Sunkiosios miastenijos etiologijos, klinikinių požymių, diagnostikos ir gydymo ypatumai

Gyd. Evelina Liukpetrytė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Įvadas
Sunkioji miastenija (Myasthenia gravis) yra įgytasis autoimuninis sutrikimas, kurį sukelia autoantikūnai prieš neuroraumeninio perdavimo grandinės elementus. Ši autoimuninė blokada lemia skeleto raumenų – dažniausiai akių, veido, bulbarinių, galūnių proksimalinių ir ašinių – silpnumą (1–4).
Dažniausiai miastenijos išsivystymą lemia autoantikūnai – imunoglobulinai G (IgG) prieš neuroraumeninės jungties postsinapsinėje membranoje esančius skeleto raumenų nikotininius acetilcholino receptorius (anti-AChR). Vis dėlto šis autoantikūnų taikinys nėra vienintelis. Gali būti pažeidžiami kiti neuromuskulinės jungties komponentai – raumenims specifinė tirozinkinazė (pasigamina anti-MuSK) ir baltymas, susijęs su mažo tankio lipoproteinų receptoriais (anti-LRP4) (1, 2, 4).

Sunkiosios miastenijos epidemiologija
Sunkioji miastenija diagnozuojama 5 iš 100 tūkst. asmenų. Dažniausiai susergama apie 10–30 arba 60–70 metus (1). Apie 15 proc. pacientų kartu serga timoma. Apie 30–50 proc. timoma sergančių pacientų serga ir sunkiąja miastenija (2). Su timoma susijusi miastenija dažniausiai diagnozuojama apie 40–50 metus. Moterims sunkioji miastenija diagnozuojama dažniau iki 40 metų, vyrams liga diagnozuojama vėliau. Apie 10 proc. atvejų sunkioji miastenija  pasireiškia vaikystėje (1).

Klasifikacija
Sunkioji miastenija klasifikuojama pagal:
•    autoantikūnų specifiškumą: anti-AChR, anti-MuSK, anti-LRP4 ar seronegatyvi sunkioji miastenija;
•    užkrūčio liaukos histologiją: užkrūčio liaukos uždegimas, timoma ar užkrūčio liaukos atrofija;
•    paciento amžių, kada išsivystė liga: vaikų, jaunesnių / vyresnių nei 50 metų pacientų;
•    išplitimą: akių (izoliuota) ar generalizuota forma (2).

Ligą skatinantys veiksniai
Sunkiosios miastenijos paūmėjimą gali provokuoti:
•    vaistai. Tam tikri medikamentai turėtų būti vartojami atsargiai, o jeigu įmanoma – jų turėtų būti vengiama (1 lentelė);
•    menstruacijos, nėštumas, laikotarpis po gimdymo;
•    psichoemocinis stresas;
•    hipokalemija;
•    šilti orai;
•    chirurginės intervencijos;
•    imunizacija;
•    imunosupresinio gydymo intensyvumo mažinimas;
•    įvairios ligos (pvz., virusinė infekcija);
•    lėtinės ligos paūmėjimas (pvz., kardiovaskulinės, inkstų, kitos autoimuninės patologijos) (2, 4).
1 lentelė. Vaistai, galintys sukelti sunkiosios miastenijos paūmėjimą

Klinika
Dauguma sunkiąja miastenija sergančių pacientų ligos pradžioje jaučia tik su akimis susijusius simptomus. Apie 85 proc. pacientų miastenija vėliau progresuoja iki generalizuotos formos. Klinikinė ligos išraiška varijuoja nuo lengvo izoliuotų raumenų (I klasė, arba izoliuota akių forma) silpnumo iki didelio laipsnio daugybinių raumenų grupių silpnumo (V klasė, arba sunki generalizuota MG) (2 lentelė) (2–4).
2 lentelė. Sunkiosios mistenijos klasės

Klinikiniai požymiai:
•    sergant klasikine miastenijos forma, atliekant fizinius pratimus raumenys greitai pavargsta. Šis požymis diagnozuojant sunkiąją miasteniją yra svarbus. Pavyzdžiui:
o    paciento paprašoma garsiai suskaičiuoti iki 50. Tariant skaičius, esančius arti 50, tiriamojo  balsas silpsta;
o    paciento paprašoma laikyti galvą tiesiai ir žiūrėti į virš jo galvos pakeltą jūsų pirštą. Pacientai, kuriems pažeisti akių raumenys, šį pratimą atliks ne ilgiau nei kelias sekundes (2, 4);
•    viršutinių vokų užkritimas būdingas esant išorinių akių raumenų silpnumui, sukeliančiam diplopiją. Norėdami kompensuoti vokų užkritimą, pacientai gali kelti smakrą į viršų, taip pakeldami akių matymo lauką;
•    dažniausiai pasireiškiantis sunkiosios miastenijos simptomas yra akies raumenų silpnumas;
•    silpnumas dažniau pasireiškia proksimaliniuose raumenyse. Izoliuotas galūnių raumenų silpnumas yra būdingas mažai daliai pacientų. Miastenijai būdingas raumenų silpnumo sumažėjimas po poilsio;
•    gali būti šių raumenų silpnumas:
o    delnų (pvz., pirštų tiesiamųjų raumenų);
o    m. deltoideus, m. triceps brachii;
o    bulbarinių raumenų: dažnas simptomas, sukeliantis vadinamąjį nosinį kalbėjimą;
o    veido raumenų: labai dažnas simptomas, sukeliantis nenormalią horizontalią šypseną su įdubusiais antakiais, kurie kompensuoja ptozę;
o    kramtomųjų raumenų: gali būti sunku valgyti. Silpni raumenys nepalaiko apatinio žandikaulio, todėl pacientui tenka ranka paremti smakrą ir taip palaikyti apatinį žandikaulį;
o    galvos tiesiamųjų ir lenkiamųjų raumenų;
o    kitų raumenų simetrinis silpnumas gali sukelti sunkumų vaikščioti, sėdėti ar net išlaikyti galvą;
•    sunkiajai miastenijai nebūdinga raumenų atrofija ar fascikuliacijos;
•    raumenų tonusas, sausgysliniai refleksai yra normalūs;
•    jutimai nesutrikę;
•    galimi traukuliai;
•    sunkiąja miastenija sergantys pacientai yra atsparūs suksametonijui (vartojamam trumpai neuromuskulinei blokadai sukelti operacijos metu), tačiau jiems gali išsivystyti dviguba blokada, lemianti užsitęsusį neuroraumeninį atsigavimą (1, 2).

Miasteninė krizė
15–30 proc. sunkiąja miastenija sergančių pacientų yra tikimybė, kad išsivystys gyvybei grėsminga būklė – miasteninė krizė. Ši būklė yra sunkiosios miastenijos komplikacija, kuriai būdingas suintensyvėjęs respiracinių raumenų silpnumas, sukeliantis ūminį kvėpavimo nepakankamumą, kai reikalinga intubacija ir mechaninė ventiliacija. Ši būklė yra labai sunki, tačiau grįžtama. Dažniausiai miasteninė krizė ištinka pirmaisiais ligos metais. Tai gali būti ir pirmasis ligos požymis (1, 2).
Miasteninė krizė gydoma intraveniniu imunoglobulinu, plazmafereze ir steroidų terapija. Mirštamumas dėl miasteninės krizės yra
Sunkiosios miastenijos diagnostika
Diagnostiniai testai:
•    klinikiniai testai. Pacientai, kuriems stebima ptozė, gali būti ištirti ledo testu. Šis testas leidžia diferencijuoti sunkiąją miasteniją nuo kitų ptozės priežasčių. Jo jautrumas ir specifiškumas yra >90 proc. Jis atliekamas taip: į latekso pirštinę sudėtas susmulkintas ledas dedamas ant akies 3 min. Sergat sunkiąja miastenija, ptozės simptomas sumažėja;
•    anti-AChR antikūnų kraujo serume nustatymas yra pirmojo pasirinkimo tyrimas. Šio tyrimo specifiškumas yra didelis (iki 100 proc.). sergant generalizuota sunkiąja miastenija, anti-AChR nustatomi 85 proc. pacientų, esant izoliuotai akių formai – apie 50 proc.;
•    anti-MuSk, anti-LRP4 antikūnų kraujo serume ištyrimas reikalingas nustačius neigiamą anti-AChR titrą;
•    visiems pacientams turi būti patikrinta skydliaukės funkcija;
•    neurofiziologiniai raumenų tyrimai: kartotinė ritminė nervo stimuliacija yra pirmojo pasirinkimo testas. Jei tyrimas neigiamas, reikėtų atlikti vieno pluošto elektromiografijos tyrimą;
•    galvos smegenų magnetinio branduolių rezonanso tyrimas (MRT): pacientai, kurių serologija ir neurofiziologinių tyrimų rezultatai yra neigiami bei kurių simptomai yra panašūs į akių miastenijos, gali sirgti smegenų struktūrine liga;
•    užkrūčio ląstos rentgeninis tyrimas, kompiuterinė tomografija (KT) arba MRT turėtų būti atliekamas visiems pacientams, kuriems įtariama miastenija;
•    edrofoniumo testas: skiriamas intraveninis trumpalaikio veikimo acetilcholinesterazės inhibitorius, stebima paciento raumenų jėgą. Nors šio tyrimo jautrumas nustatant generalizuotą sunkiąją miasteniją yra 95 proc., jis atliekamas retai dėl galimo gyvybei pavojingos būklės – bradikardijos – sukėlimo;
•    diagnozei nustatyti raumenų biopsija nėra reikalinga, todėl šis tyrimas  rutiniškai neatliekamas (1, 2, 4).
Taigi ligos diagnozė remiasi klinikiniais požymiais, autoantikūnų nustatymu kraujo serume ir teigiamais elektrofiziologinių tyrimų rezultatais. Pacientas, kuriam įtariama sunkioji miastenija, turėtų būti siunčiamas pas neurologą dėl specifinių tyrimų (2).

Gydymas
Simptominis gydymas acetilcholinesterazės inhibitoriais derinamas su imunosupresine terapija. Piridostigminas (acetilcholinesterazės inhibitorius) yra tinkamiausias simptominio gydymo vaistas (2). Cholinesterazę inhibuojantys preparatai turi laikiną simptomus palengvinantį poveikį ir nekeičia ligos eigos (1).
Pacientams, kuriems simptominis gydymas nėra efektyvus, skiriamas pirmojo pasirinkimo imunosupresinis gydymas kortikosteroidais, azatioprinu, atliekama timektomija (2).
Antrojo pasirinkimo imunosupresinei terapijai priskiriamas ciklosporinas, ciklofosfamidas, metotreksatas, mikofenolato mofetilis ir takrolimas. Rituksimabas yra naujas vaistas sunkiai generalizuotai miastenijai gydyti. Kitos ateities terapijos galimybės yra belimumabas, ekulizumabas, kt. (2, 4).
Sergant miastenine krize, esant sunkiai ligos eigai, kai gydymas imunosupresantais nėra paveikus, ar pacientams, ruošiamiems timektomijai,  greitas būklės pasiekiamas taikant plazmaferezės metodą ar intraveninio Ig infuziją (1, 2). Mokslinėje Kochrano apžvalgoje nustatyta intraveninio Ig nauda gydant sunkiosios miastenijos paūmėjimus, tačiau trūksta įrodymų, ar intraveninis Ig yra veiksmingas lėtinę ligos formą (2).
Esant rijimo sunkumams, reikalinga mitybos korekcija (2).

Timektomija
Daugumai pacientų paveiki imunosupresinė terapija prednizolonu, azatioprinu, ciklosporinu, mikofenolato mofetiliu. Sergant miastenija, susijusia su timoma, indikuotina timektomija (1). Užkrūčio liaukos pašalinimas gali būti naudingas ir nesant timomos. Viename atsitiktinių imčių tyrime nustatyta, kad timektomija pagerino klinikinius rezultatus, sumažino prednizolono ir imunosupresantų dozes per 3 metus pacientams, sergantiems su timoma nesusijusia sunkiąja miastenija (2, 4).

Diferencinė diagnostika
Generalizuotą raumenų silpnumą sukeliančios priežastys:
•    miasteniniai sindromai (pvz., Lamberto-Eatono miasteninis sindromas);
•    išsėtinė sklerozė;
•    motorinio neurono liga;
•    hipertiroidizmas;
•    mialginis encefalomielitas;
•    kitos miopatijos;
•    toksinai ir vaistai (pvz., botulino toksinas, apsinuodijimas organofosfato junginiais);
•    Guillaino-Barreʼo sindromas (2).
Akių silpnumą sukeliančios priežastys:
•    Hornerio sindromas;
•    okulofaringinių raumenų distrofija (2).
Bulbarinę simptomatiką sukeliančios priežastys:
•    šoninė amiotrofinė sklerozė (2).

Ryšys su kitomis autoimuninėmis ligomis
25 proc. sunkiąja miastenija sergančių pacientų turi ryšį su kitomis autoimuninėmis ligomis: skydliaukės ligomis, dermatomiozitu, polimiozitu, sistemine raudonąja vilklige, Addisono liga, Guillaino-Barreʼo sindromu ir reumatoidiniu artritu (2).
Sunkiosios miastenijos komplikacijos:
•    aspiracinė pneumonija dėl gerklės raumenų silpnumo;
•    ūminis kvėpavimo nepakankamumas sergant miastenine krize;
•    dauguma pacientų dėl klinikinės būklės turi apriboti kasdienio gyvenimo veiklą.

Sunkioji miastenija ir nėštumas
Ištyrus 225 sunkiąja miastenija sergančias moteris ir 322 tų pačių moterų nėštumus, nustatyta, kad 31 proc. tiriamųjų nejautė jokių ligos simptomų pokyčių, 28 proc. ligos simptomatika sumažėjo, o 41 proc. pacienčių liga paūmėjo nėštumo metu. Po gimdymo ligos paūmėjimas nustatytas 30 proc. pacienčių (4).
Nėščiosios, sergančios sunkiąja miastenija, priklauso didelės rizikos nėštumo grupei. Jų nėštumą ir gimdymą turi prižiūrėti specialistų komanda specializuotame centre (4).
Praeinanti naujagimio generalizuota miastenija pasireiškia 10–20 proc. naujagimių, gimusių sunkiąja miastenija sergančioms motinoms. Per placentą patekę motinos autoantikūnai sukelia per 3 savaites savaime praeinantį kvėpavimo sutrikimą ir silpną čiulpimą. Tokie naujagimiai turėtų gimti medicininėje įstaigoje, užtikrinančioje skubų pagalbos suteikimą ir tolesnę intensyvią priežiūrą (pvz., gaivinimą ir kvėpavimo palaikymą) (2, 5).

Prognozė
Daugeliui pacientų liga progresuoja per pirmuosius metus nuo ligos pradžios. Per pirmuosius 2 metus liga progresuoja iki 80 proc. pacientų. Jeigu pacientui 2 ligos metus pasireiškė tik izoliuotas akių silpnumas, greičiausiai sunkioji miastenija liks izoliuotos formos (2).
Sergant generalizuota sunkiosios miastenijos forma, raumenų silpnumas progresuoja per pirmuosius 3 ligos metus. Dėl šios priežasties apie 50 proc. mirčių nuo šios ligos išsivysto būtent šiuo periodu. Po 3 metų ligos progresija dažniausiai sustoja ar stebimas būklės pagerėjimas (4).
Sunkioji miastenija dažniausiai reaguoja į įprastą ir nespecifinę imunosupresinę terapiją, tačiau ne visada pavyksta visiškai suvaldyti miasteninį silpnumą (2).
Gydomų pacientų išgyvenimo trukmė yra panaši į sveikų asmenų. Mirtingumas nuo sunkiosios miastenijos yra apie 3–4 proc. Pagrindiniai rizikos veiksniai yra amžius (vyresni nei 40 metų), greitai progresuojanti ligos eiga ir timoma (4).

Apibendrinimas
Sunkioji miastenija yra įgytasis autoimuninis neuromuskulinės jungties sutrikimas, pažeidžiantis ir sukeliantis skeleto raumenų – dažniausiai akių, veido, bulbarinių, galūnių proksimalinių ir ašinių – silpnumą. Pacientai serga izoliuota akių miastenijos forma arba ši liga progresuoja iki generalizuotos. Pagrindiniai ligos diagnostikos testai yra autoantikūnų kraujo serume nustatymas (dažniausiai randami autoantikūnai prieš nikotininį acetilcholino receptorių), neurofiziologiniai tyrimai bei tyrimai, nustatantys užkrūčio liaukos patologiją. Sunkioji miastenija gydoma simptomine ir /ar imunosupresine terapija. Kartais reikalingas chirurginis gydymas – timektomija.

Leidinys "Internistas" Nr. 2  2020 m.

LITERATŪRA
1.    https://gpnotebook.com/simplepage.cfm?ID=-248184822.
2.    https://patient.info/doctor/myasthenia-gravis-pro#nav-0.
3.    https://www.medscape.com/answers/1171206-92582/what-are-the-main-classes-of-myasthenia-gravis-mg.
4.    https://emedicine.medscape.com/article/1171206-overview.
5.    https://emedicine.medscape.com/article/261815-overview#a4.