Ūminis virusinis encefalitas
Parengta pagal Tyler KL. Acute Viral Encephalitis. N Engl J Med. 2018;379(6):557-566.
Gyd. Mindaugas Petrašiūnas
Įvadas
Encefalitas yra galvos smegenų parenchimos infekcinis ar uždegiminis sutrikimas, kuris dažniausiai pasireiškia karščiavimu, galvos skausmu, sąmonės sutrikimais, pakitusia psichikos būkle ir kitais simptomais. Šį sindromą gali sukelti daug priežasčių, viena dažniausių – neurotropiniai virusai (1). Šioje apžvalgoje aprašomi pagrindiniai ūminio virusinio encefalito diagnostikos ir gydymo principai.
Epidemiologija
Sergamumas ūminiu virusiniu encefalitu įvairiuose pasaulio regionuose varijuoja, apytiksliai – 7 atvejai iš 100 tūkst. gyventojų. Manoma, kad šie skaičiai dėl nepakankamos diagnostikos ir informavimo apie atvejus neatspindi realaus sergamumo bei klinikinio pasireiškimo įvairovės. Apie 50 proc. visų encefalito atvejų priežastis išlieka neaiški (4). 20–50 proc. encefalitų, kurių priežastys yra nustatomos, sukelia neurotropiniai virusai. Herpes simplex virusas (HSV) sukelia 50–75 proc. identifikuotų virusinės etiologijos encefalitų, o varicella zoster virusas (VZV), enterovirusai ir arbovirusai – didžiąją dalį likusių virusinių encefalitų (5). HSV encefalitas pasireiškia visų amžiaus grupių pacientams, neturi įprastos sezoninės eigos ir nėra susijęs su geografiniu regionu. Arbovirusų (įskaitant erkinio encefalito virusą – EEV) sukeltas encefalitas turi įprastinį kasmetį atvejų dažnio varijavimą, juo susergama sezoniškai ir sergamumas priklauso nuo geografinio regiono. EEV sukeltas encefalitas yra vienas dažniausių flavivirusų sukeltų encefalitų pasaulyje (6). Lietuva yra endeminis erkių platinamų ligų regionas, čia kasmet užregistruojama apie 300–600 erkinio encefalito atvejų, o 2016 metais sergamumas vien tik erkiniu encefalitu buvo 22,1 atvejo 100 tūkst. gyventojų (kaimo gyventojams – iki 32,3 atvejo iš 100 tūkst. gyventojų) (7). Tad svarbu prisiminti, kad balandžio–gruodžio mėnesiais erkinis encefalitas yra viena dažniausių centinės nervų sistemos (CNS) infekcijų priežasčių Lietuvoje, o apie 90 proc. visų erkinio encefalito atvejų Lietuvoje pasireiškia birželio–spalio mėnesiais (7).
Meningitas ir encefalitas
Svarbiausias skiriamasis meningito ir encefalito bruožas yra sutrikusių galvos smegenų funkcijų pasireiškimas. Pacientai, sergantys meningitu, gali jausti galvos skausmą, būti vangūs, tačiau jų cerebrinės funkcijos išlieka nesutrikusios. Sergant encefalitu pakinta ir cerebrinės funkcijos – psichikos būklė, elgesys, asmenybė, kalba, motorika, kt. Traukuliai pasireiškia esant tik meningitui, todėl neturėtų būti laikomi tik encefalito požymiu. Deja, meningito ir encefalito sindromų diferencinė diagnostika klinikinėje praktikoje dažnai yra apsunkinta, nes neretai parenchiminis ir meninginių dangalų uždegimas būna kartu su klinikiniais abiejų procesų požymiais. Pacientas, kuriam pasireiškia abu sindromai, dažniausiai apibūdinamas pagal vyraujančią kliniką arba vartojamas sindromus sujungiantis terminas – meningoencefalitas. Aseptinio meningito ir encefalito diferencinė diagnostika yra svarbi tuo, kad meningitui ir encefalitui yra būdingi tam tikri virusiniai sukėlėjai (pvz., aseptiniam meningitui būdingesni sukėlėjai yra enterovirusai, VZV, HSV-2, influenza, tymų virusai) (8).
Virusinio encefalito klinika
Iš klinikinių atvejų aprašymų yra žinoma, kad HSV sukeltų encefalitų klinika nuo kitos etiologijos encefalitų reikšmingai nesiskiria, tačiau pastebėta, kad HSV encefalitui būdinga didesnė likvoro pleocitozė ir židininiai pakitimai elektroencefalografijos (EEG) bei neurovizualiniuose tyrimuose (9). Encefalitu sergančiųjų suaugusiųjų, kuriems MRT tyrimais nustatyti temporalinių smegenų skilčių pakitimai, atvejų apžvalgoje nustatyta, kad HSV encefalitui būdingesni tokie požymiai: vyresnis amžius, ūminis klinikinis pasireiškimas (88 proc. HSV sukelto encefalito atvejų, palyginti su 64proc. kitų virusinių sukėlėjų sukeltais encefalitais), karščiavimas (atitinkamai 80 proc. ir 49 proc.), gastrointestiniai simptomai (atitinkamai 37 proc. ir 19 proc.) ir retesnis ataksijos (18 proc. ir 33 proc.) bei bėrimų (atitinkamai 2 proc. ir 15 proc.) pasireiškimas. Taip pat gauti duomenys parodė, kad labiau tikėtina, jog pacientai, sergantys HSV, o ne su autoimuniniu encefalitu, yra vyrai (50 proc. ir 14 proc.), ir mažiau tikėtina, kad klinikoje pasireikš psichozė (5 proc. ir 20 proc.) ar bėrimas (2 proc. ir 21 proc.). Daugumos neurologinių simptomų, įskaitant sąmonės sutrikimus, afaziją, haliucinacijas ar motorikos sutrikimus, dažnis tarp sergančiųjų skirtingos kilmės encefalitais nesiskyrė. MRT tyrimais nebuvo nustatyta reikšmingų skirtumų tarp įvairios kilmės encefalitų, nors pacientai, sergantys ne HSV sukeltu encefalitu, dažniau turėjo abipusius smilkininės skilties pažeidimus ir pažeidimus už smilkininės skilties ribų (10).
Pastebėta, kad tam tikri encefalito virusai yra linkę sukelti regioninius MRT pakitimus ir gali būti įtariami pagal šių pakitimų išsidėstymo modelius. Pagal atliktus retrospektyvinius pacientų, sergančių encefalitu, MRT tyrimų pakitimus, buvo nustatytas židininis ir generalizuotas ligos profiliai. Židininis profilis apima požymius ir simptomus, priskiriamus specifinėms smegenų sritims, o generalizuotas profilis apibūdina difuzišką cerebrinę disfunkciją, įskaitant difuzinę smegenų edemą, generalizuotus priepuolius ir psichozę. Kai kurie autoriai teigia, kad šis klasifikavimo būdas gali padėti atrinkti diagnostinius tyrimus specifiniams virusams ar greičiau diagnozuoti ne virusines priežastis (10–12).
Diagnostika
Likvoro tyrimai yra pradinis diagnostinis žingsnis pacientams, kuriems įtariamas virusiniu encefaliasu. Jau likvoro spaudimo ir fizinių skysčio savybių įvertinimas gali suteikti užuominų apie galimą etiologiją: sergant virusiniu encefalitu likvoro spaudimas dažniausiai būna nedaug padidėjęs, o vizualiai likvoras atrodo skaidrus arba nežymiai drumstas. Atlikus laboratorinį likvoro tyrimą, nustatoma citozė (sergant virusiniu encefalitu – apie 50–500106/l, vyraujant limfocitams), gliukozės (normali ar nedaug padidėjusi) ir baltymų (saikingai ar vidutiniškai padidėjusi) koncentracijos. Po likvoro tyrimo, įtarus virusinę encefalito etiologiją, turėtų būti atliekamas polimerazių grandininės reakcijos (PGR) tyrimas HSV-1, HSV-2 ir enterovirusams nustatyti. Kiti tyrimai, įskaitant serologonius tyrimus (pvz., arbovirusams (EEV)), atliekami atsižvelgiant į klinikinį ligos pasireiškimą, sezoną, geografinį regioną (1, 8).
PGR metodas taikomas DNR ir RNR virusams nustatyti. PGR testai naudojant likvorą dažniausiai atliekami HSV-1, HSV-2, VZV, enterovirusams, o mažiems vaikams (jaunesniems nei 3 metų) – žmogaus parechovirusams nustatyti. Jei atlikus šiuos tyrimus encefalito etiologija nenustatoma, indikuotini papildomi PGR tyrimai naudojant likvorą citomegalo (CMV), žmogaus herpes (HHV)-6, HHV-7, Ebsteino-Barr (EBV) ir ŽIV virusams. Pastarieji tyrimai turėtų būti atliekami iš karto, jeigu pacientai yra imunosupresuoti. Įtariant tam tikrus sukėlėjus, gali būti atliekami PGR tyrimai naudojant specifinius ėminius: gerklės ar nosiaryklės – adenovirusinėms, influenzos, tymų infekcijoms, seilių – epideminio parotito ar pasiutligės infekcijoms, išmatų – enterovirusinėms infekcijoms nustatyti.
Serologiniai tyrimai, įskaitant serumo ir likvoro tyrimus, atliekamus ūminėje ir rekonvalescencijos stadijose, yra svarbi diagnostikos dalis arbovirusams ir kitiems specifiniams virusams nustatyti (pvz., VZV, EBV, tymų, epideminio parotito, raudonukės, pasiutligės, kt.). Erkinio encefalito atvejais diagnozė dažniausiai nustatoma serologinėmis reakcijomis – atsiradus CNS pažeidimui, EEV IgM antikūnai kraujo serume nustatomi apie 90 proc., likvore – 50 proc. sergančiųjų (1, 7).
Sergančių encefalitu pacientų galvos smegenų vaizdinimo tyrimuose (kompiuterinės tomografijos (KT) ir magnetinio rezonanso (MRT)) radiologiniai pakitimai nustatomi ne visada. KT yra naudingas tūrinių galvos smegenų procesams atmesti, o MRT – demielinizacijos procesams nustatyti, kurie gali pasireikšti panašiais psichikos būklės pakitimais (pvz., progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija). Jeigu neurovizualiniais tyrimais nustatoma pakitimų, jų pobūdis gali suteikti užuominų apie specifines etiologijas:
• smilkininės srities pažeidimai būdingi HSV-1 sukeltam encefalitui, nors panašius pakitimus gali sukelti ir kiti herpes virusai (VZV, EBV ar HHV-6) (1 pav.);
• gumburo ir pamato branduolių pažeidimai sergant encefalitu gali būti dėl respiracinių virusinių infekcijų, Creutzfeldto-Jakobo ligos, arbovirusinės infekcijos, tuberkuliozės;
• nustačius hidrocefaliją galima svarstyti apie nevirusines etiologijas – bakterines, grybelines, parazitines;
• daugiažidininiai supratentoriniai baltosios galvos smegenų medžiagos pakitimai MRT tyrime būdingi poinfekciniams encefalitams.
EEG tyrimo rezultatai pacientams, sergantiems ūminiu encefalitu, dažnai yra pakitę. Pakitimų židiniai temporalinėse srityse nurodo tikėtiną HSV-1 sukelto encefalito etiologiją (8).
1 pav. Asimetrinis temporalinių skilčių T2-hiperintensyvumas pacientei, sergančiai HSV-1 sukeltu encefalitu (26)
Gydymo taktikos
Sergančių encefalitu pacientų būklę reikia intensyviai stebėti, siekiant užtikrinti adekvačią oksigenaciją, oro takų praeinamumo išsaugojimą, kraujotakos palaikymą, karščiavimo, aritmijų, smegenų edemos, padidėjusio intrakranijinio spaudimo, židininių bei generalizuotų priepuolių gydymą.
Šiuo metu pasaulyje yra keletas pacientų, sergančių virusiniu encefalitu, empirinio ir specifinio gydymo gairių (4, 13, 14). Deja, tik kelios šiuo metu egzistuojančios terapijos buvo tiriamos atsitiktinės imties, kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose. Pavyzdžiui, Amerikos infekcinių ligų draugijos (angl. Infectious Diseases Society of America) gairėse (4) tik acikloviro vartojimas yra priskiriamas A lygmens rekomendacijoms (geri įrodymai, pagrindžiantys rekomendaciją) ir I lygio įrodymų kokybei (įrodymai gauti iš vieno ar daugiau atsitiktinės imties, kontroliuojamojo tyrimo). Kitų organizacijų rekomendacijos yra panašios (13, 14). Tarp A lygmens rekomendacijų Amerikos infekcinių ligų draugijos gairėse yra empirinės acikloviro terapijos skyrimas visiems pacientams, kuriems įtariamas encefalitas. Britų nacionalinės virusinio encefalito gydymo gairės taip pat rekomenduoja empirinę acikloviro terapiją, tačiau, kaip ir Amerikos infekcinių ligų draugija, pripažįsta, kad ši rekomendacija yra grindžiama žemesnės kokybės įrodymais nei duomenys, gaunami iš atsitiktinės imties, kontroliuojamųjų tyrimų (14). Keliose gairėse rekomenduojamas gancikloviras ar foskarnetas encefalitui, susijusiam su CMV ir HHV-6, bei acikloviras VZV sukeltam encefalitui, tačiau šios rekomendacijos yra pagrįstos vidutinio lygio įrodymais, gautais iš ekspertų nuomonių ir aprašomųjų tyrimų (4, 14). Kitų asociacijų gairėse dėl kokybiškų įrodymų stokos nėra jokių specifinių gydymo rekomendacijų su CMV, HHV-6 ir VZV susijusiems encefalitams gydyti (13).
Anksčiau pradinė intraveninė acikloviro terapija suaugusiems pacientams, sergantiems HSV encefalitu, buvo 10 mg/kg kas 8 val. 10 dienų (pacientams, kuriems inkstų funkcija nėra sutrikusi), tačiau dėl didelės recidyvo rizikos acikloviro skyrimo trukmė buvo ilginama iš pradžių nuo 10 iki 14 dienų, o šiuo metu rekomenduojama skirti iki 21 dienos (4, 13, 14). Nei acikloviro dozės didinimas iki 15 mg/kg kas 8 val. suaugusiesiems (15), nei ilgalaikė terapija valacikloviru (2 mg kas 8 val. 90 dienų) nepagerina išeičių suaugusiesiems (16), tačiau vaikams (nuo 3 mėnesių iki 12 metų), kuriems nustatytas HSV encefalitas, didesnė acikloviro dozė (20 mg/kg kas 8 val. 21 dienas) lemia geresnes išeitis ir retesnius recidyvus nei mažesnės dozės (17).
Prevencijos taktika
Kadangi trūksta efektyvių, įrodymais grįstų terapijos modelių gydant daugumą neurotropinių virusinių infekcijų, ypatingą reikšmę turi šių ligų prevencija. Šiuo metu yra efektyvios vakcinos daugeliui neurotropinių virusų, įskaitant poliovirusų, pasiutligės, tymų, epideminio parotito, raudonukės, influenzos, VZV ir keleto neurotropinių flavivurusų vakcinas (pvz., Lietuvoje aktualiausiam EEV). Vakcinos Vakarų Nilo, Dengės ir Zikos virusams šiuo metu yra testuojamos klinikiniuose tyrimuose. Yra duomenų apie naujesnių vakcinų efektyvumą mažinant encefalito atvejų ir su juo susijusių komplikacijų skaičių. 5 metų vakcinacijos kampanijos tyrimas Nepale japoniškojo encefalito prevencijai parodė, kad ligos atvejų sumažėjo 78 proc.. Visuotinė VZV vakcinacijos programa 1 metų vaikams Vokietijoje 2004 metais parodė apytikslį 60 proc. sumažėjimą su varicella infekcija susijusioms neurologinėms komplikacijoms. JAV rotavirusinė vakcinacija, rekomenduojama kūdikiams, lėmė tai, kad su priepuoliais susijusios hospitalizacijos jaunesniems nei 5 metų vaikams yra 4 proc. (kai kurs – 16 proc.) retesnės nei iki vakcinacijos įsigaliojimo (1).
Išeitys
Ūminio virusinio encefalito išeitys išlieka nepalankios. Veiksniai, padidinantys nepalankios išeities riziką, yra imunosupresinė būklė, Glasgowo komos skalės įvertis 8 ar mažesnis, hospitalizavimas į intensyvios terapijos skyrių ir vyresnis nei 65 metai (18). HSV-1 sukelto encefalito atveju veiksniai, didinantys nepalankios išeities riziką, yra koma, >24 val. užtrukimas skiriant acikloviro terapiją, vyresnis amžius. Kiti MRT, EEG ar likvoro tyrimų rezultatai prognostinės reikšmės išeitims neturėjo (19, 20).
Deja, nepaisant įrodymų, kad ankstyva acikloviro terapijos pradžia pagerina HSV encefalito išeitis, terapijos uždelsimas pasitaiko gana dažnai (21). Tyrime Kanadoje vidutinis acikloviro terapijos paskyrimo laikas buvo 21 val. visiems pacientams, kuriems įtariamas HSV encefalitas, ir 11 val. tiems, kuriems buvo patvirtintas HSV (22). JAV atliktame tyrime tik 29 proc. pacientų, kuriems įtartas encefalitas, skubiosios pagalbos skyriuje gavo acikloviro. Europoje atliktame daugiacentriame tyrime nustatyta, kad tik 45 proc. pacientų, sergančių HSV sukeltu encefalitu, buvo pradėti gydyti per 48 val. nuo simptomų pradžios (23). Veiksniai, prisidedantys prie vaistų skyrimo uždelsimo, yra ilgas smegenų vaizdinių tyrimų laukimas, žymios likvoro pleocitozės nebuvimas ar kiti (pvz., sunkios gretutinės ligos ar piktnaudžiavimas alkoholiu) (21). Netinkama pradinė acikloviro dozė skiriama iki 75 proc. vaikų ir 24 proc. suaugusiųjų, gydomų empiriškai dėl įtarto virusinio encefalito (24, 25).
Išvados
Virusinis encefalitas yra pavojinga liga, kuris sukelia didžiulę ekonominę naštą. Kuriamos naujos diagnostinės technologijos ir strategijos, kurios galėtų tiksliai ir greitai identifikuoti patogeną ir diferencijuoti virusinį encefalitą nuo panašių ligų. Gydymas daugiausia yra empirinis, išimtis – acikloviro skyrimas sergant HSV sukeltu encefalitu. Yra didžiulis efektyvių, įrodymais grįstų prevencijos ir gydymo metodų poreikis. Tai galėtų užkirsti kelią virusiniams encefalitams ir su jais susijusioms komplikacijoms.
Leidinys "Internistas" Nr. 8 2018 m.
Literatūra:
1. Tyler KL. Acute Viral Encephalitis. N Engl J Med. 2018;379(6):557-566.
2. Hasbun R, Rosenthal N, Balada-llasat JM, et al. Epidemiology of Meningitis and Encephalitis in the United States, 2011-2014. Clin Infect Dis. 2017;65(3):359-363.
3. Vora NM, Holman RC, Mehal JM, et al. Burden of encephalitis-associated hospitalizations in the United States, 1998-2010. Neurology. 2014; 82:443-451
4. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, et al; Infectious Diseases Society of America. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 47:303-327.
5. George BP, Schneider EB, Venkatesan A. Encephalitis hospitalization rates and inpatient mortality in the United States, 20002010. PLoS One 2014; 9(9):e104169
6. Kunz C, Heinz FX. Tick-born encephalitis. Vaccine. 2003 Apr; 21(1): S1/1–2
7. Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras. Sergamumo užkrečiamomis ligomis Lietuvoje 2016 m. apžvalga. 2016; 93-98.
8. Gluckman SJ. Viral encephalitis in adults. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.
9. Whitley RJ, Soong SJ, Linneman C Jr, Liu C, Pazin G, Alford CA. Herpes simplex encephalitis. JAMA 1982; 247:31720.
10. Chow FC, Glaser CA, Sheriff H, et al. Use of clinical and neuroimaging characteristics to distinguish temporal lobe her pes simplex encephalitis from its mimics. Clin Infect Dis 2015; 60:137783.
11. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, et al. Beyond viruses: clinical profiles and etiologies associated with encephalitis. Clin Infect Dis 2006; 43:156577.
12. Beattie GC, Glaser CA, Sheriff H, et al. Encephalitis with thalamic and basal ganglia abnormalities: etiologies, neuroimaging, and potential role of respiratory viruses. Clin Infect Dis 2013; 56:82532.
13. Steiner I, Budka H, Chaudhuri A, et al. Viral meningoencephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management. Eur J Neurol 2010;17(8):999 1009.
14. Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults — Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect 2012; 64:34773.
15. Stahl JP, Mailles A, De Broucker T. Herpes simplex encephalitis and management of acyclovir in encephalitis patients in France. Epidemiol Infect 2012; 140:372 81.
16. Gnann JW Jr, Sköldenberg B, Hart J, et al. Herpes simplex encephalitis: lack of clinical benefit of longterm valacyclovir therapy. Clin Infect Dis 2015; 61:68391.
17. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Safety and efficacy of highdose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics 2001; 108:2308.
18. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA. The spectrum of acute encephalitis: causes, management, and predictors of outcome. Neurology 2015; 84:35966.
19. Singh TD, Fugate JE, Hocker S, et al. Predictors of outcome in HSV encephalitis. J Neurol 2016; 263:27789.
20. Erdem H, Cag Y, OzturkEngin D, et al. Results of a multinational study suggest the need for rapid diagnosis and early antiviral treatment at the onset of herpetic meningoencephalitis. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:30849.
21. Poissy J, Wolff M, Dewilde A, et al. Factors associated with delay to acyclovir administration in 184 patients with herpes simplex virus encephalitis. Clin Microbiol Infect 2009; 15:5604.
22. Hughes PS, Jackson AC. Delays in initiation of acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. Can J Neurol Sci 2012; 39:6448.
23. Benson PC, Swadron SP. Empiric acyclovir is infrequently initiated in the emergency department to patients ultimately diagnosed with encephalitis. Ann Emerg Med 2006; 47:1005.
24. Kneen R, Jakka S, Mithyantha R, et al. The management of infants and children treated with aciclovir for suspected viral encephalitis. Arch Dis Child 2010; 95:1006.
25. Bell DJ, Suckling R, Rothburn MM, et al. Management of suspected herpes simplex virus encephalitis in adults in a U.K. teaching hospital. Clin Med (Lond) 2009; 9:2315.
26. Dodd KC, Michael BD, Ziso B, et al. Herpes simplex virus encephalitis in pregnancy - a case report and review of reported patients in the literature. BMC Research Notes. 2015; 8:118.
