Trimetazidino nauda pacientams po perkutaninės vainikinių arterijų angioplastikos

Įvadas

Kraujagyslių vidinis sluoksnis – endotelis – yra labai svarbus kraujagyslių funkcijoms. En­dotelio ląstelės išskiria įvairius mediatorius, to­kius kaip angiotenzinas II, endotelinas-1, endote­lį hiperpoliarizuojantis faktorius, azoto oksidas, prostaciklinas, prostaglandinas H2 ir tromboksa­nas A2. Visi jie sukelia vazokonstrikciją arba va­zodilataciją. Endotelio funkcijos sutrikimas yra susijęs su tokiais patofiziologiniais procesais, kaip nenormali kraujagyslių proliferacija, per­dėtas krešumas ir trombų formavimasis, vazo­konstrikcija ir kraujagyslių spazmas, restenoze po perkutaninės vainikinių arterijų angioplasti­kos (PVAA). Visi šie patofiziologiniai procesai yra susiję su globalia problema – širdies ir krau­jagyslių sistemos ligomis, kurios pasaulyje le­mia net 31 proc. bendrojo mirštamumo. Cukri­nis diabetas (CD) dar labiau didina kraujagysli­nių komplikacijų riziką – diabetikams daugiau nei perpus dažniau pasireiškia širdies, smegenų ir periferinių kraujagyslių ligos, palyginti su CD nesergančiais žmonėmis.

Didelei daliai pacientų, kuriems nustatyta širdies patologija, yra atliekama PVAA. Remiantis statisti­niais duomenimis, PVAA procedūrų skaičius vis di­dėja (1). Viena dažniausių komplikacijų po PVAA yra kraujagyslės arba stento restenozė. Atsiradus vaistais dengtiems stentams, gerokai sumažėjo res­tenozių dažnis, palyginti su metaliniais stentais (2, 3). Vis dėlto stento restenozės dažnis išlieka didelis (4), ir ši problema po vainikinių arterijų stentavimo yra labai aktuali (5).

Endotelio funkcijos sutrikimas taip pat daro įtaką restenozės susiformavimui po PVAA. Yra atlikta keletas klinikinių tyrimų, kuriais tirtas teigiamas vaistinių medžiagų poveikis endote­lio funkcijai po PVAA, siekiant išvengti reste­nozės. Trimetazidinas – vaistas, turintis daug far­makologinių poveikių. Venas jų yra kardiovasku­linės sistemos apsauga. Neseniai nustatyta, kad jis pagerina endotelio ląstelių funkciją ir suma ­žina restenozės riziką po PVAA. Šis trimetazi­dino poveikis gali būti aiškinamas tuo, kad jis sumažina oksidacinį stresą, uždegimą, padidina adiponektino kiekį ir sumažina atsparumą insu­linui. Taip pat laukiama prospektyvinių tyrimų su trimetazidimu, kuriais būtų tiesiogiai įvertin­tas vaisto poveikis širdies ir kraujagyslių ligų išeičių dažniui.

 Endotelio disfunkcija – svarbiausias veiksnys vystantis restenozei po PVAA

Restenozė yra vainikinių arterijų pakartotinis su­siaurėjimas, kuris po PVAA atsiranda dėl kraujagys­lės sienelės atsako į mikropažeidimus. Kraujagyslių endotelio apsauginį mechanizmą pablogina lėtinis kardiovaskulinių rizikos veiksnių, tokių kaip dide­lis kraujospūdis, hiperglikemija, dislipidemija, rū­kymas ir mažas fizinis aktyvumas, poveikis (1 pav.). Lėtinis uždegimas ir oksidacinis stresas sutrikdo nor­malų endotelio funkcionavimą, todėl vystosi krauja­gyslių sienelių proliferacija, aktyvinami trombocitai ir trombozės procesas. Visi šie pokyčiai skatina vys­tytis restenozę.

Vaistais dengti stentai labai sumažino stento restenozės dažnį po angioplastikos, tačiau lieka neišspręstas klausimas dėl uždelstos reendoteli­zacijos ir vėlyvosios stento trombozės rizikos (6). Siekiant išvengti restenozės, buvo mėgintos įvai­rios strategijos: endotelizacijos stimuliavimas arba kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferacijos slopinimas. Tyrimais nustatytos kelios veiklio­sios medžiagos, kurios veikia kraujagyslių ly­giuosius raumenis ir endotelio ląsteles. Viena jų yra trimetazidinas.

Trimetazidinas apsaugo nuo endotelio funkcijos sutrikimų ir sumažina restenozių dažnį po PVAA

Trimetazidinas yra išemiją mažinantis vaistas, skiriamas krūtinės angina sergantiems pacientams. Teigiamas trimetazidino poveikis sergantiesiems išemine širdies liga ar širdies nepakankamumu pasireiškia dėl jo įtakos kardiomiocitų energijos metabolizmui – mitochondrijose vaistas slopina paskutinį riebiųjų rūgščių oksidacijos fermentą – 3-ketoacil-kofermento A tiolazę, todėl riebiųjų rūgš­čių oksidacija yra pakeičiama į gliukozės oksidaciją (2 pav.) (7). Be to, trimetazidinas sukelia ir vainiki­nių arterijų dilataciją (8).

Įrodyta, kad trimetazidinas sumažina restenozių dažnį po balioninės angioplastikos sergantiesiems CD (9). Buvo atliktas eksperimentinis tyrimas, ku­riame po atliktos vainikinių arterijų angioplastikos skirtas gydymas trimetazidinu. Po 2 savaičių gydy­mo trimetazidinu nustatytas mažesnis neointimos sluoksnis nei kontrolinėje grupėje, taip pat mažesnis intimos ir medijos santykis, gerokai mažesnė ląste­lių proliferacija (9).

Net keletu eksperimentinių tyrimų in vitro nu­statyta, kad trimetazidinas pagreitina reendoteliza­ciją po PVAA sukeltų kraujagyslių pažeidimų (10, 11). Viename tyrime su žmogaus bambinės venos endotelio ląstelėmis nustatytas trimetazidino tie­sioginis poveikis endotelio proliferacijai. Trimeta­zidinas atkuria ląstelių proliferaciją, kuri prieš tai būna sumažinama cheminėmis priemonėmis. Šiuo tyrimu taip pat nustatyta, kad trimetazidi­no grupėje buvo gerokai mažiau apoptozinių ląstelių nei kontro­linėje grupėje.

Šie tyrimai in vitro ir in vivo nurodo, kad trimetazidinas pade­da apsaugoti nuo vainikinių arteri­jų pažeidimo ir sumažinti neointi­mos proliferaciją, veikdamas tiek kraujagyslių lygiųjų raumenų ląs­teles, tiek endotelio ląsteles. Ne­seniai atliktų klinikinių tyrimų su išemine širdies liga ir širdies ne­pakankamumu sergančiais paci­entais rezultatai rodo, kad trime­tazidinas apsaugo nuo restenozės išsivystymo po atliktos PVAA (10–12). Viename tyrime nustatyta, kad po 10 savai­čių gydymo trimetazidinu sumažėjo stipininės arteri­jos endotelio pažeidimai po atliktos koronarografijos ar per šią arteriją atliktos PVAA (12). Kitu ilgalaikės trukmės tyrimu nustatyta, kad trimetazidinas sumaži­no stento restenozės dažnį (13). Šiame tyrime 1 metus stebėti 635 pacientai po PVAA ir vaistais dengto sten­to implantavimo. Visiems pacientams buvo atliekama angiografija 9–13 mėnesių po išrašymo iš ligoninės. Nustatyta, kad trimetazidino grupėje restenozės daž­nis buvo 62 proc. mažesnis nei kontrolinėje grupėje (1 lentelė). Trimetazidinas taip pat pagerino išgyvenamu­mą, sumažindamas nepalankių kardialinių įvykių (mir­tis, nemirtinas miokardo infarktas, revaskuliarizacijos, insultas, kraujavimas) dažnį. Šių įvykių dažnis trime­tazidino grupėje buvo 43 proc. mažesnis, palyginti su kontroline grupe (p=0,0034) (3 pav.).

Trimetazidino antioksidacinis ir uždegimą mažinantis poveikis

Įrodyta, kad oksidacinis stresas yra svarbus tiek CD patogenezėje, tiek aterosklerozės ir restenozės formavimuisi (14). Kraujagyslių sienelėje oksidaci­nis stresas gali būti vienas svarbiausių mechanizmų ar veiksnių vystantis endotelio disfunkcijai (15). Ok­sidacinis stresas skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir proliferaciją, todėl sukelia nenor­malų kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimą balioninės angioplastikos metu atsiradusių pažeidimų vietose (16, 17). Anksčiau minėtais tyrimais nusta­tyta, kad trimetazidinas sumažina aktyvių deguonies radikalų susidarymą ląstelėse (9) ir oksidacinio stre­so sukeliamus pažeidimus (6). Taigi trimetazidinas pasižymi oksidacinį stresą mažinančiu poveikiu įvai­riose širdies ir kraujagyslių sistemos ląstelėse (18).

Progresuojant kraujagyslių ateroklerozei, jų sie­nelę infiltruoja uždegiminės ląstelės, neointimos sri­tyje aptinkama monocitų (19, 20). Uždegimą malši­nantys vaistai, kurie blokuoja monocitų migraciją į kraujagyslių endotelį, sumažina neointimos storėji­mą (21). Taigi restenozės formavimosi priežastis yra uždegimas ir su juo susijusi monocitų infiltracija.

Tyrimais nustatyta, kad specifiniai žymenys (adi­ponektinas, MCP-1, TNF-α, didelio jautrumo CRB) gali rodyti restenozės ir aterosklerozės progresavi­mą (22–24). Mažas adiponektino kiekis yra širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys (22). MCP-1 rodo monocitų chemoatrakciją, o TNF-α ir didelio jautrumo CRB yra svarbūs vystantis aterosklero­zei (23, 24). Nustatyta, kad trimetazidinas padidi­na adiponektino kiekį ir sumažina MCP-1, TNF-α koncentracijas (9). Tai rodo, kad trimetazidinas pa­sižymi protekciniu poveikiu, t. y. netiesiogiai slopi­na restenozę, didindamas adiponektino kiekį ir ma­žindamas uždegimą skatinančius procesus bei ok­sidacinį stresą.

Apibendrinimas

Trimetazidinui būdingas didelis farmakologinių poveikių spektras. Dėl vaisto uždegimą ir oksidaci­nį stresą mažinančio poveikio, mitochondrijų funk­cijų gerinimo, riebiųjų rūgščių oksidacijos slopini­mo ir endotelio funkcijos pagerinimo yra užtikrina­ma širdies ir kraujagyslių sistemos apsauga (4 pav.). Be to, vartojant trimetazidiną vieną ar su trombocitų funkciją slopinančiais vaistais ar statinais, galima dar veiksmingiau atkurti tinkamą endotelio funkcionavi­mą, sumažinti aterosklerozės ir trombozės vystymosi riziką. Apibendrinus įvairių tyrimų rezultatus, įrodan­čius trimetazidino poveikį širdies ir kraujagyslių sis­temai, galima daryti išvadą, kad trimetazidinas (Pre­ductal MR) veiksmingai sumažina restenozių dažnį po PVAA. Šiuo metu atliekamas klinikinis tyrimas ATPCI (angl. efficAcy and safety of Trimetazidine in Patients with angina pectoris having been treated by percutaneous Coronary Interventions) įrodys tri­metazidino poveikį apsaugant nuo širdies ir krauja­gyslių sistemos nepalankių įvykių.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

„Internistas“, Nr.3, 2017m.