Skausmo malšinimas sergant kepenų ciroze

Renata Bačul

Įvadas
Kepenų cirozė – tai lėtinė kepenų liga, kuria sergant žuvusių hepatocitų vietą užpildo jungiamasis audinys, todėl vystosi kepenų funkcijos nepakankamumas. Kepenų cirozė yra opi viso pasaulio sveikatos problema, paliečianti net 4,5–9,5 proc. visos populiacijos (1). Europoje kepenų cirozė pagal mirties priežastis užima 4 vietą (2).
Kepenys yra vienas pagrindinių vidaus organų, dalyvaujančių metabolizuojant vaistus ir darančių įtaką jų farmakokinetikai.
Pacientai, sergantys kepenų ciroze, ūminiu ar lėtiniu skausmu gali skųstis dėl įvairių priežasčių (pvz., traumos, gretutinės ligos). Skausmą gali sukelti ir kepenų cirozės komplikacijos – ascitas (pilvo, juosmeninės nugaros dalies skausmas), ginekomastija (mastalgija). Efektyvus skausmo malšinimas yra būtinas pacientų gyvenimo kokybei užtikrinti. Tiesa, pacientams, sergantiems kepenų funkcijos nepakankamumu, netinkamas vaistų nuo skausmo skyrimas gali pabloginti sveikatos būklę ar net sukelti mirtinas komplikacijas, tokias kaip hepatinė encefalopatija, hepatorenalinis sindromas, kraujavimas iš virškinimo trakto. Ši riba tarp gyvenimo kokybės pagerinimo mažinant skausmo keliamą kančią ir sveikatos būklės pabloginimo yra labai siaura – tai nemenkas iššūkis klinicistui.
Šiame straipsnyje apžvelgiama pagrindinių analgetikų grupių farmakokinetika, analizuojami atliktų mokslinių tyrimų duomenys ir pateikiamos rekomendacijos, kaip tinkamai skirti vaistus nuo skausmo kepenų ciroze sergantiems pacientams.

Paracetamolis
Paracetamolis – tai vienas populiariausių ir plačiausiai vartojamų analgetikų ir antipiretikų. Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose paracetamolio perdozavimas yra viena dažniausių žaibinio kepenų nepakankamumo priežasčių (3, 4). Dėl šios priežasties sveikatos apsaugos specialistai pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga, rekomenduoja vengti šio medikamento. Be to, yra paplitęs klaidingas įsitikinimas, kad esant tokiam klinikiniam scenarijui paracetamolis sukelia daugiau žalos nei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) (5).
Paracetamolį (90 proc.) metabolizuoja kepenų ląstelių mikrosomų fermentai, kurie konjuguoja jį su gliukurono ir sulfurido rūgštimis bei cisteinu iki netoksinių produktų, o vėliau pašalina per šlapimą (nepakitusiu pavidalu išsiskiria iki 5 proc. paracetamolio). Nedidelis paracetamolio kiekis (5 proc.), veikiant mikrosomų enzimui citochromui P-450 (CYP2E1, CYP1A3, CYP3A4), metabolizuojamas į hepatotoksišką metabolitą N-acetil-p-benzokvinoneminą (angl. N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)), kuris susijungęs su glutationu tampa neaktyvus ir išsiskiria su šlapimu merkapto rūgšties pavidalu.
Taigi paracetamolio hepatoksiškumas pasireiškia dėl jo metabolizmo suaktyvėjimo per CYP sistemą ir / ar esant gliutationo atsargų sumažėjimui (susikaupia hepatocitų nekrozę sukeliančio NAPQI perteklius).
Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, paracetamolio pusėjimo trukmė yra perpus ilgesnė nei sveikų asmenų, tačiau per parą suvartojant ne daugiau kaip 4 g šio vaisto hepatotoksiškumas yra labai retas (6, 7).
Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, paracetamolio metabolizmas per CYP sistemą nėra suaktyvėjęs; gliutationo atsargos yra variabilios, kaip ir sveikų asmenų, tačiau nėra labai sumažėjusios (8). Verta pabrėžti, kad gliutationo atsargų sumažėjimą sukelia mitybos nepakankamumas ir ilgalaikis alkoholio vartojimas, todėl esant malnutricijai ir / ar alkoholio vartojimui paracetamolio skirti nerekomenduojama (8, 9, 10).
Yra atlikta tyrimų, įrodančių paracetamolio saugumą ir efektyvumą skiriant jį pacientams, sergantiems kepenų ciroze. Vienkartinis ar trumpalaikis paracetamolio vartojimas, neviršijant 4 g/p., buvo gerai toleruojamas tiek sveikų, tiek kepenų ciroze sergančių, nuolat vartojančių alkoholio tyrimo dalyvių (7, 11). Dvigubai aklame, kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 20 lėtine kepenų liga sergančių pacientų (8 iš jų – ciroze), 13 dienų buvo skiriamas paracetamolis. Visi pacientai šį gydymą toleravo gerai, nė vienam nebuvo stebėta nepageidaujamų reiškinių (10). Net pacientams, sergantiems alkoholine kepenų ciroze, paracetamolio skyrimas po 3 g/p. pasirodė esąs saugus (12).
Apibendrinus galima teigti, kad paracetamolį vartoti lėtine kepenų liga sergančiam pacientui yra saugu (jei nevartoja alkoholio, nėra mitybos nepakankamumo). Tiesa, numačius ilgalaikį paracetamolio skyrimą, jo maksimali dozė turėtų būti sumažinta iki 2–3 g/p. (sveikiems asmenims maksimali rekomenduojama paros dozė neturėtų viršyti 4 g).

NVNU
NVNU daugiausia metabolizuojami CYP sistemos, dauguma jų tvirtai susijungia su plazmos baltymais.
Pagrindinis NVNU nepageidaujamas reiškinys sergant kepenų ciroze pasireiškia prostaglandinų (PG) sintezės slopinimu.
PG inkstuose sukelia aferentinių arteriolių vazodilataciją, taip palaikydami inkstų perfuziją. Sergant kepenų ciroze, organizme yra suaktyvėjusios kompensacinės renino, angiotenzino ir aldosterono bei simpatinė sistemos. Jos pasižymi inkstų perfuziją mažinančiomis savybėmis. Inkstų perfuzijos sumažėjimą tokiu atveju kompensuoja padidėjusi prostaglandinų sintezė (13). Todėl sergant kepenų ciroze NVNU sukelia reikšmingą inkstų perfuzijos sumažėjimą, todėl atitinkamai mažėja glomerulų filtracijos greitis (GFG), susilaiko natris ir skysčių perteklius – išsivysto potencialiai mirtinas hepatorenalinis sindromas.
PG taip pat atlieka virškinimo trakto mukoprotekcinę funkciją. NVNU sukelta PG inhibicija kartu su kepenų nepakankamumo sukelta koagulopatija bei trombocitopenija gerokai padidina kraujavimo iš virškinimo trakto riziką. Šią riziką dar labiau padidina portinės hipertenzijos komplikacijos – stemplės, skrandžio varikozės, portinė ir hipertenzinė gastropatija, skrandžio ektazija (14).
Kepenų ciroze sergantiems pacientams NVNU yra kontraindikuotini (18).

Opioidiniai analgetikai
Kepenys yra pagrindinė opioidų metabolizmo vieta. Dauguma opioidų metabolizuojama per oskidacijos reakcijas, kurias katalizuoja citochromo P40 enzimų sistema (CYP2D6 ir 3A4). Sergant kepenų funkcijos nepakankamumu, sumažėja citochromo P40 enzimo kiekis, dėl sumažėjusio kraujo pritekėjimo į kepenis sutrinka pirmo pasažo vaistų metabolizmas, todėl sumažėja opioidų klirensas ir padidėja jų biologinis prieinamumas, dėl ko vyksta jų akumuliacija organizme (15). Dalis opioidų metabolizuojama gliukuronidacijos būdu. Sergant kepenų nepakankamumu, gliukuronidazės kiekis nesumažėja, todėl pastarasis opioidų metabolizmo kelias sutrikdomas mažiau (15). Gliukuronidacija taip pat gali vykti ekstrahepatiniuose organuose (16).
Kadangi dauguma opioidų yra metabolizuojami kepenyse, jų vartojimas sergantiems kepenų nepakankamumu pacientams sukelia didesnę nepageidaujamų reakcijų riziką (18).
Morfino metabolizmas vyksta daugiausiai per gliukuronidizacijos procesą. Nepaisant to, jo pusperiodis sergant kepenų ciroze yra perpus ilgesnis nei sveikų asmenų (3–4 val. vs. 1,5–2 val.) (17). Atsižvelgus į tai, šiai pacientų populiacijai gali būti skiriamas dvigubai ilgesniais intervalais (18).
Kodeino analgetinis poveikis pasireiškia tuomet, kai vaistas kepenyse yra biotransformuojamas per CYP2D6 į morfiną. Esant kepenų cirozei, šio vaisto metabolizmas gali būti per menkas, tokiu atveju nebus pasiektas tinkamas skausmo malšinimo poveikis; sunku nuspėti vaisto ir jo metabolitų koncentraciją kraujyje (18).
Tramadolio analgetinis poveikis veikia periferinius skausmo takus, noradrenalino reabsorbcija slopina neuronus ir padidina serotonino atpalaidavimą; pasižymi mažesniu afiniškumu opioidiniams receptoriams, todėl seduojamasis ir kvėpavimą slopinantis poveikiai yra mažiau išreikšti; išlieka konstipacijos rizika dėl anticholinerginio poveikio (20). Reikėtų vengti tramadolio derinių su morfinu, selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais, tricikliais antidepresantais ir antikonvulsantais, nes šie deriniai padidina serotonino sindromo riziką (21). Sergantiems kepenų ciroze pacientams tramadolis gali būti skiriamas redukavus dozę, ilgesniais intervalais (18).
Pacientai, sergantys kepenų ciroze, kaip minėta, turi didelę inkstų funkcijos pablogėjimo riziką, todėl skiriant opioidus būtina į tai atsižvelgti. Daugumos opioidinių analgetikų dozės titruojamos pagal GFG. Morfinas metabolizuojamas daugiausiai gliukuronidacijos būdu, susidarę metabolitai pasižymi toksiniu poveikiu centrinei nervų sistemai (CNS) ir yra eksretuojami per inkstus; esant inkstų funkcijos pažeidimui – šie metabolitai kaupiasi. Tramadolis ir jo metabolitai beveik visiškai pašalinami per inkstus. Todėl esant kepenų cirozei ir sutrikusiai inkstų funkcijai, morfino reikėtų vengti arba redukuoti jo dozę. Fentanilis yra mažiausiai paveikiamas sutrikusios inkstų funkcijos ir turi mažiausią įtaką hemodinamikos svyravimui (19).
Priklausomybę sukeliančių opiatų skyrimas pacientams, kurie piktnaudžiauja alkoholiu, turėtų būti apdairus dėl padidėjusios kryžminės priklausomybės rizikos (22).
Skiriant opioidinius analgetikus kepenų ciroze sergantiems pacientams, tikslinga sumažinti jų dozes ir / ar prailginti intervalus tarp šių dozių (17). Svarbu stebėti pacientus dėl seduojamojo, konstipacinio poveikio (padidėja hepatinės encefalopatijos išsivystymo rizika); pasireiškus pradiniams encefalopatijos požymiams, svarbu nedelsiant nutraukti opioidų skyrimą.
Lietuvoje registruotų opioidinių analgetikų apibendrintos skyrimo ir dozavimo rekomendacijos pateiktos 1 lentelėje.

1 lentelė. Opioidinių analgetikų hepatinis metabolizmas, skyrimo ir dozavimo rekomendacijos sergantiems kepenų ciroze pacientams (18, 23)

Antidepresantai ir antikonvulsantai
Pacientai, sergantys kepenų ciroze, gali skųstis neuropatinio pobūdžio skausmu dėl gretutinių ar asocijuotų ligų ir būklių (cukrinio diabeto, alkoholizmo, malnutricijos ir pan.).
Bendrojoje populiacijoje neuropatinis skausmas gydomas tricikliais antidepresantais (TCA) ir antikolvunsantais.
TCA biotransformacija daugiausia vyksta kepenyse per CYP2D6; iš organizmo jie pašalinami su šlapimu. TCA gali būti sudėtingiau skirti dėl ilgo nepageidaujamų reakcijų sąrašo (anticholinerginiai simptomai, ortostatinė hipotenzija, širdies ritmo sutrikimai, sedacija, traukuliai). Dėl hepatinio šios medikamentų grupės metabolizmo, nepageidaujamų reakcijų rizika yra didesnė, pavyzdžiui, amitriptilinas sergant kepenų ciroze, portokavalinėmis anastomozėmis pasižymi ryškesniu sedaciniu poveikiu (24).
Esant kepenų cirozei, rekomenduojama pradinė TCA dozė neturėtų viršyti 50 proc. standartinės dozės; būtinas atidus stebėjimas dėl efektyvumo, nepageidaujamų reiškinių (ypač dėl seduojamojo poveikio esant padidėjusiai hepatinės encefalopatijos išsivystymo rizikai) (18, 24). Skiriant TCA, pirmenybė teikiama silpnesnio poveikio ir mažesnį seduojamąjį poveikį turinčiam nortriptilinui (1 pav.) (18).
Antikonvulsantai, tokie kaip karbamazepinas ar gabapentinas, taip pat gali būti efektyvūs gydant neuropatinį skausmą. Dauguma antikonvulsantų yra metabolizuojami kepenyse per CYP sistemą ir ekskretuojami per inkstus. Karbamazepinui būdingas hepatotoksinis poveikis bendrojoje populiacijoje; sergant kepenų ciroze, jis gali pabloginti būklę, todėl jo reikėtų vengti (25). Gabapentinas ir pregabalinas išsiskiria iš kitų antikonvulsantų tuo, kad jie metabolizuojami ne kepenyse, neturi anticholinerginio poveikio, todėl gali būti skiriami sergantiems kepenų ciroze pacientams (1 pav.) (18). Kadangi gabapentinas eksretuojamas per inkstus, prieš skyrimą svarbu atsižvelgti į jų funkciją.

Apibendrinimas
Sergantiems kepenų ciroze pacientams paracetamolis gali būti skiriamas ilgalaikei skausmo malšinimo terapijai (jei ėra aktyvaus alkoholio vartojimo, malnutricijos), neviršijant 2–3 g/p. Trumpalaikiam ar vienkartiniam vartojimui saugi dozė yra 3–4 g/p. (Maisto ir vaistų administracija nurodo maksimalią 2–3 g/p. dozę). NVNU turėtų būti vengiami tiek esant kompensuotai, tiek dekompensuotai kepenų cirozei dėl prostaglandinų sintezės inhibicijos, nes vystosi inkstų funkcijos pažeidimas bei potencialiai mirtinas hepatorenalinis sindromas. Opioidai turėtų būti skiriami atsargiai, mažesnėmis dozėmis ir ilgesniais intervalais, nes jie padidina hepatinės encefalopatijos išsivystymo riziką. Pacientams, kurie sirgo hepatine encefalopatija bei esamu laiku piktnaudžiauja priklausomybę sukeliančiomis medžiagomis, opioidinių analgetikų skirti nerekomenduojama. Esant lėtiniam neuropatiniam skausmui ir pažengusiai kepenų ligai, galima skirti antikonvulsantus ir / ar antidepresantus. Visais atvejais būtinas atidus pacientų stebėjimas dėl gydymo efektyvumo, galimo toksiškumo, nepageidaujamų reakcijų. Apibendrinta vaistų nuo skausmo parinkimo schema esant kepenų cirozei pateikta 1 pav.
1 pav. Vaistų nuo skausmo parinkimas kepenų ciroze sergantiems pacientams, kuriems nėra sutrikusi inkstų funkcija, nepiktnaudžiaujantiems alkoholiu ir neturintiems priklausomybės nuo narkotinių medžiagų (18)

Leidinys "Internistas" Nr. 1  2018 m.

Literatūra:
1.    Lim YS, Kim WR. The global impact of hepatic fibrosis and end-stage liver disease. Clin Liver Dis. 2008;12(4):733-746.
2.    Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis. Lancet. 2014 May 17;383(9930):1749-61.
3.    Lee WM. Etiologies of acute liver failure. Semin Liver Dis.2008;28(2):142-152.
4.    Larson A, et al. Acute Liver Failure Study Group Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005;42(6):1364-1372.
5.    Rossi S, et al. Use of over-the-counter analgesics in patients with chronic liver disease: physicians' recommendations. Drug Saf. 2008; 31(3):261-70.
6.    Villeneuve JP, et al. Pharmacokinetics and metabolism of acetaminophen in normal, alcoholic and cirrhotic subjects. Gastroenterol Clin Biol. 1983;7(11):898-902.
7.    Benson GD. Acetaminophen in chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther. 1983;33(1):95-101.
8.    Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther. 2005;12(2):133-141.
9.    Dart R, Bailey E. Does therapeutic use of acetaminophen cause acute liver failure? Pharmacotherapy 2007;27(9):1219-1230.
10.    Bolesta S, Haber SL. Hepatotoxicity associated with chronic acetaminophen administration in patients without risk factors. Ann Pharmacother. 2002;36(2):331-333.
11.    Hirschfield GM, Kumagi T, Heathcote EJ. Preventative hepatology: minimising symptoms and optimising care. Liver Int. 2008;28(7):922-934.
12.    Villeneuve JP, Pichette V. Cytochrome P450 and liver diseases. Curr Drug Metab. 2004;5(3):273-282.
13.    Laffi G, et al. Arachidonic acid derivatives and renal function in liver cirrhosis. Semin Nephrol. 1997;17(6):530-548.
14.    Castro-Fernandez M, et al. Influence of nonsteroidal antiinflammatory drugs in gastrointestinal bleeding due to gastroduodenal ulcers or erosions in patients with liver cirrhosis. Gastroenterol Hepatol. 2006;29(1):11-14.
15.    Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(12):1147-1161.
16.    Soleimanpour H, et al. Opioid Drugs in Patients With Liver Disease: A Systematic Review. Hepat Mon. 2016 April; 16(4):e32636.
17.    Tegeder I, Lotsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease. Clin Pharmacokinet 1999;37(1):17-40.
18.    Chandok N, Watt KD. Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge. Mayo Clin Proc. 2010;85(5):451–8
19.    Jacobi J, et al. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med.2002;30(1):119-141.
20.    Kotb HI, et al. Pharmacokinetics of oral tramadol in patients with liver cancer. J Opioid Manag. 2008;4(2):99-104.
21.    Vizcaychipi MP, Walker S, Palazzo M. Serotonin syndrome triggered by tramadol. Br J Anaesth. 2007;99(6):919.
22.    DiMartini A, et al. Alcohol consumption patterns and predictors of use following liver transplantation for alcoholic liver disease. Liver Transpl. 2006;12(5):813-820.
23.    Sarah J. J. Opioid Safety in Patients With Renal or Hepatic Dysfunction. Prieiga internetu (2018-01-04): http://paincommunity.org/blog/wp-content/uploads/Opioids-Renal-Hepatic-Dysfunction.pdf.
24.    Mullish BH, et al. Review article: depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40:880-892.
25.    Harvey JN. Update on treatments for neuropathic pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2008;22(1):54-57.