Probiotikai – alerginio rinito gydymo ateitis?
Parengė gyd. Laura Tamašauskienė
Mikroorganizmų svarba imuninei sistemai
Pacientų, sergančių alerginėmis ligomis, skaičius nuolat didėja. Tiksli jų patogenezė nėra gerai ištyrinėta, tačiau svarbus vaidmuo tenka T limfocitams (1, 2). Kūdikystėje ir ankstyvoje vaikystėje formuojasi T limfocitai pagalbininkai (Th) 1 ir Th2. Šiam procesui įtaką daro žarnyno mikroflora (3). Žarnyne randama daugiausiai mikroorganizmų ir limfoidinio audinio. Manoma, kad mikroorganizmai stimuliuoja imuninę sistemą – veikia T ląsteles (2). Mikroorganizmų kolonizacija yra pagrindinis veiksnys, atsakingas už Th1 subrendimą ir T ląstelių reguliavimą. Sutrikus imuninės sistemos vystymuisi, padidėja Th2 ir interleukino (IL) 4, IL-5, IL-13 ir imunoglobulino (Ig) E kiekis, sumažėja Th1 kiekis (1, 2). Dėl to didėja alerginių reakcijų dažnis.
Kai kurie mokslininkai teigia, kad nepakankamas kontaktas su aplinkoje esančiais mikroorganizmais yra viena alergijos išsivystymo priežasčių (1). Tai vadinama higienos hipoteze. Atliekama daugybė tyrimų, kuriais bandoma taip pakeisti žarnyno mikrofloros sudėtį, kad būtų galima išgydyti alergines ligas. Šiam tikslui naudoji probiotikai. Pasaulio sveikatos organizacija teigia, kad probiotikai yra gyvi organizmai, kurie, adekvačiai skiriami, pasižymi teigiamu poveikiu žmogaus sveikatai (4). Probiotikų dažniausiai randama fermentiniuose maisto produktuose (pvz., sūris, jogurtas). Dažniausiai naudojamos mikroorganizmų rūšys yra laktobacilos ir bifidobakterijos (1, 4). Tai anaerobai, kurie žarnyne fermentuoja suvalgytą maistą, gamindami pieno rūgštį. Laktobacilos pasižymi geru prisitvirtinimu prie žarnyno epitelio ląstelių, gebėjimu sumažinti patogeninių mikroorganizmų kolonizaciją ir augimą, metabolitų, kurie slopina ar nnaikina patogenines bakterijas, gamyba (1). Probiotikai keičia žarnyno mikroflorą, citokinų sekreciją, gali veikti Toll-like receptorius ir proteoglikano atpažinimo baltymus enterocituose (1, 5). Tai lemia dendritinių ląstelių ir Th1 atsako aktyvaciją. Th1 stimuliavimas sumažina Th2 atsaką (1, 5, 6). Probiotikai stimuliuoja gleivinių IgA ir alergenui specifinį B ir T limfocitų atsaką (1).
Alerginis rinitas
Alerginis rinitas (AR) yra viena dažniausių alerginių ligų. Ja serga 10–40 proc. bendrosios populiacijos asmenų (7). Ši liga stipriai surikdo gyvenimo kokybę, mažina produktyvumą, yra susijusi su dažnesniu darbovietės ir mokyklos nelankymu ir gydytojo konsultacijomis. AR gydymo išlaidos yra didelės (7). Be to, yra žinoma, kad dauguma žmonių, sergančių AR, serga ir astma (8). AR patogenezėje dalyvauja eozinofilai, IgE ir Th2 ląstelės ir jų išskiriami citokinai (4). Šios ligos klinikinius požymius dažniausiai lemia reakcijos, susijusios su IgE, išsivystančios po nosies gleivinės kontakto su alergenu. IgE geba prisijungti prie putliosios ląstelės, kurioje sukauptas didelis histamino kiekis. Patekus į organizmą alergenui, IgE sukelia putliosios ląstelės degranuliaciją, išsiskiria įvairūs mediatoriai, iš kurių svarbiausias yra histaminas, lemiantys klinikinius simptomus – rinorėją, nosies užsikimšimą, niežulį, čiaudulį, nosies gleivinės paburkimą ir hiperemiją (9–11). Dažnai kartu pasireiškia ir alerginis konjunktyvitas. Literatūroje pateikiama vis daugiau mokslinių tyrimų, įrodančių probiotikų naudą gydant AR.
Klinikinių tyrimų duomenys apie probiotikų efektyvumą gydant AR
Mikroorganizmų balanso sutrikimas yra susijęs su atopija. Probiotikai gali pakeisti žarnyno mikroorganizmų sudėtį. Tam tikros probiotikų rūšys pasižymi imunomoduliuojamuoju poveikiu (slopina Th2 ir skatina Th1 atsaką) sergant alerginėmis ligomis, taip pat ir AR. Mokslininkai atlieka tyrimus, analizuojančius probiotikų efektyvumą gydant sezoninį ir nuolatinį AR.
Wassenberg ir bendraautoriai dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime analizavo L. paracasei efektyvumą žolių alergenų sukeltu AR sergantiems pacientams (12). Tyrime buvo vertintas nosies provokacinio tyrimo rezultatas po 4 savaičių gydymo probiotikais. Pacientams, vartojusiems L. paracasei probiotiką, labiau sumažėjo nosies užgulimas po nosies provokacinio tyrimo, palyginti su placebą vartojusiais tiriamaisiais. Kitu tyrimu buvo tirtas L. acidophilus ir B. lactis poveikis vaikams, sergantiems beržų žiedadulkių sukeltu AR (13). Šių probiotikų vartojimas 4 mėnesius lėmė sumažėjusią eozinofilų infiltraciją nosies gleivinėje ir lengvesnius nosies simptomus alergijos sezono metu. Dar vienas dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas parodė, kad B. longum labiau nei placebas palengvino akių simptomus 40 sezoniniu alerginiu rinokonjunktyvitu sergančių pacientų (14). Nors ir nereikšmingai, tačiau nosies simptomai vartojant šį probiotiką taip pat sumažėjo. Kitu klinikiniu tyrimu buvo tirtas B. lactis efektyvumas gydant žolių alergenų sukeltą AR (15). Šis probiotikas buvo skirtas 8 savaites žolių žydėjimo laikotarpiu. Rezultatai atskleidė, kad bendrasis AR simptomų balas reikšmingai pagerėjo. Taip pat stebėtas reikšmingas IL-5, IL-13 ir TNF-alfa sumažėjimas. Perrin su kolegomis lygino L. paracasei bei L. acidophilus ir B. lactis sudėtinio probiotiko efektyvumą gydant žolių alergenams jautrius pacientus (16). Gydymas truko 4 savaites. Paaiškėjo, kad L. paracasei reikšmingai sumažino nosies niežulį, bet neturėjo įtakos nosies užgulimui.
Wang ir bendraautoriai atliktame tyrime nurodo, kad pacientų, sergančių namų dulkių erkių sukeltu AR, gyvenimo kokybė pagerėjo reikšmingai labiau 30 dienų vartojant L. paracasei nei placebą (17). 8 savaites vartotas L. acidophilus reikšmingai labiau nei placebas sumažino nosies simptomus pacientams, sergantiems namų dulkių erkių sukeltu AR (18). L. salivarius, skirtas 12 savaičių, labiau nei placebas palengvino simptomus vaikams, sergantiems namų dulkių erkių sukeltu AR (19). Lin ir bendraautoriai atliko 12 savaičių trukmės dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kuriame vaikai, sergantys nuolatiniu AR, buvo gydyti levocetirizinu ir L. paracasei arba levocetirizinu ir placebu (20). Po 8 savaičių gydymo tiriamiesiems buvo nutrauktas levocetirizino skyrimas. Gydymas probiotikais arba placebu tęstas dar 4 savaites. Rezultatai parodė, kad skiriant L. paracasei vaikų rinokonjunktyvito gyvenimo kokybės klausimyno (angl. Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaires – PRQLQ) balas reikšmingai pagerėjo net ir nutraukus gydymą levocetirizinu. Taip pat stebėtas čiaudulio, nosies niežulio ir akių junginės paburkimo sumažėjimas. Nors L. paracasei nepagerino tiriamųjų savijautos vartojant šį probiotiką kartu su levocetirizinu, tačiau nutraukus gydymą levocetirizinu ir vartojant tik L. paracasei stebėti lengvesni simptomai ir geresnė gyvenimo kokybė nei placebo grupėje.
Viename naujausių (2017 metai) dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu vertinta L. gasseri, B. bifidum ir B. longum įtaka pacientų, sergančių sezoniniu AR, Nedidelio rinokonjunktyvito gyvenimo kokybės klausimyno (angl. The Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – MRQLQ) balui (21). Buvo stebimi ir imuninių žymenų pokyčiai. Tyrime dalyvavo 173 pacientai. Jie buvo gydyti probiotikais arba placebu 8 savaites alergijos sezono metu. MRQLQ buvo vertintas kiekvieną savaitę. Prieš gydymą ir 6 gydymo savaitę tiriamiesiems buvo paimtas kraujo mėginys IgE ir T reguliacinių ląstelių kiekiui nustatyti. Rezultatai parodė, kad probiotikų vartojimas buvo susijęs su MRQLQ balo pagerėjimu žiedadulkių piko metu, palyginti su pradiniu balu, labiau nei placebas. Tiek IgE, tiek T reguliacinių ląstelių kiekis padidėjo, tačiau reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo užfiksuota.
2015 metais publikuota sisteminė apžvalga, į kurią įtraukta 11 klinikinių tyrimų apie probiotikų efektyvumą AR gydymui ir prevencijai (22). Šis tyrimas atskleidė, kad probiotikų vartojimas yra susijęs su reikšmingu gyvenimo kokybės pagerėjimu ir simptomų sumažėjimu. Tačiau įrodymų, kad probiotikai galėtų sumažinti AR išsivystymo riziką ar jau sergant šia liga pakeistų imunologinius parametrus, nebuvo gauta. Kita tais pačiais metais atlikta metaanalizė analizavo 21 klinikinį ir 2 atsitiktinės imties kryžminius tyrimus (23). Probiotikų efektyvumas buvo vertinamas pagal Rinito gyvenimo klausimyno (angl. Rhinitis Quality of Life – RQLQ) balą, bendrąjį rinito simptomų balą (RTSS), bendrojo ir specifinio IgE kiekį. 17 tyrimų atskleidė bent 1 vertinimo kriterijaus reikšmingą pagerėjimą vartojant probiotikus. Jų vartojimas reikšmingai labiau pagerino RQLQ nei placebas, tačiau neturėjo poveikio RTSS ir bendrajam IgE. Stebėta specifinio IgE mažėjimo tendencija placebo grupėje, palyginti su probiotikų grupe. Registruotos tik kelios nepageidaujamos reakcijos. Dažniausiai tiriamieji skundėsi viduriavimu, pilvo skausmu ir pūtimu, tačiau šių skundų dažnis buvo panašus į placebą vartojusių asmenų.
2017 metais publikuoti įdomaus tyrimo rezultatai (24). Tiriamieji, sergantys namų dulkių erkių sukeltu AR, naudojo probiotikais impregnuotus patalynės užvalkus. Probiotikų sporos buvo patalpintos mikrokapsulėse, kurios difuzijos būdu buvo įterptos į audinį. Kūno ir užvalkalo trinties metu mikrokapsulės įtrūksta ir išsiskiria bakterijos. Tyrimą sudarė 4 laikotarpiai:
• tiriamieji užvalkalai nenaudoti (4 savaitės);
• probiotikais impregnuotų užvalkalų naudojimas, palyginti su placebu (8 savaitės);
• tiriamieji užvalkalai nenaudoti (4 savaitės);
• probiotikais impregnuotų užvalkalų naudojimas, palyginti su placebu (8 savaitės).
Probiotikais impregnuotų užvalkalų efektyvumas buvo vertinamas pagal namų dulkių koncentraciją ant pagalvės ir čiužinio, AR simptomus ir gyvenimo kokybę. Naudojant probiotikais impregnuotus užvalkalus, stebėtas reikšmingas bendras būklės pagerėjimas ir kai kurių AR simptomų sumažėjimas, gyvenimo kokybės pagerėjimas, palyginti su pradiniu vertinimu (24). Placebo grupėje reikšmingų teigiamų pokyčių nebuvo užfiksuota. Reikšmingų efektyvumo skirtumų, namų dulkių erkių koncentracijos, naudojant probiotikais impregnuotus užvalkalus ir placebą, nebuvo nustatyta.
Daugelis atliktų tyrimų atskleidžia teigiamą probiotikų poveikį sergant AR (ypač mažinant simptomus ir gerinant gyvenimo kokybę), tačiau kol kas nėra nustatyta, kokios sudėties probiotiką, kiek laiko ir kokia doze vartoti. Be to, naudojant skirtingus simptomų ir gyvenimo kokybės klausimynus, gaunami prieštaringi rezultatai. Todėl būtina atlikti daugiau didesnės apimties tyrimų, vertinančių skirtingų sudėčių probiotikų efektyvumą sergant AR.
Apibendrinimas
Alerginių ligų, taip pat ir AR, patogenezėje svarbus vaidmuo tenka T limfocitams. Manoma, kad šias ląsteles gali veikti mikroorganizmai, kurių daugiausiai yra žarnyne. Sutrikus T limfocitų subpopuliacijų balansui, didėja alerginių ligų rizika. Atliekama daugybė tyrimų, kuriais bandoma pakeisti žarnyno mikrofloros sudėtį, kad būtų galima išgydyti alergines ligas. Šiam tikslui naudojami probiotikai. Jų veikimo mechanizmas sergant alerginėmis ligomis (ir AR) aiškinamas Th1 aktyvumo didėjimu ir Th2 aktyvumo mažėjimu. Dauguma atliktų mokslinių tyrimų rodo teigiamą probiotikų poveikį sergantiems AR pacientams (simptomų sumažėjimas, gyvenimo kokybės pagerėjimas, kai kurių citokinų kiekio sumažėjimas). Tačiau nėra aišku, kokius probiotikus, kiek laiko, kokia doze reiktų vartoti, norint pasiekti teigiamą rezultatą. Šiandien dar trūksta patikimų įrodymų apie probiotikų naudą sergant AR, todėl šie preparatai nėra oficialiai rekomenduojami nei AR gydyti, nei jo profilaktikai.
Leidinys "Internistas"Nr. 1 2018 m.
LITERATŪRA
1. Tang RB, Chang JK, Chen HL. Can probiotics be used to treat allergic diseases? J Chin Med Assoc. 2015;78(3):154-7.
2. Vieira AT, Teixeira MM, Martins FS. The role of probiotics and prebiotics in inducing gut immunity. Front Immunol. 2013;4:445.
3. Toomer OT, Ferguson M, Pereira M, Do A, Bigley E, Gaines D, Williams K. Maternal and postnatal dietary probiotic supplementation enhances splenic regulatory T helper cell population and reduces peanut allergen-induced hypersensitivity responses in mice. Immunobiology. 2014;219(9):661-70.
4. Kramer MF, Heath MD. Probiotics in the treatment of chronic rhinoconjunctivitis and chronic rhinosinusitis. J Allergy (Cairo). 2014;2014:983635.
5. Hemarajata P, Versalovic J. Effects of probiotics on gut microbiota: mechanisms of intestinal immunomodulation and neuromodulation. Ther Adv Gastroenterol. 2013;6(1):39–51.
6. West CE, Jenmalm MC, Prescott SL. The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: a wider perspective. Clin Exp Allergy. 2015;45(1):43-53.
7. Brożek JL et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017; pii: S0091-6749(17)30919-3.
8. Jeffery CC, Bhutani M, Vliagoftis H, Wright ED, Seikaly H, Côté DW. Association between allergic rhinitis and asthma in a Northern Alberta cohort. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;42:58.
9. Akdis CA, Agache I. Global atlas of allergy. European Academy of Allergy and Clinical Immunology. 2014.
10 Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al. Global Allergy and Asthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):466-76.
11. Spickett G. Oxford handbook of clinical immunology and allergy. Third edition. Oxford university press. 2013.
12. Wassenberg J, Nutten S, Audran R, et al. Effect of Lactobacillus paracasei ST11 on a nasal provocation test with grass pollen in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2011; 41(4):565-73.
13. Ouwehand AC, Nermes M, Collado MC, et al. Specific probiotics alleviate allergic rhinitis during the birch pollen season. World J Gastroenterol. 2009; 15(26):3261-8.
14. Xiao JZ, Kondo S, Yanagisawa N, et al. Effect of probiotic Bifidobacterium longum BB536 (corrected) in relieving clinical symptoms and modulating plasma cytokine levels of Japanese cedar pollinosis during the pollen season. A randomized double-blind, placebo-controlled trial. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006; 16(2):86-93.
15. Singh A, Hacini-Rachinel F, Gosoniu ML, Bourdeau T, Holvoet S, Doucet-Ladeveze R, Beaumont M, Mercenier A, Nutten S. Immune-modulatory effect of probiotic Bifidobacterium lactis NCC2818 in individuals suffering from seasonal allergic rhinitis to grass pollen: an exploratory, randomized, placebo-controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2013; 67(2):161-7.
16. Perrin Y, Nutten S, Audran R, et al. Comparison of two oral probiotic preparations in a randomized crossover trial highlights a potentially beneficial effect of Lactobacillus paracasei NCC2461 in patients with allergic rhinitis. Clin Transl Allergy. 2014; 4(1):1.
17. Wang MF, Lin HC, Wang YY, Hsu CH. Treatment of perennial allergic rhinitis with lactic acid bacteria. Pediatr Allergy Immunol. 2004; 15(2):152-8.
18. Ishida Y, Nakamura F, Kanzato H, et al. Clinical effects of Lactobacillus acidophilus strain L-92 on perennial allergic rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. J Dairy Sci. 2005; 88(2):527-33.
19. Lin TY, Chen CJ, Chen LK, Wen SH, Jan RH. Effect of probiotics on allergic rhinitis in Df, Dp or dust-sensitive children: a randomized double blind controlled trial. Indian Pediatr. 2013; 50(2):209-13.
20. Lin WY, Fu LS, Lin HK, Shen CY, Chen YJ. Evaluation of the effect of Lactobacillus paracasei (HF.A00232) in children (6-13 years old) with perennial allergic rhinitis: a 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pediatr Neonatol. 2014; 55(3):181-8.
21. Dennis-Wall JC, Culpepper T, Nieves C Jr, et al. Probiotics (Lactobacillus gasseri KS-13, Bifidobacterium bifidum G9-1, and Bifidobacterium longum MM-2) improve rhinoconjunctivitis-specific quality of life in individuals with seasonal allergies: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Am J Clin Nutr. 2017 Mar;105(3):758-767. doi: 10.3945/ajcn.116.140012. Epub 2017 Feb 22.
22. Peng Y, Li A, Yu L, Qin G. The role of probiotics in prevention and treatment for patients with allergic rhinitis: A systematic review. Am J Rhinol Allergy. 2015;29(4):292-8.
23. Zajac AE, Adams AS, Turner JH. A systematic review and meta-analysis of probiotics for the treatment of allergic rhinitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2015;5(6):524-32.
24. Berings M, Jult A, Vermeulen H, et al. Probiotics-impregnated bedding covers for house dust mite allergic rhinitis: A pilot randomized clinical trial. Clin Exp Allergy. 2017;47(8):1092-1096.
