nors kalio koncentracija plazmoje gali išlikti ir reikšmingai nesumažėjusi arba atitikti normą (iki 50 proc. atvejų) (7). Be to, aldosteronas daro patofiziologinį poveikį daugelui kitų audinių, todėl gali sukelti širdies fibrozę, kraujagyslių endotelio disfunkciją ir nefrosklerozę.

Klinikiniai požymiai
Hipertenzija yra svarbiausias PH klinikinis požymis (2). Ji dažniausiai būna vidutinio sunkumo, rezistentiška įprastiniam arterinei hipertenzijai skiriamam gydymui (7). PH, sukeltam aldosteroną produkuojančios antinksčių adenomos, būdinga sunkesnė hipertenzija ir dažniau nustatoma hipokalemija, o sergant idiopatine antinksčių hiperplazija klinikiniai požymiai gali būti mažiau ryškūs (1, 2). Deja, šie klinikiniai požymiai nėra patikimi, norint atskirti aldosteroną produkuojančią antinksčių adenomą nuo idiopatinės antinksčių hiperplazijos (2). Antrasis požymis – hipokalemija, ji dažniausiai būna asimptominė. Nors hipokalemija istoriškai buvo laikoma vienas svarbiausių PH klinikinių požymių, šiuo metu apskaičiuota, kad tik 9–37 proc. pacientų, kuriems yra diagnozuotas pirminis hiperaldosteronizmas, nustatoma hipokalemija (2–8). Kartais dėl sunkios hipokalemijos pacientams gali pasireikšti tetanija, miopatija, poliurija ir nikturija (hipokaleminis nefrogeninis necukrinis diabetas). Galima asociacija su osteoporoze. Kalio koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimas sergant PH yra lydimas metabolinės alkalozės (7). Pacientams, kuriems yra PH, sergamumas ir mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų yra didesnis, palyginti su pacientais, kuriems diagnozuota pirminė arterinė hipertenzija ir kuriems yra toks pat AKS padidėjimas (9, 10). Hiperaldosteronizmo poveikis kardiovaskulinei sistemai nepriklauso nuo kalio koncentracijos plazmoje. Pacientai, kuriems diagnozuotas PH, turi didesnius kairiojo skilvelio išmatavimo matmenis ir sumažėjusią išmetimo frakciją, palyginti su pacientais, kuriems nustatyti kiti hipertenzijos tipai (10, 11). Dėl padidėjusios kardiovaskulinės rizikos sergant PH padidėja insulto, miokardo infarkto ir prieširdžių virpėjimo išsivystymo rizika (12, 13). Galimi ir kiti klinikiniai požymiai, tokie kaip saiki hipernatremija (natrio koncentracija PH sergančių pacientų kraujo plazmoje yra 143–147 mmol/l), hipomagnezemija (14, 15).

Diagnostika
2016 metais Endokrinologų draugija atnaujino 2008 metais išleistas klinikines PH diagnostikos ir gydymo gaires, kuriose rekomendavo tirti dėl PH visus pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunki hipertenzija (>160/100 mm Hg), neatsižvelgiant į kalio kiekį kraujyje (1, 2). Naujose gairėse išplėsta pacientų atranka įtarti PH: įtraukti pacientai, kuriems AKS yra padidėjęs nuolat (>150 mm Hg (sistolinis) ir >100 mm Hg (diastolinis)), ir pacientus, sergančius hipertenzija ir miego apnėja (2). Lietuvoje PH diagnostikos algoritmą sudaro 4 pagrindiniai etapai (2 lentelė) (1).
2 lentelė. PH diagnostikos etapai

Pirmąjį diagnostikos etapą sudaro PH įtarimas – pacientas gali būti tiriamas, jeigu atitinka bent 1 iš 5 būklių (3 lentelė).
3 lentelė. PH įtarimo būklės

Antrąjį PH diagnostikos žingsnį sudaro PH atrankos testas – tiriama plazmos aldosterono koncentracija (PAK) ir tiesioginė renino koncentracija (TRK), apskaičiuojamas aldosterono ir renino santykis. Tyrimo rezultatus gali iškreipti daugelis veiksnių, medikamentų, todėl jis atliekamas standartizuotomis sąlygomis. Prieš atliekant laboratorinius tyrimus, būtina koreguoti kalio ir natrio kiekį, nutraukti vaistus, galinčius turėti įtaką tyrimo rezultatams: spironolaktoną, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKFI), angiotenzino II receptorių blokatorius (ARB), renino inhibitorius, beta adrenoblokatorius, dihidropiridininius kalcio kanalo blokatorius, centrinio veikimo α-2 agonistus (klonidiną, α-metildopa), nesteroidinius vaistus nuo uždegimo. Hipertenzijai koreguoti vaistais, turinčiais minimalų poveikį PAK/TRK santykiui, pirmojo pasirinkimo rekomenduojamas vaistas yra nedihidropiridininis kalcio kanalų blokatorius, pavyzdžiui, verapamilis. Išliekant nekoreguotai hipertenzijai, galima pridėti alfa adrenoblokatorių, pavyzdžiui, doksazosiną. PH įtariamas, jei PAK (ng/dl)/TRK (ng/l) yra >5,7 (1). Santykio ribos gali kisti priklausomai nuo laboratorijose naudojamų matavimo vienetų sistemos.
Trečiasis etapas – diagnozės patvirtinimo testas, kuriuo siekiama patvirtinti autonominę aldosterono produkciją (7). Literatūroje rekomenduojama atlikti 1 iš 4 diagnozės patvirtinimo mėginių: geriamąjį druskos mėginį, NaCl infuzijos testą, fludrokortizono supresijos testą, kaptoprilio provokacinį mėginį (1–7). Dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojamas NaCl infuzijos mėginys, esant PH aldosterono koncentracija po mėginio nesumažėja mažiau nei 10 ng/dl, o sveikiems asmenims aldosterono koncentracija po mėginio būna mažesnė nei 5 ng/dl. Pacientams, sergantiems nekontroliuojama AH, širdies nepakankamumu, inkstų nepakankamumu, aritmija, hipokalemija, rekomendajama atlikti kaptoprilio provokacinį mėginį.
Patvirtinus PH diagnozę, potipio nustatymui atliekama pilvo organų kompiuterinė tomografija (KT). KT atliekama siekiant nustatyti PH priežastį – antinksčio adenomą, hiperplaziją ar karcinomą (įtariama nustačius vienpusį >4 cm auglį) (16, 17). Magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) privalumų, palyginti su KT, neturi, todėl nėra rekomenduojamas kaip standartinis tyrimo metodas. KT jautrumas – 78 proc., specifiškumas – 75 proc. (18). Antinksčių KT duomenys nulemia tolesnę paciento ištyrimo ir gydymo taktiką (1 pav.), pavyzdžiui, jei KT nustatomas vienpusis hipodensinis mazgas ir pacientas yra vyresnis nei 35 metų, kitas diagnostinis žingsnis yra antinksčių veninio kraujo ištyrimas (19–33). Norint patikslinti, kuriame antinkstyje vyksta perteklinė aldosterono sintezė, atliekamas antinksčių venų kateterizavimas ir antinksčių veninio kraujo tyrimas (AVKT). Tai yra auksinis standartas PH lateralizacijai įvertinti, pasižymintis didžiausiu jautrumu ir specifiškumu (jautrumas – 95 proc., specifiškumas – 100 proc.) (20, 21). Genetiko konsultacija rekomenduojama nustačius PH pacientui, jaunesniam nei 20 metų, esant teigiamai šeiminei anamnezei arba įvykus insultui iki 40 metų (22).
1. pav. Potipio nustatymas (33)

Gydymas, ilgalaikis pacientų stebėjimas
Gydymo taktika priklauso nuo PH priežasties. Sergant vienpusiu hiperaldosteronizmu (APA, PAH), taikomas operacinis gydymas – vienos pusės laparoskopinė adrenalektomija (23, 24). Svarbus ikioperacinis paruošimas – hipokalemijos ir hipertenzijos koregavimas. Pirmojo pasirinkimo vaistai – mineralkortikoidų receptorių antagonistai. Rekomenduojama gydymo trukmė – 3–5 savaitės. Po operacijos būtina stebėti dėl hiperkalemijos, kuri gali įvykti dėl laikinojo hipoaldosteronizmo, sukelto kontralateralinio antinksčio supresijos (25). Jei įmanoma, antihipertenzinių vaistų dozės turėtų būti sumažintos. Kitą dieną po operacijos reikėtų ištirti aldosterono bei renino aktyvumą kraujo plazmoje – tai ankstyvasis biocheminis operacinės sėkmės rodiklis. Pirmąsias kelias savaites po operacijos valgomosios druskos kiekis maiste neturi būti mažinamas (25, 26). Po chirurginio gydymo arterinė hipertenzija išlieka apie 40–65 proc. atvejų (27–30). Pacientams po vienpusės adrenalektomijos reikalingas ilgalaikis stebėjimas. Kas 6–12 mėnesių rekomenduojama tirti aldosteroną, reniną, elektrolitus, matuoti AKS. Praėjus metams po operacijos, rekomenduojama atlikti pilvo organų KT, vėliau KT kartoti kas 1–3 metus (25).
Abipusio hiperaldosteronizmo (IHA, abipusės APA, šeiminis PH, PAH) atveju skiriamas medikamentinis gydymas (31). Pirmojo pasirinkimo vaistai yra mineralkortikoidų receptorių (MR) antagonistai – spironolaktonas (pradinė dozė – 12,5–25 mg 1 k./d., palaipsniui dozė didinama iki 100 mg). Išliekant nekontroliuojamam AKS, hipokalemijai, dozę galima didinti iki 400 mg. Pagrindinis nepageidaujamas poveikis vyrams – ginekomastija, moterims – menstruacijų ciklo sutrikimai, krūtų skausmingas. Eplerenonas yra selektyvusis MR antagonistas, neturintis antiandrogeninio ir progesterono agonistinio poveikio, todėl skiriamas, kai spironolaktonas yra blogai toleruojamas. Pradinė dozė yra 25 mg 2 k./d., standartinė dozė – 50–200 mg/d. Antrosios eilės vaistai – kalį sulaikantys diuretikai, pavyzdžiui, triamterenas arba amiloridas skiriami tada, kai MR antagonistai netoleruojami (32). Dažniausiai prireikia didėlės amilorido dozės (iki 40 mg/d.), be to, būtina tirti kalio koncentraciją kraujyje (7). Kalcio kanalų blokatoriai (nifedipinas) gali būti naudingi, nes, blokuodami kalcio difuziją į adrenokortikalinę ląstelę, jie sumažina aldosterono gamybą (7). Sergant abipusiu hiperaldosteronizmu, reikalingas ilgalaikis pacientų stebėjimas – ne rečiau kaip kas 3–6 mėnesius tirti kalio, kreatinino koncentraciją kraujyje, matuoti AKS, jeigu nėra mazginių pokyčių, antinksčių KT kartoti kas 3–4 metus.
Nuo gliukokortikoidų priklausomam hiperaldosteronizmui gydyti gali būti skiriamos mažos gliukokortikoidų dozės, pavyzdžiui, deksametazono 0,25–0,5 mg prieš miegą (7). Gydant gliukokortikoidais, papildomai rekomenduojama tirti kaulų mineralų tankį kas 2–3 metus dėl galimos osteoporozės.

Apibendrinimas
PH lemia 5–13 proc. hipertenzijos atvejų. Tai viena dažniausių antrinės hipertenzijos priežasčių. Pacientams, kuriems yra PH, sergamumas ir mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų yra didesnis, palyginti su pacientais, kuriems diagnozuota pirminė arterinė hipertenzija ir kurie turi tokį patį AKS padidėjimą. Dėl šios priežasties reikia įtarti PH, jeigu pacientas atitinka nors 1 iš 5 PH įtarimo kriterijų. Prieš atliekant atrankos testą, būtina koreguoti kalio ir natrio kiekį kraujyje, nutraukti vaistus, galinčius turėti įtaką tyrimo rezultatams. Patvirtinus PH diagnozę, atliekama pilvo organų KT, kurios duomenys lemia tolesnę paciento ištyrimo ir gydymo taktiką.

Leidinys "Internistas" Nr. 4- 5  2018 m.

Literatūra:
1.    Norkus A. Pirminis hiperaldosteronizmas. In: Endokrinologijos praktinis vadovas. Kaunas, 2013, p. 322-330.
2.    Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1889.
3.    CONN JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97:135.
4.    Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607.
5.    Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1045.
6.    Douma S, Petidis K, Doumas M, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008; 371:1921.
7.    John Wass, K. Owen, H. Turner. Primary aldosteronism. In: Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes (3 ed.), United Kingdom, 2014, pp 236-247.
8.    Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1045.
9.    Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension 1997; 29:723.
10.    Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5070.
11.    Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9:523.
12.    Milliez P, Girerd X, Plouin PF, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1243.
13.    Catena C, Colussi G, Nadalini E, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med 2008; 168:80.
14.    Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc 1994; 69:1108.
15.    Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol 1989; 256:F197.
16.    Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol 1996; 134:308.
17.    Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM 1999; 92:643.
18.    Kempers MJ, Lenders JW, van Outheusden L, et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med 2009; 151:329.
19.    Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:2712.
20.    Magill SB, Raff H, Shaker JL, et al. Comparison of adrenal vein sampling and computed tomography in the differentiation of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1066.
21.    Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery 2004; 136:1227.
22.    McMahon GT, Dluhy RG. Glucocorticoid-remediable aldosteronism. Cardiol Rev 2004; 12:44.
23.    Duncan JL 3rd, Fuhrman GM, Bolton JS, et al. Laparoscopic adrenalectomy is superior to an open approach to treat primary hyperaldosteronism. Am Surg 2000; 66:932.
24.    Rossi H, Kim A, Prinz RA. Primary hyperaldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy. Am Surg 2002; 68:253.
25.    Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266.
26.    Mattsson C, Young WF Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2:198.
27.    Sawka AM, Young WF, Thompson GB, et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Intern Med 2001; 135:258.
28.    Williams TA, Lenders JWM, Mulatero P, et al. Outcomes after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism: an international consensus on outcome measures and analysis of remission rates in an international cohort. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5:689.
29.    Meyer A, Brabant G, Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World J Surg 2005; 29:155.
30.    Muth A, Ragnarsson O, Johannsson G, Wängberg B. Systematic review of surgery and outcomes in patients with primary aldosteronism. Br J Surg 2015; 102:307.
31.    Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889.
32.    Griffing GT, Cole AG, Aurecchia SA, et al. Amiloride in primary hyperaldosteronism. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:56.
33.    Young WF Jr, Hogan MJ. Renin-independent hypermineralocorticoidism. Trends Endocrinol Metab 1994; 5:97.