Ūminis reumatas: klinika, diagnostika, gydymas ir prevencijos galimybės

Justina Rauluševičiūtė

Įvadas
Ūminis reumatas (reumatinė karštinė) – tai daugiasisteminė autoimuninė uždegiminė liga, galinti prasidėti po nediagnozuotos ar netinkamai gydytos A grupės beta hemolizinio streptokoko infekcijos, kuri dažniausiai pasireiškia tonzilitu / faringitu (1). Šios infekcijos padariniai išryškėja praėjus 2–4 savaitėms po ligos pradžios ir pasireiškia artritu, karditu, chorėja, migruojančiąja eritema (lot. erythema marginatum), poodiniais mazgeliais. Ši liga gali manifestuoti bet kurio amžiaus pacientams, tačiau dažniausiai reumatine karštine suserga 5–15 metų vaikai. Ūminio reumato paplitimas pasaulyje siekia 19 atvejų 100 tūkst. mokyklinio amžiaus vaikų, tačiau nėra pasiskirstęs tolygiai. Išsivysčiusiose šalyse ūminio reumato paplitimas yra apie 2 atvejai 100 tūkst. mokyklinio amžiaus vaikų. Tuo tarpu besivystančiose šalyse, kuriose vyrauja prastos gyvenimo sąlygos ir antibiotikai yra sunkiai prieinami, reumatinės karštinės dažnis siekia iki 50 atvejų 100 tūkst. mokyklinio amžiaus vaikų. Dar didesnis ligos paplitimas stebimas Australijos ir Naujosios Zelandijos čiabuvių populiacijose – iki 153–380 atvejų 100 tūkst. gyventojų (2). Nepaisant to, kad, pradėjus bakterinį tonzilitą gydyti antibiotikai,s ūminio reumato atvejų sumažėjo, dėl ligos sukeliamo sisteminio organų pažeidimo ūminis reumatas išlieka liga, kurią būtina atpažinti greitai ir tiksliai, taip siekiant užkirsti kelią jos komplikacijoms.

Patogenezė
Yra žinomas konkretus infekcinis agentas – A grupės hemolizinis streptokokas, kuris dažniausiai pasireiškia tonzilitu ar faringitu. Mokslinėje literatūroje kalbama apie 3 pagrindinius mechanizmus, kaip šis mikroorganizmas gali sukelti reumatinės karštinės simptomus ir pažeisti organus (3):
•    tiesiogiai infekcijos sukeliamas audinių pažeidimas;
•    streptokoko toksino steptolizino O sukeliamas audinių pažeidimas;
•    antigeninės mimikrijos mechanizmas, dėl kurio kyla nenormalus imuninis atsakas į audinius – autoimuninis atsakas.
Labiausiai pripažintas ir daugiausiai įrodymų turintis mechanizmas yra antigeninės, arba molekulinės mimikrijos, mechanizmas. Streptokokams dauginantis ir gaminant toksiną infekcijos vietoje, negyvų bakterijų dalelės ar toksinas nedideliais kiekiais patenka į žmogaus kraują ar limfą – tai aktyvina B limfocitus. Šie tampa plazminėmis ląstelėmis, kurios pradeda gaminti specifinius prieš streptokoko baltymus ar toksinus nukreiptus antikūnus. Taip pat aktyvinamas komplementas, fagocitozė ir mikroorganizmų opsonizacija. Tuo pat metu infekcijos vietoje dendritinės ląstelės (antigeną pateikiančios ląstelės) tiekia antigeną T limfocitams. Jie aktyvinasi ir toliau stimuliuoja B limfocitų proliferaciją ir ląstelinį imunitetą, išskirdami uždegiminius citokinus. Tai yra normalus imuninis atsakas į infekciją, užtrunkantis apie 2–3 savaites. Tačiau streptokokiniai baltymai yra panašūs į žmogaus audinių baltymus, tokius kaip miozinas, tropomiozinas, aktinas ar lamininas. Dėl šios priežasties kai kurių padidėjusios rizikos asmenų, sergančių A grupės streptokokine infekcija, organizme susidarę antistreptokokiniai antikūnai pradeda reaguoti su sveikais žmogaus audiniais, turinčiais minėtųjų baltymų (5). Tai dar vadinama II tipo padidėjusio jautrumo reakcija. Ypač daug kalbama apie streptokokinį M baltymą, kuris molekuline struktūra panašus į žmogaus širdies miozino baltymus. Susidaręs antimiozino antikūnas taip pat atpažįsta kitą svarbų širdies vožtuvų bazinės membranos ekstraceliulinį baltymą – lamininą. Dėl to M baltymas dėl antigeninių savybių sukelia ląstelinį ir humoralinį imuniteto atsaką, kuris reaguoja ne tik su streptokoko M baltymu, siekdamas jį sunaikinti, bet ir su miokardu bei vožtuvų endoteliu, ir juos pažeidžia (4). Tai yra reumatinio kardito ir valvulito (vožtuvų uždegiminio pažeidimo) patogenezės pagrindas. Yra nustatyta 130 M baltymo potipių, tačiau skirtingų potipių poveikis reumatinės karštinės simptomams nėra aiškus (3).

Rizikos veiksniai
Ūminio reumato rizikos veiksnius galima skirstyti į 2 pagrindines grupes: aplinkos ir vidinius.
Asmenys, turintys didesnę riziką sirgti ūminiu reumatu, atsižvelgiant į aplinkos veiksnius, yra:
•    gyvenantys ūminio reumato didelio paplitimo zonoje (tarp vaikų – >30 atvejų iš 100 tūkst. gyventojų, tarp suaugusiųjų – >2 atvejai iš 100 tūkst. gyventojų);
•    asmenys, priklausantys Australijos ar Naujosios Zelandijos čiabuvių populiacijai;
•    imigrantai iš didelio ūminio reumato paplitimo zonų (6).
Kai aplinkos rizikos veiksnių nėra, vieniems pacientams, susirgusiems streptokokine infekcija, ūminis reumatas išsivysto, o kitiems – ne. Tad vidiniai, arba genetiniai, veiksniai vis dar yra tiriami, nes pastebėta dažnai pasitaikanti teigiama šeiminė ūminio reumato anamnezė. Nėra nustatytos reikšmingos koreliacijos tarp I tipo žmogaus leukocitų antigeno (ŽLA) molekulių paveldimumo ir ūminio reumato išsivystymo dažnio, tačiau yra įrodymų, kad II tipo ŽLA DR2 ir DR4 genai gali lemti asmens jautrumą sirgti reumatu. Kiti tyrimų rezultatai rodo, kad padidėjęs jos imunokompleksų kiekis kraujyje, sergant reumatine karštine, yra susijęs su ŽLA B5 geno turėjimu (7).

Klinika
Ūminio reumato klinika priklauso nuo to, kokios organizmo struktūros yra pažeidžiamos. Ūminio reumato epizodas dažniausiai prasideda praėjus 2–4 savaitėms po bakterinės gerklės ar tonzilių infekcijos. Reumatinė karštinė gali manifestuoti kaip karditas, artritas, chorėja, migruojanti eritema (lot. erythema marginatum) ar poodiniai mazgeliai (34).
Karditas, valvulitas. Pasireiškia dažniausiai 50–70 proc. pacientų. Karditas gali būti besimptomis ar simptominis. Dažniausiai pasitaiko endokardo pažeidimas mitralinio ar aortos vožtuvo srityse, sukelia valvulitą. Jis gali būti įtariamas, jeigu anamnezėje yra buvusi gerklės ar tonzilių streptokokinė infekcija ir auskultuojant išklausomas ūžesys (pvz., esant aortos vožtuvo nesandarumui, ūžesys girdimas diastolėje, esant mitralinio vožtuvo nesandarumui – sistolėje). Būtina širdies echokardioskopija, tyrimas dopleriu, siekiant išsiaiškinti ūžesio kilmę, nesandarumo laipsnį ir pažeistą vožtuvą. Besimptomis valvulitas gali būti diagnozuojamas ir tada, kai auskultacinių ūžesių nėra, tačiau nustatomas vožtuvo nesandarumas echokardioskopijoje. Vožtuvo pažeidimas gali tapti lėtiniu, vėlesnėse ligos stadijose sukeliančiu širdies nepakankamumą bei jo kliniką (34).
Artritas, artralgija. Tai anksčiausi ūminio reumato klinikiniai simptomai, galintys pasireikšti praėjus vos 21 dienai po ūminės viršutinių kvėpavimo takų streptokokinės infekcijos. Artritas dažniau stebimas paaugliams ir jauniems suaugusiems negu vaikams (8). Sąnarių skausmas (artralgija) būdingesnis reumatinei karštinei, negu objektyviai stebimi sąnario uždegimo požymiai (tinimas, paraudimas) (34). Sergant reumatine karštine, pasireiškia migruojantis poliartritas, t. y. daugiau nei vienas sąnarys yra pažeistas, o tam tikro sąnario skausmas, uždegimo požymiai po kurio laiko praeina, tačiau atsiranda kitame sąnaryje (34). Paprastai pirma pažeidžiamas vienas sąnarys, o per 1–2 savaites – ir kiti sąnariai. Šis artritas gali trukti iki 1 mėnesio, tačiau vėliau praeina ir nepalieka sąnario deformacijos (33). Dažniausiai pažeidžiami kelių, alkūnių, čiurnų ir riešų sąnariai. Rentgenogramoje galima stebėti minkštųjų audinių tinimą, tačiau sąnario destrukcija, būdinga trauminiam sąnario pažeidimui, nestebima.
Sydenhamo chorėja. Dar žinoma kaip Šventojo Vito šokis. Chorėja yra centrinės nervų sistemos pažeidimo išraiška. Tai yra staigūs, neritmiški, nekoordinuoti, nevalingi kūno judesiai, lydimi raumenų silpnumo ir emocinių sutrikimų (9). Chorėja išsivysto vėliau nei kitos reumatinės karštinės išraiškos – nuo 1 iki 8 mėnesių po ūminio streptokokinio tonzilito / faringito (35). Chorėjiniai judesiai būna ryškesni vienoje kūno pusėje negu kitoje, o judesių amplitudė gali būti labai įvairi – nuo vos pastebimų, kai pacientas ramiai sėdi 10–15 min., iki grubių judesių. Veide stebimos nevalingos grimasos ar šypsenos. Chorėjiniai judesiai išnyksta miegant, o sustiprėja siekiant atlikti valingą judesį. Chorėja visiškai išnyksta per 6 sav.–6 mėn. (34). Svarbu atskirti šią būklę nuo kitų neurologinių ligų. Tiriant chorėja sergantį pacientą, nestebimas sensorinis pažeidimas ar piramidinio trakto pažeidimas, epilepsija (34).
Migruojanti eritema. Tai rožinės ar švelniai raudonos spalvos neskausmingas, ryškiais kraštais odos paraudimas, stebimas liemens srityje ar galūnėse, bet ne veido srityje (37). Bėrimas yra ovalus. Jam didėjant, bėrimo centras ima blykšti iki normalios odos spalvos. Šis bėrimas retai būna vienintelis ūminės ar lėtinės ligos simptomas, o dažniausiai būna kartu su ūminiu ar lėtiniu karditu (36). Migruojanti eritema taip pat būdinga Laimo ligai, tad renkant anamnezę svarbu išsiaiškinti, ar nėra buvusio erkės įsisiurbimo.
Poodiniai mazgeliai. Tai kieti neskausmingi mazgeliai iki 2 cm dydžio poodyje. Jie retai būna vienintelis ūminio reumato simptomas ir išnyksta per 1 mėnesį nuo atsiradimo. Mazgeliai lokalizuojasi netoli kaulo paviršiaus ar sausgyslių (tiesiamųjų raumenų paviršiuje), tad dažniausia lokalizacija yra apie alkūnes (34). Virš mazgelio esanti oda nėra infiltruota ar paraudusi ir gali lengvai slankioti mazgelio atžvilgiu (38).
Mažiau specifiškiems klinikiniams simptomams priklauso karščiavimas (<38,5 ⁰C), artralgija (tik sąnario skausmas, kai nėra jo uždegimo požymių), padidėję uždegimo rodikliai (C reaktyvusis baltymas, leukocitozė, eritrocitų nusėdimo greitis) ir pailgėjęs PQ intervalas elektrokardiogramoje (33). Įtariant ūminį reumatą, svarbu ištirti ne tik atskiras organizmo sistemas, bet susidaryti bendrą organizmo klinikinės būklės vaizdą, nes reumatinė karštinė gali manifestuoti kelių organų sistemų pažeidimu.

Diagnostikos kriterijai
Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojami modifikuoti 2015 metų Jones kriterijai (1 lentelė). Kriterijai suskirstyti į 2 grupes: mažos rizikos populiacijoms (paplitimas ≤2 atvejai iš 100 tūkst. mokyklinio amžiaus vaikų arba reumatinės širdies ligos sergamumas ≤1 atvejis iš 1 tūkst. asmenų visose amžiaus grupėse) ir vidutinės ir didelės rizikos populiacijoms (10).
1 lentelė. 2015 metais modifikuoti Jones ūminės reumatinės karštinės kriterijai (10)

ENG – elektrolitų nusėdimo greitis, CRB – C reaktyvusis baltymas.

A grupės beta hemolizinio streptokoko sukeltas faringitas / tonzilitas yra sunkiai diferencijuojamas nuo virusinės kilmės infekcijos, kurią gali sukelti gripo virusas, paragripas, rinovirusas, koronavirusas, adenovirusas, respiracinis sincitinis virusas, Epsteino-Barr, enterovirusas ar pūslelinės virusas. Kadangi šių patogenų grupių sukeltos infekcijos klinika nėra skirtinga, svarbu bakterinės infekcijos kilmę patvirtinti objektyviais mikrobiologinio tyrimo metodais (pvz., atlikti gerklės / tonzilių kultūros tyrimą arba greitąjį streptokoko antigenų testą). Nė vienas šių tyrimų neleidžia nustatyti, ar pacientas yra nešiotojas ar turi kliniką lemiančią bakterinę infekciją, tačiau padeda atskirti virusinės kilmės infekcijas, kurioms gydyti antibiotikai nereikalingi. A grupės streptokoko nešiojimas mokyklinio amžiaus vaikų grupėje nėra retas reiškinys, o rudens–žiemos sezonu gali siekti iki 15 proc. (11).
Pirminė ūminė reumatinė karštinė įtariama, kai kliniškai stebimi 2 didieji kriterijai arba 1 didysis ir 2 mažieji kriterijai. Rekurentinė reumatinė karštinė įtariama, kai yra 2 didieji arba 1 didysis ir 2 mažieji kriterijai arba kai yra 3 mažieji kriterijai (10).

Gydymas ir prevencija
Ūminės reumatinės karštinės gydymo tikslai yra šie: sumažinti ligos simptomus ūmiuoju periodu, sunaikinti A grupės beta hemolizinį streptokoką, užkirsti kelią pakartotinei streptokokinei infekcijai, taip mažinant reumato komplikacijų riziką (prevencija). Labai svarbu informuoti pacientą apie ligą, jos eigą ir galimas komplikacijas, būdus, kaip ateityje išvengti pakartotinės streptokokinės infekcijos.
Tikslinga antibiotikų terapija – tai pirminė ūminės reumatinės karštinės prevencijos pradžia. Penicilinas V ir amoksicilinas yra peroraliniai antibiotikai, skirtini esant A grupės beta hemolizinio streptokoko sukeltam faringitui / tonzilitui. 250 mg 2 k./d. yra rekomenduojama penicilino V dozė vaikams (12, 13). Suaugusiems pacientams rekomenduojama dozė yra 500 mg 2–3 k./d. Vaistas vartojamas 10 dienų. Amoksicilinas yra tinkamas 12 metų ir vyresniems vaikams, vartojant 50 mg/kg/p. (ne daugiau kaip 1 000 mg) (14–17). Streptokokinę infekciją galima gydyti vienkartine intraraumenine benzatino benzilpenicilino injekcija, naudojant 600 000 VV pacientams, sveriantiems 27 kg ar mažiau, arba 1 200 000 VV injekciją pacientams, sveriantiems daugiau negu 27 kg (18). Benzatino benzilpenicilino injekcija turėtų būti pasirenkama tada, kai yra tikėtina, jog pacientas nebaigs 10 dienų peroralinių antibiotikų kurso, arba priklauso didesnės rizikos grupei (19–22). Penicilinui alergiškiems pacientams rekomenduojama skirti klindamiciną, eritromiciną ar klaritromiciną (18). Pacientai, kuriems mikrobiologiniais testais nustatytas A grupės beta hemolizinis streptokokas, tačiau tonzilito / faringito klinikos nėra ir įtariamas bakterijos nešiojimas, antibakterinio gydymo skirti nereikia (23).
Jei pacientas kreipiasi į sveikatos priežiūros specialistą jau pasireiškus ūminiam reumatui, svarbu vykdyti streptokoko eradikaciją antibiotikų terapija, nepaisant to, ar nustatant diagnozę yra faringitas / tonzilitas ar ne, bei skirti gydymą ūminio reumato simptomams mažinti (25).
Pasireiškus ūminio reumato epizodui, svarbus adekvatus skausmo malšinimas, kuris gali būti taikomas naudojant salicilatus (aspiriną) ar nesteroidinius vaistus nuo uždegimo. Skausmą malšinti dažniausiai reikia pacientams, kuriems pasireiškia artritas ir artralgija (25).
Gliukokortikosteroidai turėtų būti skiriami tik pasireiškus sunkiam karditui. Juos reikia skirti 2–3 savaites, o vėliau dozę palaipsniui mažinti. Esant nesunkiai širdies nepakankamumo klinikai, skiriami gliukokortikosteroidai, o nepasiekus norimo efekto – standartinis širdies nepakankamumo gydymas (25).
Sydenhamo chorėja gydoma ilgalaike antrine profilaktika antibiotikais, net jeigu nėra kitų reumatinės karštinės pasireiškimo formų. Gliukokortikosteroidai ir salicilatai neturi įrodyto teigiamo poveikio chorėjai gydyti. Kadangi chorėjos simptomai sumažėja miegant, gali būti taikoma paciento sedacija. Retais atvejais gali prireikti gydymo antikonvulsantais (valproatais, karbamazepinu) ir neuroleptikais (haloperidoliu, olanzapinu) (24).
Remiantis Amerikos širdies asociacijos Ūminio reumato prevencijos, diagnozavimo ir ūminio streptokokinio faringito gydymo gairėmis (angl. American Heart Association, Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis), antrinė prevencija yra rekomenduojama pacientams, kuriems kartojasi ūminė reumatinė karštinė, ir tiems, kuriems dokumentuota chorėja ar reumatinis karditas. Tokiais atvejais antrinė profilaktika turi būti pradedama ūminės reumatinės karštinės metu arba iš karto po chorėjos / reumatinio kardito diagnozės. Visas antibiotikų terapijos kursas turi būti skirtas streptokoko eradikacijai prieš skiriant antrinę profilaktiką, kuri taikoma skiriant intraraumenines benzatino benzilpenicilino injekcijas (1,2 mln VV kas 3–4 savaites). Galima profilaktika peroraliniais medikamentais, pavyzdžiui, penicilinu V (250 mg 2 k./d.) ar sulfadiazinu, jei yra alergija penicilinams (0,5 g 1 k./d., jei paciento svoris 27 kg ir mažiau, bei 1 g 1 k./d. sunkesniems pacientams). Antrinės profilaktikos režimai nurodyti 2 lentelėje (18).
2 lentelė. Amerikos širdies asociacijos (angl. American Heart Association) rekomenduojami antrinės ūminio reumato profilaktikos režimai. 2009 metai (18)

ŪR – ūminis reumatas. *Aptariama žemiau esančiame tekste.

Tęstinė ilgalaikė antimikrobinė terapija yra efektyvus pasikartojančio ūminio reumato profilaktikos būdas. Epizodo pasikartojimo rizika yra tuo didesnė, kuo daugiau ūminio reumato epizodų yra patyręs pacientas, ir tuo mažesnė, kuo ilgesnis laikotarpis yra tarp pasikartojimo epizodų (26–28). Taip pat rizika didėja tiems, kurie glaudžiai kontaktuoja su mokyklinio amžiaus vaikais ar gyvena prastomis ekonominėmis sąlygomis (29, 30). Siekiant nustatyti antrinės profilaktikos trukmę, svarbu atsižvelgti ir į širdies būklę. Jei pacientui pasireiškė reumato sukeltas karditas, yra didelė rizika, kad su kiekvienu pasikartojančiu ūminio reumato priepuoliu širdies pažeidimai progresuos, todėl svarstytina ilgalaikė ar visą gyvenimą trunkanti antrinė profilaktika (27, 31, 32).
Antrinė ūminio reumato profilaktika reikalauja didelio pacientų sąmoningumo ir glaudaus bendradarbiavimo su gydytoju. Tad prieš skiriant šią prevenciją, būtina atsižvelgti į kontakto su pacientu galimybes. Sprendžiant, ar verta paskirti šią profilaktiką, reikia įvertinti paciento rizikos grupę, esamus rizikos veiksnius, tuo metu prieinamą epidemiologinę vietovės padėtį, galimus nepageidaujamus tokios prevencijos poveikius (18).

Apibendrinimas
Ūminis reumatas – tai moderniosios medicinos laikais vis rečiau pasitaikanti būklė, išsivystanti po neadekvačiai gydytos A grupės beta hemolizinio streptokoko sukeltos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos. Nepaisant ligos retumo, klinikinėje praktikoje svarbu žinoti svarbiausias ūminio reumato pasireiškimo formas, nes jos gali būti labai panašios į kitas ligas, kurios reikalauja specifinio gydymo. Pirminei ūminio reumato profilaktikai naudotini antibiotikai visiems mikrobiologiškai patvirtintiems streptokokinės viršutinių kvėpavimo takų infekcijos atvejams gydyti. Antrinės profilaktikos būtinumas daugelyje medicinos įtaigų yra neapibrėžtas, nors moksliniais tyrimais įrodytas jos veiksmingumas. Sprendžiant apie antrinės profilaktikos galimybę, svarbu įvertinti paciento rizikos grupę, reumato sukeltus organų pažeidimus, vietinę epidemiologinę padėtį ir pasirinkti tinkamiausią pacientui antrinės profilaktikos režimą. Gerai įvertinus paciento klinikinius simptomus ir paskyrus pirminę profilaktiką, galima gerokai sumažinti ūminio reumato dažnį ir užkirsti kelią išsivystyti sunkioms, visą gyvenimą lydinčioms reumato sukeltoms ligoms.

Leidinys "Internistas" Nr. 7  2018 m.

Literatūra:
1.    Rheumatic fever [Internet]. MayoClinic. [Cited at 2018.07.14]. Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/rheumatic-fever/symptoms-causes/syc-20354588.
2.    Acute rheumatic fever: Epidemiology and pathogenesis [Internet]. UpToDate [Cited at 2018.07.14]. Available at: https://www.uptodate.com/contents/acute-rheumatic-fever-epidemiology-and-pathogenesis.
3.    Kaplan EL. Pathogenesis of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease: evasive after half a century of clinical, epidemiological, and laboratory investigation. Heart. 2005 Jan; 91(1):3–4.
4.    Burke AL. Pathology of Rheumatic Heart disease [Internet]. Medscape, 2015. [Cited at 2018.07.16]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1962779-overview#a2.
5.    Pathogenesis of acute rheumatic fever [Internet]. University of California San Francisco. [Cited at 2018.07.16]. Available from: http://missinglink.ucsf.edu/lm/immunology_module/otherblocks/cardio_block/rhd1pathogenesis.html.
6.    RHDAustralia (ARF/RHD writing group), National Heart Foundation of Australia and the Cardiac Society of Australia and New Zealand. Australian guideline for prevention, diagnosis and management of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease (2nd edition). 2012.
7.    Acute Rheumatic fever [Internet]. MedScape, 2017. [Cited at 2018.07.16] Available from: https://emedicine.medscape.com/article/333103-overview#a5.
8.    Wallace MR, Garst PD, Papadimos TJ, Oldfield EC 3rd. The return of acute rheumatic fever in young adults. JAMA 1989; 262:2557.
9.    SACKS L, FEINSTEIN AR, TARANTA A. A controlled psychologic study of Sydenham's chorea. J Pediatr 1962;61:714.
10.    Gewitz MH, et al. Revision of the Jones Criteria for the Diagnosis of Acute Rheumatic Fever in the Era of Doppler Echocardiography. Circulation. 2015;CIR.0000000000000205, originally published April 23, 2015.
11.    Kaplan EL. The group A streptococcal upper respiratory tract carrier state: an enigma. J Pediatr. 1980;97:337–345.
12.    Gerber MA, et al. Twice-daily penicillin in the treatment of streptococcal pharyngitis. Am J Dis Child. 1985;139:1145–1148.
13.     Bass JW, Person DA, Chan DS. Twice-daily oral penicillin for treatment of streptococcal pharyngitis: less is best. Pediatrics. 2000;105:423–424.
14.    Shvartzman P, Tabenkin H, Rosentzwaig A, Dolginov F. Treatment of streptococcal pharyngitis with amoxycillin once a day. BMJ. 1993;306:1170–1172.
15.     Feder HM Jr, et al. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxicillin. Pediatrics. 1999;103:47–51.
16.     Clegg HW, et al. Treatment of streptococcal pharyngitis with once-daily compared with twice-daily amoxicillin: a noninferiority trial. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:761–767.
17.     Lennon DR, Farrell E, Martin DR, Stewart JM. Once-daily amoxicillin versus twice-daily penicillin V in group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis. Arch Dis Child. 2008;93:474–478.
18.    AHA. Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis. Circulation. 2009;119:1541-1551.
19.     Griffiths SP, Gersony WM. Acute rheumatic fever in New York City (1969 to 1988): a comparative study of two decades. J Pediatr. 1990;116:882–887.
20.     Gordis L, Lilienfeld A, Rodriguez R. Studies in the epidemiology and preventability of rheumatic fever, II: socio-economic factors and the incidence of acute attacks. J Chronic Dis. 1969;21:655–666.
21.    Ferguson GW, Shultz JM, Bisno AL. Epidemiology of acute rheumatic fever in a multiethnic, multiracial urban community: the Miami-Dade County experience. J Infect Dis. 1991;164:720–725.
22.    Chun LT, Reddy DV, Yamamoto LG. Rheumatic fever in children and adolescents in Hawaii. Pediatrics. 1987;79:549–552.
23.    Kaplan EL. The group A streptococcal upper respiratory tract carrier state: an enigma. J Pediatr. 1980;97:337–345.
24.    Dean SL, Singer HS. Treatment of Sydenham's Chorea: A Review of the Current Evidence. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2017;7:456.
25.    Acute Rheumatic fever treatment and management [Internet]. MedScape, 2017. [Cited at 2018.07.17]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/333103-treatment.
26.    Bland EF, Duckett Jones T. Rheumatic fever and rheumatic heart disease: a twenty year report on 1000 patients followed since childhood. Circulation. 1951;4:836–843.
27.    Taranta A, Kleinberg E, Feinstein AR, Wood HF, Tursky E, Simpson R. Rheumatic fever in children and adolescents: a long-term epidemiologic study of subsequent prophylaxis, streptococcal infections, and clinical sequelae, V: relation of the rheumatic fever recurrence rate per streptococcal infection to pre-existing clinical features of the patients. Ann Intern Med. 1964;60(suppl 5):58–67.
28.    Wilson MG, Lubschez R. Recurrence rates in rheumatic fever: evaluation of etiologic concepts and consequent preventive therapy. JAMA. 1944;126:477–480.
29.    Gordis L, Lilienfeld A, Rodriguez R. Studies in the epidemiology and preventability of rheumatic fever, I: demographic factors and the incidence of acute attacks. J Chronic Dis. 1969;21:645–654.
30.    Griffiths SP, Gersony WM. Acute rheumatic fever in New York City (1969 to1988): a comparative study of two decades. J Pediatr. 1990;116:882–887.
31.    Majeed HA, Yousof AM, Khuffash FA, Yusuf AR, Farwana S, Khan N. The natural history of acute rheumatic fever in Kuwait: a prospective six year follow-up report. J Chronic Dis. 1986;39:361–369.
32.    Kuttner AG, Mayer FE. Carditis during second attacks of rheumatic fever: its incidence in patients without clinical evidence of cardiac involvement in their initial rheumatic episode. N Engl J Med. 1963;268:1259–1261.
33.    Gewitz MH, Baltimore RS, Tani LY, et al. Revision of the Jones Criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever in the era of Doppler echocardiography: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2015;131:1806.
34.    Steer A., Gibofsky A. Acute Rheumatic fever: clinical manifestations and diagnosis. [Internet]. UpToDate,. [Cited at 2018.07.16]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/acute-rheumatic-fever-clinical-manifestations-and-diagnosis.
35.    Eshel G, Lahat E, Azizi E, et al. Chorea as a manifestation of rheumatic fever--a 30-year survey (1960-1990). Eur J Pediatr 1993;152:645.
36.    Feinstein AR, Spagnuolo M. The clinical patterns of acute rheumatic fever: a reapraisal. Medicine (Baltimore) 1962;41:279.
37.    Burke JB. Erythema marginatum. Arch Dis Child 1955;30:359.
38.    Baldwin JS, Kerr JM, Kuttner AG, Doyle EF. Observations on rheumatic nodules over a 30-year period. J Pediatr 1960;56:465.