Celekoksibas – efektyvus ir saugus vaistas lėtiniam skausmui ir uždegimui malšinti. Vaisto saugumą ir efektyvumą įrodančių klinikinių tyrimų apžvalga

Įvadas

Judamojo aparato ligos tarp lėtinių ligų užima 3 vietą. Apie 24 proc. pasaulio gyventojų turi pažeis­tą griaučių, sąnarių ir raumenų sistemą. Lietuvos Hi­gienos instituto duomenimis, 2011 metais jungiamojo audinio ir skeleto bei raumenų sistemos ligomis sir­go 520 719 vyresnių nei 18 metų žmonių. Tai suda­ro apytiksliai 15,1 proc. visų Lietuvos gyventojų (1).

Pacientai, sergantys tokiomis ligomis kaip reu­matoidinis artritas, osteoartritas, ankilozinis spon­diloartritas, dažnai kenčia nuo stiprių lėtinių skaus­mų. Šios ligos labai sumažina darbingumą, pablogi­na gyvenimo kokybę, neretai invalidizuoja. Siekiant pagerinti reumatinėmis ligomis sergančių pacien­tų gyvenimo kokybę, svarbu ne tik tinkamai gydyti pagrindinę ligą, bet ir stengtis kuo labiau sumažinti skausmą bei uždegimą. Judamojo aparato ligos ne­retai gydomos ilgą laiką, kartais – ir visą gyvenimą, be to, nemažai pacientų turi ne vieną gretutinę pa­tologiją, todėl parenkant tinkamą skausmą ir užde­gimą malšinantį vaistą, reikia atsižvelgti ne tik į jo efektyvumą, bet ir į ilgalaikio vartojimo saugumą.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) – pagrindinė vaistų grupė, skiriama tiek ūminiam, tiek lėtiniam skausmui gydyti. Šie vaistai, mažindami au­dinių uždegimo reakcijas, efektyviai slopina skausmą. NVNU blokuoja 2 fermentų ciklooksigenazės (COX) izoformas – COX-1 ir COX-2. Izoformą COX‑2 akty­vina uždegiminiai dirgikliai. Ji pirmiausia skatina pro­stanoidinių skausmo, uždegimo ir karščiavimo me­diatorių sintezę. Be to, COX‑2 daro įtaką ovuliacijai, implantacijai ir arterinio latako užakimui, reguliuo­ja inkstų veiklą ir centrinės nervų sistemos funkcijas (karščiavimo sužadinimą, skausmo jutimą, pažintinę funkciją). COX-1 fermentas aktyviai dalyvauja trom­boksano gamyboje, skatina trombocitų agregaciją. Skrandyje COX-1 skatina prostaglandinų gamybą, o šie – skrandį apsaugančių gleivių išsiskyrimą. Taigi se­lektyvus slopinamasis poveikis COX-1 izoformai yra susijęs su antiagregaciniu veikimu, tačiau šiuo atveju labiau pažeidžiama skrandžio gleivinė, o selektyvus poveikis COX-2 izoformai efektyviau slopina užde­gimą, mažina skausmą ir temperatūrą (3).

Pagal veikimo mechanizmą visi NVNU skirsto­mi į selektyviuosius ir neselektyviuosius COX-1 bei COX-2 inhibitorius. Selektyvusis COX-1 inhibito­rius aspirinas mažomis dozėmis šiuo metu plačiai vartojamas sergant širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL) dėl antitrombozinio poveikio. Dalis NVNU yra neselektyvieji COX inhibitoriai, vienodai slopi­nantys abi izoformas, dalis – selektyvieji COX-2 in­hibitoriai, dar vadinami koksibais. Tyrimais įrody­ta, kad selektyvūs COX-2 yra efektyvesni stipriam ir užsitęsusiam skausmui malšinti (3).

Šiame straipsnyje pateikiama informacija apie vieno pirmųjų ir geriausiai ištirtų COX-2 inhibito­rių – celekoksibo – saugumą ir efektyvumą gydant įvairias lėtines judamojo aparato ligas.

Celekoksibo farmakodinamika ir farmakokinetika

Celekoksibas – pirmasis Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) rinkoje pasirodęs selektyvus COX-2 inhibitorius. Daugelio klinikinių tyrimų metu įrody­ta, kad tai efektyvus preparatas osteoartritui, reuma­toidiniam artritui, ankiloziniam spondilitui ir kitoms lėtinėms judamojo aparato ligoms gydyti.

Suvartotas per os, celekoksibas yra gerai absor­buojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia jo kon­centracija kraujo plazmoje susidaro maždaug po 2–3 val. Kraujo plazmoje susidarius terapinei vaisto koncentracijai, apie 97 proc. celekoksibo prisijungia

prie plazmos baltymų ir yra išnešiojami po organiz­mo audinius bei organus. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 8–12 val. Pusiausvyros koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama per 5 dienas. Farmako­logiškai aktyvus yra tik nepakitęs preparatas. Dide­lė dalis celekoksibo yra metabolizuojama kepeny­se, veikiant citochromo P450 izofermentams. Labai maža dalis celekoksibo (apie 1 proc.) nepakitusi pa­šalinama su šlapimu.

Vartojant terapinę celekoksibo dozę, 200– 400 mg/p., selektyviai slopinama tik COX-2. Vaistas neturi jokio statistiškai reikšmingo poveikio COX-1 fermento izoformai (3, 4).

Celekoksibo saugumą įrodančių klinikinių tyrimų apžvalga

Atlikta nemažai klinikinių tyrimų, kuriuose ana­lizuotas celekoksibo saugumas, skiriant jį pacien­tams, sergantiems osteoartritu, reumatoidiniu ar­tritu ir ankiloziniu spondiloartritu. Vertinant vais­to saugumą, daugiausiai dėmesio skirta jo poveikiui virškinimo traktui, širdies ir kraujagyslių sistemai bei vaisto toleravimui įvertinti.

JAV maisto ir vaistų administracijos tyrimas

JAV maisto ir vaistų administracijos (angl. Food and Drug Administration – FDA) užsakymu atliktas didelės apimties klinikinis tyrimas, kuriame vertin­tas celekoksibo poveikis širdies ir kraujagyslių sis­temai. Celekoksibo saugumas palygintas su nese­lektyviais NVNU. Nustatyta, kad skiriant celekok­sibą rekomenduojamomis terapinėmis dozėmis, jo suteikiama nauda (skausmo ir uždegiminio proce­so malšinimas) gerokai viršija galimą kardiovasku­linę riziką (2).

ADAPT tyrimas

Ilgalaikiame Alzheimerio ligos antiuždegiminės profilaktikos tyrime (angl. The Alzheimerʼs Disease Anti-inflammatory Prevention Trial – ADAPT) anali­zuota celekoksibo ir naprokseno įtaka kardiovaskuli­nei rizikai ir tai, kaip šie NVNU mažina Alzheimerio ligos išsivystymo riziką. Klinikiniame tyrime dalyva­vo 70 metų pacientai, turintys šeiminę Alzheimerio ligos anamnezę. Dalis (n=717) tiriamųjų pacientų gavo celekoksibo po 200 mg 2 k./d., dalis (n=713) – naprokseno po 220 mg 2 k./d., kontrolinei grupei (n=1 070) skirtas placebas. Nustatyta, kad mirties nuo ŠKL, nemirtino miokardo infarkto ir insulto ri­zika buvo panaši tiek celekoksibo ir placebo, tiek na­prokseno ir placebo grupėse (santykinė rizika varto­jant 200 mg celekoksibo 2 k./p., palyginti su placebu, buvo 1,14 proc. (95 proc. PI (pasikliautinasis inter­valas) 0,61–2,12). Miokardo infarkto dažnis varto­jant 200 mg celekoksibo 2 k./p. buvo 1,1 proc. (8 iš 717 pacientų), palyginti su 1,2 proc. (13 iš 1 070 pa­cientų) placebo grupėje (6).

Whiteʼo ir kolegų pristatyta metaanalizė

Whiteʼas su kolegomis pristatė 39 prospektyvinių, atsitiktinės imties, dvigubai aklų klinikinių tyrimų metaanalizę. Analizuotuose klinikiniuose tyrimuo­se vertinta pacientų, gydytų celekoksibu, neselekty­viais NVNU (naproksenu, diklofenaku, ibuprofenu, ketoprofenu, loksoprofenu) ir placebu, kardiovasku­linė rizika. 25 klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad celekoksibo vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia mirties nuo kardiovaskulinių ligų, nemirtino mio­kardo infarkto ir insulto rizika. Celekoksibą varto­jusių pacientų grupių rezultatai labai nesiskyrė nuo placebo ir neselektyvių NVNU grupių rezultatų (13).

CLASS tyrimas

Prospektyviniame celekoksibo ilgalaikio saugu­mo artritui gydyti tyrime CLASS (angl. The Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) stebėta apie 5 800 osteoartritu ir apie 2 200 reumatoidiniu artritu ser­gančių suaugusių pacientų. Pirminis CLASS tyrimo tikslas buvo komplikuotų opų (kraujavimo iš virški­nimo trakto, perforacijų, virškinimo trakto obstruk­cijų) rizikos analizė, taip pat vertintas ir kardiovas­kulinis celekoksibo saugumas. Tyrime dalyvavę pa­cientai suskirstyti į 3 grupes. Viena grupė buvo gy­dyta celekoksibu (400 mg 2 k./d., t. y. dozė 2 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą osteoartri­tui ir reumatoidiniam artritui gydyti), antra gru­pė – ibuprofenu (800 mg 3 k./d., t. y. terapinė dozė), trečia – diklofenaku (75 mg 2 k./d., t. y. įprasta te­rapinė dozė). Pacientai celekoksibo (n=3 987) ir di­klofenako (n=1 996) grupėse vidutiniškai minė­tus vaistus vartojo 9 mėnesius, ibuprofeno grupėje (n=1 985) gydymo trukmė buvo 6 mėnesiai. Tyri­me registruoti visi miokardo infarkto, plaučių arteri­jų trombinių embolijų, nestabiliosios krūtinės angi­nos, praeinančiųjų smegenų išemijos priepuolių, gi­liųjų venų trombozių atvejai. Rezultatai parodė, kad opų komplikacijų (kraujavimo iš virškinimo trakto, perforacijų ar nepraeinamumo) dažnis celekoksibo, ibuprofeno ir diklofenako grupėse skyrėsi statistiš­kai nereikšmingai. Jungtinėje NVNU grupėje taip pat nenustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo vertinant opų komplikacijų dažnį (santykinė rizika 0,77, 95 proc. PI 0,41–1,46). Tyrimo pradžioje ir pa­baigoje buvo nustatoma hemoglobino koncentracija kraujyje. Rezultatai parodė, kad celekoksibu (su ar be acetilsalicilo rūgšties) gydytiems pacientams kli­niškai reikšmingai (>2 g/dl) hemoglobino koncen­tracija sumažėjo rečiau, nei vartojant NVNU (san­tykinė rizika 0,29, 95 proc. PI 0,17–0,48) (12, 13). CLASS tyrime nustatyta celekoksibo įtaka trom­boembolinių kardiovaskulinių įvykių rizikai patei­kiama 1 pav. CLASS tyrime taip pat analizuota, ar celekoksi­bo vartojimas susijęs su naujai išsivysčiusia ar pa­sunkėjusia hipertenzija, periferinių ir generalizuo­tų edemų išsivystymu. Tyrime įrodyta, kad minėtų šalutinio poveikio reiškinių išsivystymo dažnis ce­lekoksibo ir diklofenako grupėse buvo panašus ir reikšmingai mažesnis nei ibuprofenu gydytų paci­entų grupėje (2 pav.) (11–13).

Palmerio ir kolegų tyrimas

Palmeris su kolegomis atliko palyginamąjį, dvi­gubai aklą, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą. Jame vertinta NVNU įtaka kraujospūdžiui pacien­tams, kuriems arterinei hipertenzijai gydyti buvo ski­riami angiotenziną konvertuojančių fermentų inhi­bitoriai (AKFI). Iš viso tyrime dalyvavo 385 pacien­tai. 4 savaites jiems buvo skiriamas arba celekoksibas (200 mg 2 k./d.), arba ibuprofenas (800 mg 3 k./d.), arba nabumetonas (1 000 mg 2 k./d.). Kontrolinių grupių pacientai gavo placebą.

Atlikus tyrimą nustatyta, kad daug labiau sistoli­nis kraujospūdis padidėjo vartojant ibuprofeną, pa­lyginti su placebu (p<0,01). Sistolinio kraujospūdžio padidėjimas celekoksibo grupėse buvo toks pat kaip ir placebu gydytų pacientų grupėse (6).

Singho ir kolegų tyrimas

Singhas ir kolegos atliko SUCCESS-1 (angl. Su­ccessive Celecoxib Efficacy and Safety Study-1) klini­kinį tyrimą, kuriame buvo analizuojamas celekoksi­bo ir neselektyvių NVNU poveikis viršutiniam viški­nimo traktui. Tyrime dalyvavo 13 tūkst. osteoartritu sergančių pacientų, kurie buvo suskirstyti į 4 grupes (celekoksibo, skiriamo po 100 mg 2 k./d. (n=4 393), celekoksibo, skiriamo po 500 mg 2 k./d. (n=4 407), naprokseno, skiriamo po 500 mg 2 k./d. (n=905), ir diklofenako, skiriamo po 50 mg 2 k./d. (n=3 489)). Tyrimas truko 120 dienų. Rezultatai parodė, kad ce­lekoksibu gydytų pacientų grupėje laikas iki kompli­kuotų viršutinio virškinimo trakto įvykių atsiradi­mo buvo gerokai ilgesnis, o rizika minėtiems šalu­tinio poveikio reiškiniams išsivystyti mažesnė (11).

Celekoksibo antitrombocitinis poveikis

Wilnerio ir kolegų tyrimas

5 dienas trukusiame dvigubai aklame, place­bu kontroliuojamame klinikiniame tyrime dalyva­vo 16 sveikų savanorių. Tyrime siekta įvertinti cele­koksibo poveikį aspirino antitrombocitiniam akty­vumui. Pacientai vartojo 400 mg celekoksibo 1 k./d. pirmąsias 4 tyrimo dienas (siekta, kad celekoksibo koncentracija kraujyje taptų stabili). Kontrolinė pa­cientų grupė gavo placebą. 5 dieną pacientams buvo skirta vienkartinė 325 mg aspirino dozė su 200 mg celekoksibo arba su placebu. Nustatyta, kad praėjus 2 val. po suvartojimo, aspirinas apytiksliai 100 proc. sumažino tromboksano B lygį tiek celekoksibo, tiek placebo grupėse. Taip pat nenustatyta jokio kliniš­kai reikšmingo skirtumo vertinant aspirino povei­kį trombocitų agregacijai. Taigi Wilneris ir kolegos įrodė, kad celekoksibas nekeičia aspirino poveikio trombocitų funkcijai ir gali būti vartojamas su ne­didelėmis aspirino dozėmis (14).

Renda ir kolegų tyrimas

7 dienų trukmės, dvigubai aklame, placebu kon­troliuojamame klinikiniame tyrime dalyvavo 24 pa­cientai, sergantys osteoartritu ir išemine širdies liga. Nustatyta, kad celekoksibas, skiriamas po 200 mg 2 k./d., neturėjo jokio kliniškai reikšmingo poveikio antitrombocitiniam aspirino aktyvumui (priešingai nei ibuprofenas, skiriamas po 600 mg 3 k./d.) (7).

Leese ir kolegų tyrimas

Leese su kolegomis atliko ir pristatė 10 dienų trukmės, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kuriame analizavo celekoksibo, skiriamo didesnėmis, nei įprasta, terapinėmis do­zėmis (po 600 mg 2 k./d.) ir naprokseno, skiriamo standartinėmis dozėmis (po 500 mg 2 k./d.), povei­kį trombocitų funkcijai. Išanalizavus 24 tyrime daly­vavusių pacientų duomenis, nustatyta, kad celekok­sibas neturėjo reikšmingos įtakos trombocitų agre­gacijai ir kraujavimo laikui (5).

Celekoksibo toleravimas

Keliuose atsitiktinės imties, placebu kontroliuoja­muose klinikiniuose tyrimuose analizuota, kaip paci­entai toleruoja celekoksibą. Rezultatai palyginti su ne­selektyviais NVNU. Įrodyta, kad skiriant celekoksibą, rečiau, nei skiriant neselektyvius NVNU (ibuprofeną, naprokseną), pacientams pasireikšdavo pilvo skaus­mas, sutrikusio virškinimo pojūtis, pykinimas (5).

Celekoksibo efektyvumą įrodančių klinikinių tyrimų apžvalga

Benseno ir kolegų tyrimas

Bensenas ir kolegos pristatė 12 savaičių trukmės klinikinio tyrimo rezultatus. Į tyrimą buvo įtraukti pa­cientai, kuriems diagnozuotas kelio sąnario osteoartri­tas. Nustatyta, kad celekoksibas, skiriamas po 100 mg 2 k./d., labiau nei placebas sumažino skausmą (remian­tis Vizualine analogine skausmo skale). Celekoksibo, skiriamo po 100 mg 2 k./d., efektyvumas prilygo na­prokseno, skiriamo po 500 mg 2 k./d., efektyvumui (5).

Kiti klinikiniai tyrimai

Simon ir Zhao vadovaujamuose klinikiniuose tyri­muose nustatyta, kad celekoksibas efektyviai sumažino sąnarių tinimą, sukaustymą ir skausmą, skiriant jį paci­entams, sergantiems osteoartritu ar reumatoidiniu artri­tu. Taip pat nustatyta, kad vartojant celekoksibą, pagerė­davo bendra pacientų būklė, pažeistų sąnarių funkcija, sumažėdavo uždegiminių baltymų (CRB, reumatoidi­nio faktoriaus) koncentracija kraujyje. Abiejuose minė­tuose tyrimuose kliniškai reikšmingas celekoksibo efek­tas pasireikšdavo praėjus 24–48 val. po pirmosios vaisto dozės suvartojimo. Nustatyta, kad celekoksibo, skiriamo po 100 mg ar 200 mg 2 k./d., efektyvumas buvo toks pats kaip naprokseno, skiriamo po 500 mg 2 k./d. Didesnė celekoksibo dozė (400 mg 2 k./d.) nepasižymėjo geres­niu terapiniu efektyvumu, taip pat rezultatai nesiskyrė tais atvejais, kai celekoksibas buvo skiriamas po 200 mg 2 k./d. arba po 100 mg 2 k./d. (9, 10, 15, 16).

Celekoksibas įtrauktas į judamojo aparato ligų gydymo gaires

Amerikos geriatrų draugija dar 2002 metais paskel­bė lėtinio skausmo (taip pat ir skausmo, sukelto lėtinių judamojo aparato ligų) ilgalaikio gydymo gaires. Esmi­niai juose paminėti dalykai buvo tai, kad neselektyvių NVNU vartojimo turėtų būti vengiama visais atvejais, kai reikalingas kasdienis ilgalaikis preparatų nuo skaus­mo vartojimas. Tokiais atvejais pasirinkimo vaistas yra selektyvūs COX-2 inhibitoriai (celekoksibas) (17).

Amerikos skausmo asociacijos gairėse nurodoma, kad pacientams, sergantiems osteoartritu, kai pasireiš­kia vidutinio stiprumo ar stiprus skausmas, pirmo pasi­rinkimo vaistai yra selektyvūs COX-2 inhibitoriai (cele­koksibas). Suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu, pirmo pasirinkimo vaistai yra ligą modifikuojan­tys preparatai. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai turėtų būti skiriami kaip sudėtinė gydymo dalis vidutinio intensyvu­mo ir stipriam skausmui malšinti net ir tais atvejais, kai nėra uždegimo. Selektyvių COX-2 inhibitorių neskiria­ma tuomet, kai yra didelė rizika susirgti inkstų liga, arba tuomet, kai pacientas netoleruoja vaisto dėl pasireiškian­čių šalutinio poveikio virškinimo traktui reiškinių (18).

Apibendrinimas

Užsitęsęs vidutinio stiprumo ar stiprus skausmas yra vienas pagrindinių veiksnių, labai bloginančių lė­tinėmis judamojo aparato ligomis (osteoartritu, reu­matoidiniu artritu, ankilozuojančiu spondiloartritu, kt.) sergančių pacientų gyvenimą. Celekoksibas yra puikus pasirinkimas tokio tipo skausmams malšinti. Daugelyje klinikinių tyrimų įrodyta, kad vaistas ne tik efektyviai sumažina skausmą, slopina uždegimą, pagerina pažeistų sąnarių funkciją, bet ir yra gerai toleruojamas, nedidina šalutinio poveikio reiškinių virškinimo traktui rizikos, kardiovaskulinių įvykių dažnis nesiskiria nuo neselektyvių NVNU.

Gyd. Vilma Vapsvaitė, gyd. Berta Zaleckienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikos
Šaltinis: "Internistas".