Rozuvastatinas: įvairesnės dozės – daugiau gydymo galimybių
Cholesterolio pertekliaus (hipercholesterolemijos) ir širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) patofiziologinis ryšys žinomas daugiau kaip 100 metų. Pirmasis apie tai paskelbė Vokietijos patologasRudolfas Virchovas (1821–1902): jis pastebėjo, kad žmonių, mirusių nuo okliuzinių kraujagyslių ligų, pavyzdžiui, miokardo infarkto, arterijų sienelės būna sustorėjusios, jose yra cholesterolio sankaupų. Moksliškai šis ryšys buvo įrodytas 20 amžiaus viduryje paskelbus Framinghamo ir kitų populiacinių tyrimų rezultatus. Dabar hiperlipidemija yra pripažinta vienu svarbiausiu ŠKL rizikos veiksniu. Patikimais atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamais tyrimais įrodyta, kad aktyvi hiperlipidemijos kontrolė statinais – viena efektyviausių ŠKL profilaktikos strategijų. Nustatyta, kad hiperlipidemijos kontrolė veiksminga tiek antrinei, tiek pirminei išeminės širdies ligos (IŠL) profilaktikai. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad netgi nedidelis mažo tankio lipidų cholesterolio (MTL-Ch) koncentracijos sumažėjimas virsta reikšmingu klinikiniu efektu: MTL-Ch sumažėjus 1 procentu, panašiai tiek pat (1 proc.) sumažėja ir didžiųjų ŠKL komplikacijų rizika. Nors hiperlipidemijos kontrolės svarba ŠKL profilaktikai visiškai įrodyta jau prieš keletą dešimtmečių ir parengta veiksmingų profilaktikos metodų, ŠKL komplikacijų dažnumas populiacijoje yra didelis, o ŠKL išlieka dažniausia mirties priežastis Lietuvoje. Nacionalinių ir tarptautinių gairių duomenimis, kasdienėje klinikinėje praktikoje antilipideminių vaistų (statinų) dažniausiai skiriama per mažomis dozėmis, todėl cholesterolio koncentracijos nepavyksta sumažinti iki tikslinio dydžio. Dar viena nepakankamo antilipideminės terapijos efektyvumo priežastis – blogas vaistų vartojimas: per vienerius metus nuo gydymo pradžios, statinų vartojimą nutraukia trečdalis ar netgi daugiau pacientų. Vartojant nepakankamas statinų dozes, ŠKL rizika išlieka padidėjusi, o ŠKL progresuoja. Amerikos kardiologų draugijos ir Amerikos širdies asociacijos gairėse nurodoma, kad intensyviam antilipideminiam gydymui tinkami yra aktyvūs statinai atorvastatinas ar rozuvastatinas. Pabrėžiama, kad atorvastatinas ir rozuvastatinas yra unikalūs statinai: ne tik daugiau kaip 50 proc. sumažina MTL-Ch koncentraciją, stabdo aterosklerozės progresavimą, bet ir gali sukelti jos regresiją. Atorvastatinas teikiamas 10, 20, 30, 40 ir 80 mg tabletėmis, o rozuvastatinas – 5, 10, 15, 20, 30, 40 mg tabletėmis. Tyrimai rodo, kad gydytojai pacientams dažniausiai skiria mažesnių dozių statinus (5–20 mg/d.), retai kada didesnes dozes, net kai to reikėtų pagal lipidemijos rodiklius. Klinikinė praktika rodo, kad ne taip retai pacientams prireikia tarpinių statinų dozių norint individualizuoti antilipideminį gydymą. Todėl neatsitiktinai farmacijos bendrovė KRK A, norėdama pagerinti gydymo individualizavimą ir optimizavimą, pradėjo gaminti 5, 15 ir 30 mg rozuvastatino tabletes (30 mg tabletės nėra tiekiamos Lietuvos rinkai). Rozuvastatinas nuo ankstesnės kartos statinų skiriasi ir tuo, kad stipriau jungiasi su cholesterolio sintezėje dalyvaujančiu fermentu HMG-CoA reduktaze. 5–40 mg/d. dozėmis vartojamo rozuvastatino sisteminė koncentracija yra priklausoma nuo dozės. Paciento amžius, lytis, vartojimo laikas (ryte ar vakare) rozuvastatino farmakokinetikai įtakos neturi. Be antilipideminio poveikio, rozuvastatinas pasižymi ir nuo dozės priklausomu naudingu papildomu poveikiu: didėjant vartojamai dozei, pleotropinis poveikis ryškėja. Daugeliu pastarųjų metų tyrimų įrodyta, kad rozuvastatinas pasižymi įvairiomis kliniškai vertingomis pleotropinėmis savybėmis: normalizuoja endotelio veiklą, slopina uždegimą ir MTL-Ch oksidaciją, stabilizuoja aterosklerozines plokšteles, stabdo kraujagyslių sienelės remodeliaciją, palankiai veikia hemostazę. Pastaraisiais metais širdies ir kraujagyslių sistemos patologijos tyrinėtojai daug dėmesio skiria didelio jautrumo (dj) CR B, kuris yra svarbus uždegimo biožymuo, tiesiogiai atspindintis padidėjusią miokardo infarkto, insulto, periferinių arterijų ligos ir staigios mirties riziką netgi iš pažiūros sveikiems asmenims, turintiems mažą MTL-Ch koncentraciją. Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 17 802 pacientai, kurių dj CRB rodiklis buvo padidėjęs (>2 mg/l), o MTLCh koncentracija normali (<3,4 mmol/l), atskleidė, kad gydymas rozuvastatinu 44 proc. sumažino didžiųjų ŠKL komplikacijų dažnumą: miokardo infarkto – 54 proc., insulto – 48 proc., arterijų revaskuliarizacijos – 46 proc., mirties nuo visų priežasčių – 20 proc. Remiantis šiais tyrimais, rozuvastatino vartojimo indikacijos buvo papildytos dar viena labai svarbia indikacija – pirminės ŠKL profilaktikos. Farmacijos kompanija KRK A pirmoji pagamino rozuvastatino tarpinių dozių 5, 15 ir 30 mg tabletes (Roswera) ir atliko keletą klinikinių šio vaisto tyrimų. Dviejų Roswera efektyvumo ir saugumo tyrimų, kuriuose dalyvavo 6878 pacientai, vykdytų Slovėnijoje ir Slovakijoje, rezultatai jau žinomi. Šių tyrimų tikslas buvo nustatyti ne tik bendrąjį KRKA rozuvastatino efektyvumą ir saugumą gydant hiperlipidemiją, bet ir individualių vaisto dozių, įskaitant 15 bei 30 mg, veiksmingumą ir saugumą kasdienės klinikinės praktikos sąlygomis. Tyrime dalyvavo vyresni negu 18 metų pacientai, sergantys pirmine hipercholesterolemija arba mišria hiperlipidemija (II b tipo), arba šeimine homozigotine hipercholesterolemija, kuriems dieta ir kitos nemedikamentinės priemonės buvo nepakankamai veiksmingos. Abu tyrimai, trukę tris mėnesius, įtikinamai įrodė titruojamų KRK A rozuvastatino dozių, įskaitant 15 ir 30 mg, veiksmingumą gydant hiperlipidemiją: tyrimo pabaigoje bendrojo cholesterolio (BCh), trigliceridų (TG) ir MTL-Ch koncentracijos buvo reikšmingai sumažėjusios, o didelio tankio lipidų cholesterolio (DT L-Ch) koncentracija padidėjusi.
Abiejų tyrimų rezultatai panašūs:
. Slovėnijos tyrimo (6366 pacientai) dalyviai vartojo vidutiniškai po 17,3 mg/d. rozuvastatino, jiems BCh, TG ir MTL-Ch koncentracijos sumažėjo atitinkamai 29,6 proc., 26 proc. ir 39,2 proc., DT L-Ch koncentracija padidėjo 3,7 proc. (1A pav.).
. Slovakijos tyrimo (512 pacientų) dalyviai vartojo vidutiniškai 19,3 mg/d. rozuvastatino, jiems BCh, TG ir MTL-Ch koncentracijos sumažėjo atitinkamai 21,2 proc., 21 proc. ir 30,6 proc., DT L-Ch – padidėjo 6,2 proc. (1B pav.).
Abiejų tyrimų duomenimis, KRK A rozuvastatinas yra saugus vaistas: nepageidaujamų šalutinių reiškinių užregistruota mažiau negu 3 proc. pacientų. Dar vienas tarptautinis Roswera titruojamų dozių saugumo ir veiksmingumo klinikinis tyrimas (ROSU -PATH) tebevykdomas. Toliau pristatomi tarpiniai jo rezultatai.
ROSU-PATH tyrimas
ROSU -PATH (angl. ROSUvastatin dose titration in the treatment of PATients with Hyperlipidemia) tyrimo tikslas –įvertinti KRKA rozuvastatino veiksmingumą ir saugumądidelei populiacijos grupei – asmenims, turintiems pirminęhipercholesterolemiją ir mišrią hiperlipidemiją (II btipo). Tyrimo dalyviams pirminės ir antrinės profilaktikos tikslu 12 sav. buvo skiriamos įvairios rozuvastatino dozės.Šiame tarptautiniame daugiacentriame atvirame perspektyviniametyrime dalyvavo 500 pacientų iš 7 Europos šalių:Kroatijos, Čekijos, Vengrijos, Rumunijos, Rusijos, Slovėnijosir Ukrainos.Pirmosios grupės pacientai KRKA rozuvastatiną vartojopagal įprastinę titravimo schemą: 10–20–40 mg/d.; antrosiosgrupės – pagal alternatyvią: 15–30–40 mg/d. (2 pav.).Preliminarūs, negalutiniai, ROSU -PATH rezultatai rodo,kad titruojamos KRKA rozuvastatino dozės pasižymi veiksmingumuir saugumu gydant hiperlipidemiją: vartojamasšiomis dozėmis rozuvastatinas reikšmingai sumažino BCh,MTL-Ch, TG ir padidino DT L-Ch koncentracijas.Tyrimo dalyviai vartojo vidutiniškai po 22,1 mg/d. rozuvastatino.Pradinė pirmosios grupės (standartinės schemos)pacientų rozuvastatino dozė – 10 mg/d., o vidutinė –20,5 mg/d., pradinė antrosios grupės pacientų vartotadozė buvo 15 mg/d., o vidutinė – 23,7 mg/d. Lipidų koncentracijos pokyčiai:
. standartinio titravimo grupės pacientų: BCh – 34,4 proc., MTL-Ch – 47,6 proc., TG – 24,8 proc., DT L-Ch padaugėjo 1,3 proc. (3A pav.);
. alternatyvaus titravimo grupės pacientų: BCh – 35,6 proc., MTL-Ch – 49,7 proc., TG – 28,3 proc., DT L-Ch padaugėjo 4,4 proc. (3B pav.).
Išgėrus paskutinę rozuvastatino dozę (12-tą tyrimo savaitę), vidutiniškai MTL-Ch koncentracija buvo sumažėjusi:
. standartinio titravimo grupės pacientų, vartojusių po 10 mg/d., – 40,7 proc.; vartojusių po 20 mg/d. – 45,7 proc.; vartojusių po 40 mg/d. – 51,3 proc.
. alternatyvaus titravimo grupės pacientų, vartojusių po 15 mg/d., – 49,0 proc.; vartojusių po 30 mg/d. – 49,8 proc.; vartojusių po 40 mg/d. – 48,1 proc. Gydomasis efektas vertintas pagal MTL-Ch koncentracijos normalizavimąsi:
. Geras efektas – MTL-Ch koncentracija sumažėjo iki 1,8 mmol/l, 2,5 mmol/l arba 3,0 mmol/l, atsižvelgiant į paciento ŠKL rizikos dydį; arba MTL-Ch sumažėjo 50 proc. ar daugiau, lyginant su pradine MTL-Ch koncentracija.
. Patenkinamas efektas – MTL-Ch sumažėjo bent 10 proc. ar daugiau.
. Nepatenkinamas efektas – MTL-Ch sumažėjo
. geras efektas nustatytas 76 proc. pacientų;
. patenkinamas – 21 proc. pacientų;
. nepatenkinamas – 3 proc. pacientų.
Taigi absoliučiai daugumai (97 proc.) rozuvastatinu gydytų pacientų terapinis efektas buvo geras arba patenkinamas. Saugumas. Užregistruoti nepageidaujami šalutiniai reiškiniai dažniausiai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo, tik 1,5 proc. atvejų – sunkūs. Vienas pacientas dėl sunkaus šalutinio nepageidaujamo poveikio atsisakė dalyvauti tyrime, kitiems sumažinta rosuvastatino dozė arba skirtas simptominis gydymas. Nė vienam tyrimo dalyviui stacionarinio gydymo nuo nepageidaujamų reiškinių neprireikė.
Apibendrinimas
Tyrimai rodo, kad kasdienėje klinikinėje praktikoje taikomas antilipideminis gydymas retai būna pakankamai efektyvus, daugeliui pacientų tikslinis cholesterolio rodiklis nepasiekiamas, taigi gydymas neduoda optimalios naudos. Gydytojai pacientams paprastai skiria mažas pradines statinų dozes, vengia jas didinti baimindamiesi šalutinių reiškinių, net jei mažesnės dozės nėra veiksmingos. Tai rodo akivaizdų tarpinių dozių statinų preparatų poreikį klinikinėje praktikoje. KRKA rozuvastatinas yra būtent toks preparatas – turi visą dozių gamą, įskaitant tarpines 5, 15 ir 30 mg dozes. Tai suteikia galimybę gydytojui individualizuoti gydymą, atsižvelgus į ligonio ŠKL rizikos dydį, lipidemijos rodiklius, gretutines ligas, toleravimą ir kitas aplinkybes. ROSU -PATH tyrimas atskleidė, kad vartojant tarpines 15 mg/d. ar 30 mg/d. rozuvastatino dozes tikslinis cholesterolio koncentracijos dydis pasiekiamas dažniau negu vartojant standartines 10 ar 20 mg/d. dozes.
Parengė gyd J. Kastys
Šaltinis „Lietuvos gydytojo žurnalas“
