Tromboprofilaktikos nauda pacientams, kuriems atliekamos bendrosios chirurginės operacijos: bemiparino vieta

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Įvadas
Veninė tromboembolija (VTE), kuri apima giliųjų venų trombozę (GVT) ir plaučių emboliją (PE), yra dažniausia hospitalizuotų pacientų sergamumo ir mirštamumo priežastis (17, 18). Kaip hospitalizacijos komplikacija ji labai padidina lovadienių skaičių ir gydymo išlaidas. Nors yra atlikta daug atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, kurių rezultatais įrodyta, kad tromboprofilaktika hospitalizuotiems ligoniams yra saugi, veiksminga ir ekonomiškai rentabili, tačiau kol kas ji nėra dažnai skiriama pacientams, kuriems VTE rizika yra padidėjusi (19). Nustatyta, kad iš bendrojo VTE skaičiaus daugiau nei pusė yra nustatyti hospitalizacijos metu arba per 3 mėnesius po išrašymo iš ligoninės. Hospitalinės VTE rizikos veiksniai yra:
•    operacija;
•    ūminė liga;
•    onkologinė liga;
•    trauma;
•    imobilizacija;
•    centrinis veninis kateteris;
•    VTE anamnezė;
•    vyresnis amžius;
•    nutukimas.
Daugumai hospitalizuotų pacientų nustatomas bent vienas rizikos veiksnys, o 40 proc. – trys ir daugiau rizikos veiksnių. Pooperacinė VTE yra dažna komplikacija, kuri padidina mirštamumo ir sergamumo rodiklius operuotiems pacientams. Jungtinių Amerikos Valstijų ligoninėse pooperacinė VTE yra antra dažniausia komplikacija (20). Vadinasi, gerinant hospitalizuotų pacientų saugumą, VTE profilaktika yra viena pirmaujančių strategijų (21).

VTE profilaktikos rekomendacijos
Daugiau nei prieš 20 metų buvo išleistos įrodymais pagrįstos trombozės gydymo gairės. 2012 metais buvo publikuotos 9 CHEST VTE gydymo ir prevencijos gairės (1). VTE profilaktikos rekomendacijos yra pagrįstos >700 mokslinių publikacijų. Nustatyta, kad VTE profilaktika yra pagrįsta prieš ortopedines, bendrąsias chirurgines, ginekologines, urologines ar neurologines operacijas. Gairėse pateikta, kad pacientams prieš bendrąją ir abdominalinę mažojo dubens operaciją, esant vidutinei VTE rizikai (Caprini 3–4 balai) ir be didelės kraujavimo rizikos, rekomenduojama skirti mažos molekulinės masės heparinus (MMMH) (2B įrodymų lygis), nefrakcionuotą hepariną (NH) (2B įrodymų lygis) arba mechaninę tromboprofilaktiką. Esant didelei kraujavimo rizikai, rekomenduojama mechaninė tromboprofilaktika. Pacientams, kuriems yra planuojama bendroji ir abdominalinė mažojo dubens operacija, o jų VTE rizika yra didelė (Caprini ≥5 balai) ir nėra didelės kraujavimo rizikos, rekomenduojami MMMH (1B įrodymų lygis) arba NH (1B įrodymų lygis).
Tromboprofilaktika yra reikalinga mažiausiai 7–10 dienų po operacijos ir tol, kol sumažėja VTE rizika.
Amerikos ortopedų draugija ir Amerikos pilvo chirurgų ir endoskopuotojų draugija išleido savo sritims specifines VTE profilaktikos rekomendacijas (4, 5). VTE profilaktikos rekomendacijas išleido ir onkologų draugijos (ASCO ir NCCN) (6, 7).

VTE rizikos įvertinimas
Kaip minėta rekomendacijose, ruošiant pacientą chirurginei intervencijai, būtina įvertinti VTE riziką. Tam naudojama 2005 metais sukurta Caprini skalė (1 lentelė) (3). Pagal ją yra suskaičiuojama paciento surinktų balų suma. 3–4 balai yra vertinami kaip vidutinė VTE rizika, o >5 balai – kaip didelė VTE rizika. Remiantis CHEST rekomendacijomis, esant vidutinei ir didelei VTE rizikai, rekomenduojama tromboprofilaktika MMMH arba NH.
1 lentelė. Caprini skalė VTE rizikai vertinti

VTE profilaktika ligoniams, kuriems atliekama bendroji chirurginė operacija
VTE profilaktikos schemų yra daug, kiekviena jų turi savo rizikos ir veiksmingumo apibūdinimus. VTE rizika yra įvertinama pagal chirurginės intervencijos tipą ir VTE rizikos veiksnius konkrečiam pacientui. VTE rizika nėra statiškas rodiklis, jis gali greitai kisti pasikeitus aplinkybėms, pavyzdžiui, vidutinės VTE rizikos pacientas gali patapti didelės VTE rizikos pacientu, jei atliekant pilvo operaciją yra naujai nustatomas onkologinė liga, pan. Prieš atliekant bendrąją chirurginę operaciją, reikia įvertinti ir paciento kraujavimo riziką. Ją didina tokie rizikos veiksniai kaip krešumo sutrikimai (pvz., hemofilija), vartojami kraujo krešumą mažinantys vaistai (aspirinas, klopidogrelis, kt.), inkstų funkcijos nepakankamumas, būklės, kai kraujavimas galėtų sukelti sunkių padarinių, didelės rizikos nekontroliuojamas kraujavimas (pvz., ūminė virškinimo trakto opa), ūminė trobocitopenija (<50x109/l) ir ūminė kepenų liga su koagulopatija (8).

Bemiparinas VTE profilaktikai pacientams, kuriems atliekama bendroji chirurginė operacija
Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad bemiparinas yra veiksmingas ir gerai toleruojamas VTE profilaktikai ir gydymui. Daugiacentriu, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu buvo lyginta tromboprofilaktika bemiparinu su NH pacientams, kuriems buvo atliekamos planinės abdominalinės operacijos (2). 7 dienas po operacijos buvo leidžiama bemiparino po 2 500 TV 1 k./d. arba NH po 5 000 TV 2 k./d. Abiejose grupėse VTE ar mirčių atvejų nebuvo užfiksuota, tačiau NH grupėje dažniau buvo atliekamos hemotransfuzijos arba pakartotinės operacijos dėl prasidėjusio pooperacinio kraujavimo. NH grupėje buvo dažnesnės ir žaizdų hematomos. Šio tyrimo rezultatai įrodė, kad bemiparinas yra toks pat veiksmingas kaip ir NH, bet geriau toleruojamas, nes sukėlė mažiau kraujavimų.

Bendroji chirurginė operacija ir onkologinės ligos
Onkologinės ligos labai didina VTE riziką. Net ir paskyrus tromboprofilaktiką, šių pacientų pooperacinė VTE rizika yra perpus didesnė nei nesergančiųjų vėžiu (9), o nustačius VTE mirtinos PE rizika yra 3 kartus didesnė (10). Todėl tromboprofilaktiką onkologiniams pacientams rekomenduojama pradėti jau prieš operaciją arba kaip galima greičiau po operacijos. ASCO (angl. American Society of Clinical Oncology), NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network) ir ACCP (angl. American College of Chest Physicians) gairėse onkologiniams pacientams rekomenduojama ilgesnė tromboprofilaktika – nuo įprastos 7–10 dienų iki 4 savaičių MMMH.

Ilgalaikė VTE profilaktika bemiparinu po pilvo ir dubens organų navikų operacinio gydymo
Trijų atsitiktinės imties klinikinių tyrimų metaanalizė, kurioje įvertinti 1 104 pacientai, operuoti dėl onkologinių ir neonkologinių ligų, parodė, kad pacientams, kuriems 1 mėnesį po operacijos taikyta ilgalaikė MMMH profilaktika, reikšmingai sumažėjo bendroji GVT rizika bei rizika trumpuoju periodu, palyginti su tiriamaisiais, kuriems taikyta tromboembolijos profilaktika tik hospitalizacijos metu (11). Deja, šie tyrimai turėjo nemažai trūkumų. Pavyzdžiui, nė vieno šių tyrimų pirminės svarbos vertinamoji išeitis nebuvo pacientų mirštamumo dėl kitų priežasčių įvertinimas. Dėl to ilgalaikė MMMH profilaktika kaip gydymo priemonė nebuvo griežtai rekomenduojama tarptautinėse gairėse. Siekiant pateikti papildomų klinikinių įrodymų, buvo atliktas dvigubai aklas, atsitiktinės imties klinikinis tyrimas CANBESURE, į kurį įtraukti pacientai po pilvo ir dubens organų navikų operacijų (12). Jame buvo tirtas antrosios kartos MMMH bemiparino veiksmingumas ir saugumas ilgalaikei tromboembolijų profilaktikai. Tyrimu įrodyta, kad bemiparinas, nepadidindamas hemoraginių komplikacijų dažnio, sumažina VTE dažnį, palyginti su placebu, onkologiniams operuotiems ligoniams.
Klinikiniu tyrimu ABEL nustatyta, kad tromboprofilaktika bemiparinu pacientams, kuriems naujai diagnozuotas plaučių vėžys, gerokai padidina išgyvenamumą (13).

Paciento, vartojančio vitamino K antagonistus (varfariną), paruošimas operacijai
Viena dažnesnių situacijų, su kuria susiduria šeimos gydytojai, yra pacientų, vartojančių varfariną, paruošimas operacijai. Planinės operacijos vartojantiems varfariną pacientams nėra atliekamos, todėl šio vaisto vartojimą būtina nutraukti prieš numatomą chirurginę intervenciją. Deja, nutraukus gydymą antikoaguliantais, padidėja trombozės arba embolinių komplikacijų rizika. Jei ši rizika yra didelė, o kraujavimo komplikacijų rizika yra maža, tuomet rekomenduojamas pereinamasis gydymas MMMH (14). Varfarino pertraukos trukmė priklauso nuo INR, nes kraujo krešumas atsikuria palaipsniui. Jei INR >4,0, varfarino vartojimą reikia nutraukti 5 dienas prieš operaciją, jei INR 3,0–4,0 – 3 dienas prieš operaciją, o jei INR 2,0–3,0 – 2 dienas prieš operaciją. Nepaisant šių rekomendacijų, dėl individualios paciento kepenų funkcijos ir kitų veiksnių kraujo krešumo atsikūrimo iki normos ribų trukmė gali būti labai individuali, todėl kiekvienam pacientui, prieš siunčiant jį operuoti, būtina pakartoti kraujo krešumo tyrimą ir įsitikinti, kad operacinis gydymas yra saugus.
Po operacijos ligoniui VTE ir embolinių komplikacijų profilaktikai yra skiriamas gydymas MMMH. Jei nėra numatoma pakartotinė operacija, kartu pradedama skirti ir varfarino. INR reikšmei pasiekus terapinį langą, gydymas MMMH yra nutraukiamas (15).

Farmakodinaminės ir farmakokinetinės bemiparino ypatybės
Bemiparinas yra MMMH, kurio molekulinė masė yra mažesnė nei kitų MMMH ar NH (3,6 kDa, palyginti su enoksaparino 4,5 kDa arba NH 15 kDa). Jo Xa:IIa aktyvumo santykis yra 8,0:1, palyginti su enoksaparino 3,3–5,3:1 arba NH 1:1. Bemiparino išskirtinumas yra ilgas pusinės eliminacijos laikas (5,2–5,4 val., palyginti su enoksaparino 4–4,4 val. arba NH 0,5–1 val.) (16). Švirkščiant po oda, bemiparino biologinis pasisavinimas (prieinamumas) yra 96 proc. Maksimalios koncentracijos susidarymo kraujyje laikas (Tmax) priklauso nuo dozės ir svyruoja nuo 2 iki 6 val. Kuo didesnė dozė, tuo vėliau susidaro maksimali koncentracija (nereikia užmiršti, kad nuo didesnės dozės ir pati maksimali koncentracija yra daug didesnė, todėl ir susidaro vėliau).
Patvirtintos bemiparino indikacijos yra GVT gydymas, tromboembolinių sutrikimų profilaktika po chirurginių operacijų ir kraujo krešėjimo profilaktika ekstrakorporinėje sistemoje atliekant hemodializę.
Kaip ir kiti MMMH, bemiparinas gaminamas vienkartiniais pripildytais švirkštais po 2 500, 3 500, 5 000, 7 500 ir 10 000 anti-Xa faktoriaus tarptautinių vienetų (TV). Pirmosios 2 dozuotės skirtos profilaktikai, likusios – gydymui. Profilaktinio vaisto vartojimo trukmė yra vidutiniškai 7–10 dienų. Bemiparinas yra vartojamas 1 k./p.

Apibendrinimas
Tromboprofilaktika yra svarbus operacinio gydymo aspektas, jos veiksmingumas ir saugumas yra pagrįsti klinikiniais tyrimais. Yra įrodyta ir ekonominė tromboprofilaktikos nauda. Taigi visiems pacientams, kuriems planuojamas chirurginis intervencinis gydymas, būtina įvertinti VTE riziką (pagal Caprini skalę) ir kraujavimo riziką. Esant vidutinei arba didelei VTE rizikai, būtina po operacijos paskirti gydymą MMMH. Bemiparinas yra patogus vaistas tromboprofilaktikai, nes yra skiriamas 1 k./p., jo veiksmingumas ir geras toleravimas yra pagrįsti klinikiniais tyrimais.

Leidinys "Internistas" Nr. 6  2018 m.

LITERATŪRA
1.    Antithrombotic Therapy for VTE Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Clive Kearon, MD, PhD, Elie A. Akl, MD, MPH, PhD, Anthony J. Comerota, MD, Paolo Prandoni, MD, PhD, Henri Bounameaux, MD, Samuel Z. Goldhaber, MD, FCCP, Michael E. Nelson, MD, FCCP, Philip S. Wells, MD, Michael K. Gould, MD, FCCP, Francesco Dentali, MD, Mark Crowther, MD, and Susan R. Kahn, MD Chest. 2012 Feb; 141(2 Suppl): e419S–e494S. Published online 2012 Jan 23. doi: 10.1378/chest.11-2301.
2.    Moreno Gonzalez E, Fontcuberta J, de la Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. EMRO1 (Grupo Fstudio Multicintrico RO-11). Hepatogastroenterology 1996;43:744–7.
3.    Caprini A. Dis Mon 2005;51:70-78.
4.    Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES) Guidelines Committee. Guidelines for deep venous thrombosis prophylaxis during laparoscopic surgery. Surg Endosc 2007;21:1007–9.
5.    Johanson NA, Lachiewicz PF, Lieberman JR, et al. Prevention of symptomatic pulmonary embolism in patients undergoing total hip or knee arthroplasty. J Am Acad Orthop Surg 2009;17:183–96.
6.    Sánchez-Ferrer CF. Bemiparin: pharmacological profile. Drugs 2010;70:19–23.
7.    Martínez-González J, Vila L, Rodríguez C. Bemiparin: second-generation, lowmolecular- eight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:793–802.
8.    Masuko S, Linhardt RJ. Chemoenzymatic synthesis of the next generation of ultralow W heparin therapeutics. Future Med Chem Mar 2012;4(3):289–96.
9.    Cosmi B, Palareti G. Old and new heparins. Thromb Res Mar 2012;129(3):388–91.
10.    Gray E, Mulloy B, Barrowcliffe TW. Heparin and low-molecular-weight heparin. Thromb Haemost May 2008;99(5):807–18.
11.     Bottaro FJ, Elizondo MC, Doti C, et al. Efacacy of extended thrombop rophylaxis in majo r abdominal surgery: what does the evidence show? A meta-analysis. Thromb Haemost 2008;99:1104–11.
12.    Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBESURE randomized study. Kakkar V.V.; J Thromb Haemost. 2010 Jun;8(6):1223-9.
13.    Adjuvant therapy with bemiparin in patients with limited-stage small cell lung cancer: results from the ABEL study. Lecumberri R.; Thromb Res. 2013;132(6):66670.
14.    Varfarino SmPC 2014-03-24.
15.    James D. Douketis MD, FCCP, et al. CHEST 2012;14. e326S-e3505.
16.    Martínez-González J, Vila L, Rodríguez C. Bemiparin: second-generation, lowmolecular- weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:793–802.
17.    Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Venousthromboembolism in adult hospitalizations - united states, 2007-2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61: 401–4.
18.    Lindblad B, Sternby NH, Bergqvist D. Incidence of venousthromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ 1991;23: 709–11
19.    Dentali F, Riva N, Crowther M, Turpie AG, Lip GY, AgenoW. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrialfibrillation: a systematic review and meta-analysis of the litera-ture. Circulation 2012; 13: 2381–91.
20.    Zhan C, Miller MR. Excess length of stay, charges, and mortality attributable to medical injuries during hospitalization. JAMA 2003;290(14):1868–74.
21.    Shojania KG, Duncan BW, McDonald KM, Wachter RM, Markowitz AJ. Making health care safer: a critical analysis of patient safety practices. Evidence Report/Technology Assessment, No. 43. archive.ahrq.gov/clinic/ptsafety (accessed 19 June 2017):i-x, 1-668.