Tiazidiniai diuretikai naujų vaistų eroje: ar veiksminga ir saugu jais gydyti arterinę hipertenziją

Arterinė hipertenzija priskiriama prie modifikuojamųjų ŠKL rizikos veiksnių, nes nemedikamentinėmis bei medikamentinėmis priemonėmis (dieta, fizinis aktyvumas, antihipertenziniai vaistai) ją galima veiksmingai gydyti ir taip sumažinti širdies ir kraujagyslių pažeidimų riziką. Gydymui atspari (refrakterinė) AH pasitaiko ne dažniau kaip 5–10 proc. atvejų. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad padidėjęs AKS reikšmingai padidina insulto, išemines širdies ligos, širdies nepakankamumo ir lėtinės inkstų ligos riziką, o antihipertenziniais vaistais kontroliuojant AKS, galima gerokai ją sumažinti. Mažinti AKS naudinga, kad būtų apsaugoti organai taikiniai, tačiau aiškaus tiesioginio ryšio tarp AKS ir ŠKL rizikos, sergamumo ir mirtingumo sumažėjimo nėra. Antihipertenzinio gydymo naudą lemia daug veiksnių: AKS sumažinimas, papildomos naudingos vartojamų vaistų savybės, gretutinių būklių kontrolė ir kt. Europos kardiologų ir Europos hipertenzijos draugijų parengtose gairėse nurodytos 5 antihipertenzinių vaistų klasės: beta adrenoblokatoriai, diuretikai, AKF inhibitoriai, angiotenzino receptoriu blokatoriai (ARB) ir kalcio kanalų blokatoriai. Kaip pirmaeilis AH gydyti gali būti pasirenkamas bet kurios klasės vaistas atsižvelgiant į individualiuspaciento poreikius, ligos sunkumą, gretutinę patologiją, vaisto toleravimą ir kitas aplinkybes. Vieni seniausiai ir plačiausiai vartojamų antihipertenzinių vaistų yra tiazidiniai diuretikai. Tiazidinis diuretikas daugeliui pacientų gali būti skiriamas kaip pirmos eilės antihipertenzinis vaistas, nes jie patikimai sumažina mirties, insulto ir širdies priepuolių rizika.

Tiazidinių diuretikų veikimo mechanizmas

Klinikinėje praktikoje dažniausiai vartojami 6 tiazidiniai diuretikai: hidrochlorotiazidas (HCT), indapamidas, bendrofluazidas, chlortalidonas, ciklopentiazidas ir metolazonas. Tiazidiniai diuretikai buvo susintetinti 20 a. 5-ąjį dešimtmetį iš sulfonamidinių karboanhidrazės inhibitorių. Siekta sukurti vaistą, kuris sukeldamas diurezę labiau skatintų natrio chlorido ir mažiau natrio bikarbonatų išsiskyrimą. Tiazidiniai diuretikai yra benzotiazino dariniai. Panašiai inkstų funkciją veikiantys preparatai, bet kitokioscheminės struktūros nei tiazidiniai diuretikai vadinami į tiazidinius panašiais diuretikais – jiems priskiriami indapamidas, chlortalidonas ir metolazonas. Metolazonas ir indapamidas veikia tuos pačius inkstų kotransporterius kaip ir tiazidiniai diuretikai, todėl priskiriami tai pačiai vaistų grupei.

Fiziologiniai tyrimai rodo, kad gydymo pradžioje diuretikai AKS sumažina mažindami užląstelinį, plazmos bei širdies išstumiamo kraujo tūrius, tuo tarpu periferinis pasipriešinimas lieka nepasikeitęs. Po kelių savaičių gydymo širdies išstumiamo kraujo tūris didėja ir grįžta į normalų, o periferinis pasipriešinimas sumažėja. Inkstuose tiazidiniai diuretikai blokuoja distalinių kanalėlių tiazidiniams diuretikams jautrius Na+Cl- kotransporterius, todėl slopina natrio ir chloro jonų reabsorbciją.

Tiazidinių diuretikų poveikio analizė

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad mažos tiazidinių diuretikų dozės reikšmingai sumažina sergamumą ŠKL ir mirtingumą, tačiau nepakanka duomenų, kaip tiazidinio diuretiko antihipertenzinis poveikis priklauso nuo dozės. Klinikiniuose tyrimuose vartotos tiazidinių diuretikų dozės buvo skiriamos į mažas (

Dabar jau visiškai įrodyta, kad gydymas mažomis tiazidinių diuretikų dozėmis reikšmingai sumažina sergamumą ŠKL ir mirtingumą. Labai didelių tiazidinių diuretikų dozių vartojimas gali būti rizikingas dėl galimo šalutinio poveikio: hipokalemijos, hiponatremijos, kitokių metabolinių sutrikimų. Kita vertus, labai didelių tiazidinių diuretikų dozių skyrimas nėra kliniškai pagrįstas, nes AKS labiau nesumažėja.

V. M. Musini su kolegomis, remdamiesi COCHRANE statistinės bazės duomenimis, atliko analizę, kurios pagrindinis tikslas – nustatyti, kaip tiazidinio diuretiko sistolinį ir (arba) diastolinį AKS mažinantis poveikis gydant pirminę AH priklauso nuo dozės, ir palyginti su placebo poveikiu. Įvertintos ir antrinės baigtys: nuo dozės priklausomas šalutinis nepageidaujamas tiazidinių diuretikų poveikis, dėl kurio diuretiko vartojimas nutrauktas, nepageidaujamas biocheminis poveikis serumo kalio, šlapimo rūgšties, gliukozės, kreatinino ir lipidų koncentracijai. Analizei pasirinkti labai patikimi atsitiktinių imčių placebu kontroliuojami dvigubai akli tyrimai, kuriuose 3–12 sav. gydyti suaugusieji, sergantys pirmine AH (AKS – nemažesnis kaip 140/90 mm Hg). Į analizę nebuvo įtraukti asmenys, sergantys sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino koncentracija >1,5 k. didesne už normą). Atrinkta 60 klinikinių tyrimų (atliktų 1946–2014 m. laikotarpiu), apėmusių 11 282 AH sergančių pacientų duomenis (amžiaus vidurkis – 55 m., pradinio AKS – 158/99 mm Hg). Jiems vidutiniškai 8 sav. buvo taikyta monoterapija vienu iš šių tiazidinių ar į tiazidinius panašių diuretikų: bendroflumetiazidu (1,25–10 mg/d.), butiazidu, chlortalidonu (12,5–75 mg/d.), chlorotiazidu, klopamidu,kloreksolonu, ciklopentiazidu (50–500 μg/d.), ciklotiazidu, diapamidu, fenkvizonu, hidrochlorotiazidu (3–100 mg/d.), hidroflumetiazidu, indapamidu (1–5 mg/d.), isodapamidu, mefrusidu, metiklotiazidu, metolazonu (0,5– 2,0 mg/d.), politiazidu, kvinetazonu, trichlormetiazidu, ksipamidu.

Antihipertenzinis poveikis

Hidrochlorotiazidas. Apie HCT klinikinį poveikį ir nepageidaujamus šalutinius reiškinius duomenų surinkta daugiausiai (35 tyrimai, 6 725 pacientai), todėl išvados apie HCT nuo dozės priklausomą antihipertenzinį veikimą yra patikimiausios. Nustatytas akivaizdus 6,25–12,5– 25 mg/d. HCT dozių ryšys su sumažėjusio sistolinio AKS dydžiu. Didesnės HCT dozės labiau sumažino sistolinį AKS negu mažesnės. Diastolinio AKS sumažėjimas nuo vartotos HCT dozės priklausė mažiau, t. y. didelių ir mažų HCT dozių poveikis diastoliniam AKS skyrėsi menkiau. Gydant kiekviena padvigubinta HCT doze (nuo 6,25 iki 50 mg/d.) sistolinis AKS sumažėjo vidutiniškai 2 mm Hg daugiau. Panašiai AKS mažėja pridėjus HCT prie jau vartojamo kito antihipertenzinio vaisto. Apibendrinant galima teigti, kad didesnės HCT dozės labiau sumažino sistolinį AKS negu mažesnės dozės dažniausiai klinikinėje praktikoje skiriamų dozių intervale: 6,25 mg/d. – 4 mm Hg, 12,5 mg/d. – 6 mm Hg, 25 mg/d. – 8 mm Hg.

Skirtingas poveikis sistoliniam ir diastoliniam AKS lėmė tai, kad HCT 6,25–50 mg/d. dozės pulsinį spaudimą sumažino 2–6 mm Hg. Maksimaliomis 50 mg/d. HCT dozės pulsinį spaudimą sumažino vidutiniškai 5,5 mm Hg, o, kitų tyrimų duomenimis, AKF inhibitoriai, ARB ir renino inhibitoriai pulsinį spaudimą sumažina vidutiniškai 3 mm Hg, neselektyvieji beta adrenoblokatoriai – 2 mm Hg. Indapamidas. Pagal analizuotų duomenų skaičių indapamidas buvo antrasis diuretikas. Mažiausia indapamido dozė (1,25 mg/d.) AKS sumažino vidutiniškai 7,4/3,6mm Hg, visos kitos vertintos dozės – vidutiniškai 9/4 mm Hg. Mažiausia indapamido dozė (1,25 mg/d.) AKS sumažino panašiai kaip 25 mg/d. HCT. Didesnės indapamido dozės reikšmingai labiau AKS nesumažino. Taigi, daugiausia AKS sumažina 1–2 mg/d. indapamido dozės, todėl gydyti didesnėmis neišmintinga. Chlortalidonas. Kaip ir indapamido, chlortalidono antihipertenzinis poveikis beveik nepriklausė nuo dozės. Mažiausios chlortalidono dozės (12,5 mg/d.) AKS sumažino labiausiai. Antihipertenzinis chlortalidono poveikis statistiškai nesiskyrė nuo HCT ir indapamido, nors klinikinė praktika rodo, kad chlortalidonas labiau sumažina AKS negu HCT (12,5 mg chlortalidono atitinka 50 mgHCT). Tai lemia šių vaistų farmakokinetikos skirtumai: HCT pusinės eliminacijos laikas yra 8–15 val., o chlortalidono – 45–60 val. Vartojamo po 100 mg/d. chlortalidono koncentracija serume tik du kartus didesnė negu vartojamo po 25 mg/d., šio vaisto serumo koncentracijų kitimo kreivė plokšcia. Vis dėlto ilgesnis eliminacijos laikas nereiškia, kad chlortialidonas yra pranašesnis antihipertenzinis vaistas už HCT. Kiti tiazidiniai diuretikai. Duomenų apie kitų tiazidinių diuretikų nuo dozes priklausomą antihipertenzinį poveikį buvo per mažai patikimoms išvadoms suformuluoti.

Nepageidaujamas metabolinis poveikis

COCHRANE analizės duomenimis, nė vienas tiazidinių diuretikų vartojęs pacientas nenutraukė gydymo dėl nepageidaujamų reakcijų, tačiau neretai nuogąstaujama dėl tiazidinių diuretikų galimų šalutinių reiškinių: hipokalemijos, hiperurikemijos, cholesterolio ir trigliceridų koncentracijų padidėjimo. Analize nustatyta, kad, gydant tiazidiniais diuretikais (įskaitant ir į tiazidinius panašius diuretikus, pvz., indapamidą), reikšmingai sumažejo kalio ir padidėjo šlapimo rūgšties, bendrojo cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos serume. Didesnių tiazidinių diuretikų dozių nepageidaujamas poveikis metabolizmui buvo stipresnis nei mažesnių. HCT metabolizmą veikė silpniausiai, lyginant su kitais tiazidiniais diuretikais. Visi tyrimuose įvertinti tiazidiniai diuretikai, išskyrus chlortalidoną, nedarė reikšmingos įtakos gliukozės koncentracijai.

Apibendrintos išvados

• Hidrochlorotiazido antihipertenzinis poveikis priklauso nuo paros dozės: 6,25 mg AKS sumažino 4/2 mm Hg, 12,5 mg, – 6/3 mm Hg, 25 mg – 8/3 mm Hg. Kitų tiazidinių diuretikų nuo dozės priklausomas antihipertenzinis poveikis nebuvo nustatytas.
• Tiazidiniai diuretikai smarkiau mažino sistolinį AKS negu diastolinį, todėl jais gydant reikšmingai sumažėjo pulsinis spaudimas (4–6 mm Hg).
• Trumpalaikių tyrimų duomenimis, nė vienas pacientas nenutraukė gydymo tiazidiniu diuretiku dėl nepageidaujamo poveikio.
• Visi tiazidiniai diuretikai (hidrochlorotiazidas (HCT), indapamidas, bendrofluazidas, chlortalidonas, ciklopentiazidas ir metolazonas) sumažino kalio, natrio, padidino šlapimo rūgšties, bendrojo cholesterolio, trigliceridų koncentracijas serume.
• Nepageidaujamas metabolinis tiazidinių diuretikų poveikis buvo priklausomas nuo dozės, o silpniausiai metabolizmą veikė hidrochlorotiazidas.
• Gliukozės koncentraciją serume padidino tik chlortalidonas.

LT/Zof/2014/09

Straipsnis perspausdintas iš leidinio

„Lietuvos gydytojo žurnalas”

Literatūros sąrašas yra redakcijoje.